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   NOVO TERAPEUTISK LABORATORIUM A/S, résidant à COPENHAGUE (Danemark) PROCEDE POUR AUGMENTER LA   STABILITE   PHYSIQUE DE SUSPENSIONS AQUEUSES DE COMPOSES 
DE PENICILLINE. 



   (Inventeurs ; K. Petersen et H. Jacobsen) . 



   II est connu qu'on a éprouvé   jusquà   présent de grandes difficul- tés à obtenir un degré de stabilité physique suffisant pour les suspensions aqueuses de pénicilline-procaïne en ampoules à injecter, 
Les préparations de ce type existant sur le marché sont générale- ment dites stables pendant un an à la température ambiante ordinaire, l'expres- sion "stabilité" se rapportant principalement au maintien de l'activité   biolo-   gique de la préparation. 



   Pendant le stockage de ces suspensions, il se produit une   sédimen-   tation plus ou moins marquée de la pénicilline-procaïne et les suspensions doivent être agitées avant l'emploi. Cependant., pendant la période de stabili- té biologique, il arrive très souvent, particulièrement lorsque les suspensions sont conservées à la température ambiante normale (20-25 C) ou à une   températu-   re plus élevée, qu'après agitation, les suspensions.sont tellement visqueuses qu'elles ne peuvent être aspirées sans difficulté par l'aiguille de la seringue à Injection,

   ou bien que la pénicilline-procaïne a formé un précipité   agglomé-   ré qui ne se résorbe pas par agitation 
Cet accroissement de la viscosité et la formation de l'aggloméré évoluent rapidement lorsque la température s'élève.On a notamment constaté que la viscosité augmente quatre fois plus vite à une température de conservation de 3700   qu'à   25 C. 



   En d'autres mots, les préparations sont pratiquement inutilisables longtemps avant que l'activité biologique des suspensions se soit réduite au point de rendre les préparations inutilisables du point de vue biologique. 



   Les mêmes considérations s'appliquent à des suspensions aqueuses 

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 d'autres sels de pénicillines par exemple la N,9N..o.Ibenzy1=éthy1ène..o.Iam1ne- pénicillines la pénlcllllne-oxy=procaïn0p et la pénlcllllne-2-cbloro-procaïnej ainsi qu'aux esters de pénicilline comme I9hydro-iodure de l'ester dléthyl- am1no=éthy:L1que,\/ et à d9autres composés de pénicilline légèrement solubles dans l'eau. 



   La présente invention concerne un procédé pour augmenter la sta-   bilité   physique de suspensions aqueuses de composés de pénicilline. Elle est basée sur   Inobservation   qu'il est possible d'augmenter la stabilité physique 
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 des suspensions en éliminant l'oxygène atmosphérîque-des récipients dans les- quels on les conserves avantp pendant ou après   l'introduction   des suspensions dans ces récipients. De cette manière, on a trouvé possible de conserver l' utilité pratique des suspensions pendant leur période normale de stabilité biologique.En outreon a trouvé qu'on obtient en même temps une prolongation de la période de stabilité biologique. 



   La raison de cet accroissement de stabilité physique n'a pas été éclaircie,mais on pense   qu'il   dépend d'une plus grande stabilité du composé de pénicilline présent en solution. 
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  Comme vil est connu que divers anti¯oxydants comme l'hydroquinone et l'acide ascorbique par exemplen'exercent aucun effet de stabilisation sur 
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 des solutions aqueuses de composés de pénicilline, il est surprenant que 126i-   mination   de l'oxygène atmosphérique des récipients., de préférence des ampoules, dans lesquels les suspensions aqueuses de ces composés de pénicilline sont 
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 conservées, entraîne un accroissement de la stabilité physique de #s suspens Ions,   L'élimination   désirée de l'oxygène atmosphérique   s'obtient   en pra- tique et suivant l'invention, en remplaçant l'oxygène par un gaz Inerte ou un mélange de gaz Inertes. 



   A titre d'exemple de gaz   inertes,\/   on peut citer   l'azote,     l'hydro-   gène,l'anhydride carbonique et les gaz Inactifs (nobles) comme l'hélium et 
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 l'argon. Parmi ces gaz inertes, on préfère utiliser l'azote et parfiles mé- langes de gaz Inertes on peut citer en particulier un mélange d'azote et d' hydrogène 
Bien que la présente Invention puisse être appliquée à des sus- pensions aqueuses de nombreux composés différents de   pénicilline,,   dont les 
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 exemples ont été cités plus haut.., I9invention vise particulièrement 1-9accroire- sement de la stabilité physique de suspensions aqueuses de pén1e1I.1.1#=pro-"   caïne   dans les ampoules à injecter,

   que ces ampoules aient la forme de   réci-   pients de verre fermés par fusion ou celle de petits flacons de verre fermés par un couvercle étanche, en caoutchouc en matière plastique ou matière ana- logue. 



   Suivant leur fabricants les suspensions aqueuses habituelles de 
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 pén1ci11.1ne=procai'ne en ampoules possèdent généralement une stabilité biole- gique d'environ un an lorsqu'elles sont conservées à la température ordinaire 
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 (225)e une réduction de l'activité biologique de 10% environ étant géné- ralement admise,mais nombreuses sont les préparations dont la   stabilité phy-     sique   est si faible qu'après 6 à 9   nais   les suspensions, pour les raisons in- diquées plus hauts ne présentent plus aucune utilité  pratique   pour   l'Injection.   



  En utilisant le procédé suivant l'invention, il est possible de maintenir les suspensions à une viscosité suffisamment réduite pour que leur utilité prati- que dans les applications cliniques s9étende sur plus d'un an. 



   Ordinairement, les essais en laboratoire tendant à établir la sta-   bilité   des préparations sont effectués en   conservant     les' ampoules   contenant une suspension aqueuse du composé de pénicilline en question à différentes températures pendant des durées différentes, des échantillons étant prélevés par intervalles des ampoules conservées, pour être examinés. 
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  Une suspension aqueuse de pénicllllne-procâïne contenant 300.000 unités par cm3,9 placée dans les ampoules normalement utilisées et remplies de suspension aux 2/3 de leur volume ne forme que difficilement une suspension 

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 uniforme par agitation après 8 mois de conservation et est aspirée avec dif-   ficulté   par l'aiguille fine d'une seringue à injection. En appliquant le procé- dé suivant   l'Invention,   avec emploi d'azote pour remplacer l'oxygène atmosphé- rique, à une suspension du même type, on a trouvé que les ampoules conservées à 37 C présentent encore une utilité pratique après environ 100 jours de con- servation , tandis que les essais sur des   témoins   correspondants   Indiquent   une stabilité d'environ 40 jours.

   Pour des ampoules conservées à   4500.,   la sta-   bilité   passe de 17 jours environ à 40 jours environ. 



   Dans ces essais, on a utilisé de l'azote ne contenant pas d'exygè- ne en quantités décelables par les procédés habituels   d'analyse,   mais l'inven- tion n'est pas limitée à l'emploi de gaz inertes contenant des quantités d'oxy- gène aussi faibles ou à l'élimination complète de l'oxygène des suspensions. 



  Les meilleurs résultats sont obtenus cependant en éliminant autant d'oxygène que possible des suspensions et des récipients qui les contiennent. 



    REVENDICATIONS.   



   I.- Procédé pour augmenter la stabilité physique de suspensions aqueuses de composés de pénicilline caractérisé en ce qu'on   élimiae   l'oxygè- ne atmosphérique des récipients dans lesquels on conserve les suspensions avant, pendant ou après   l'introduction   des suspensions dans les récipients.

Claims

2.- Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce qu'on remplace l'oxygène atmosphérique par un gaz inerte, par exemple de l'azote, ou un mélange de gaz Inertes, par exemple d'azote et d'hydrogène.

3.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précé- dentes, caractérisé en ce qu'on l'applique à des suspensions aqueuses de pé- nicilline-procaïne en ampoules à Injecter.