BE523902A

BE523902A -

Info

Publication number: BE523902A
Authority: BE

Description

       

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   H. MORREN, résidant à BRUXELLES. 



  ETHERS NOUVEAUX DE LA   N-MONO-BENZHYDRYL-PIPERAZINE   ET LEUR PROCEDE DE PREPARA-
TION. 



   La présente invention se rapporte à des dérivés nouveaux de la pipérazine de la structure générale 
 EMI1.1 
 où R représente un radical de 2 à 6 atomes de carbone, substitué ou non, choisi parmi les radicaux alcoyles aliphatiques et le radi- cal phényle; 
R' un atome d'hydrogène ou de chlore, un groupe   -003 ou     -OCH3   se trouvant en position para; 
Elle se rapporte aussi à un mode de préparation de ces produits ainsi que de leurs sels. 



   Il a été trouvé que les produits de cette configuration possèdent une activité biologique considérable, surtout dans le domaine de l'allergie. 



  Ils sont capables de neutraliser un'nombre considérable de doses toxiques d'histamine et de maintenir cette activité pendant plusieurs jours. 



   Pour la préparation de ces produits, selon la présente invention, on fait réagir un halogénure de p-R'-benzhydryle avec un éther-oxyde   pipera#   zinique de R selon le schéma   @   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 Exemple 
Préparation de 
 EMI2.2 
 On chauffe pendant 3 heures à 150-160 C un mélange de 0,1 mole 
 EMI2.3 
 de 1# (i-pipérazinyi)¯2-phéno:xyéthane et de 0,1 mole de chlorure de p-chlor- benzhpdrie. On reprend ensuite la masse par 100 cm3 de benzène et 100 cm3 de solution aqueuse de NaOH à 10 % puis on décante. On lave la solution ben- zénique à l'eau, on évapore le solvant et on distille le résidu. Le produit 
 EMI2.4 
 de condensation bout à 2I,0-23,2 C/0, 005 mm Hg. 



   Le dichlorhydrate correspondant est préparé par dissolution de cette base dans environ deux fois son poids d'alcool, en la traitant par un excès d'HC1 gazeux et en précipitant par l'éther. Le solvant est décanté et le résidu, dissous dans un minimum   d'alcool,   cristallise par addition d'é- ther. 
 EMI2.5 
 



  Le i.(3 pipérazirryi.)-2-phénox,v'éthane a été obtenu par action di- recte du i-chloro-2-phénoxyéthane sur un excès de pipérazine anhydre en chauffant à 150-160 C pendant 6 heures. Le produit monosubstitué obtenu dis- tille à 
 EMI2.6 
 143-144oc/1 mm Hg. On obtient simultanément un peu de I,4 bis(2-phénoxy- éthyl)-pipérazine de point d'ébullition 205-210 C/0,l mm Hg. 



   Les produits dont les formules suivent ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple en utilisant l'éther-oxyde pipérazinique de R convenable 
 EMI2.7 
 
 EMI2.8 
 à partir de chlorure de p-chlorbenzhydryle et de I-(3-pipérazi- nI}-2 f 5 hydroxrpento)-êthane Point d'ébullition de la bases 240 C/0, 05 mm Hg. 



  Le !-(I-pi-pérazimyl)-2(5-hydroxypeÉtyloxy)-éthane nécessaire pour l'obtention de ce produit a été préparé comme suit: la   1-carbéthoxy-     4(2-bydroxyéthyl)-pipérazine   est traitée par le chlorure de thionyle pour 
 EMI2.9 
 obtenir la s-carbéthox-.,.(2-chïoroétlI)-pipérazine. Ce dérivé chloré est 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 alors traité par le dérivé mon(\s0dt du 1,5-pentanediol et le 1-(4-carbétho- xypipérazinyl)-2(5-bydroxypeKtyloxy )--éthane obtenu est décarboxylé par la potasse alcoolique. On obtient finalement le l-(l-pipérazinyl)-2(5-h;ydroxy- pentyloxy)-éthane de point d'ébullition .53 Cf 0, 5 mm Hg. 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 



  Point d'ébullition de la base: 235 CO, 2 mm Hg. Point de fusion du dichlorh,vdrate: 14Û G. 
 EMI3.4 
 



  Point d'ébullition de la base:   235 C/0,2   mm Hg. 
 EMI3.5 
 
 EMI3.6 
 Point d'ébullition de la base: 220 C/0 5 mm Hg. 



  Point de fusion du   dichlorhydrate:     193 C.   
 EMI3.7 
 



  Point d'ébullition de la base : 228 C/0,1 mm Hg. 
 EMI3.8 
 
 EMI3.9 
 Point d'êbu1lition de la base: 208 C/O,1 mm Hg. 
 EMI3.10 
 
 EMI3.11 
 Point d'ébullition de la base: 185 C/O,OO5 mm Hg. 



  Ces quatre derniers produits ont été obtenus par l'action d'un 
 EMI3.12 
 chlorure de benzhydryle convenable sur le 3.-(i-pipérazinvï.)-z(2-hydroxyétho- xy)-éthane préparé comme suit: un mélange de i-ehloro-z(z hrd¯rox3réthoxr)- éthane et d'un excès d'hexalvdrate de pipérazine est chauffé pendant 2 1/2 heures à   150 C.   Après refroidissement, on ajoute la quantité stoechiométri- que de NaOH, on distille l'eau, on reprend par de l'alcool à chaud, on fil- tre le chlorure de sodium, on chasse l'alcool et on rectifie sous vide. Le produit obtenu avec un rendement de 66 % à un point d'ébullition de 113 C   0,25   mm Hg.



   <Desc / Clms Page number 1>
 



   H. MORREN, residing in BRUXELLES.



  NEW ETHERS OF N-MONO-BENZHYDRYL-PIPERAZINE AND THEIR PREPARATION PROCESS
TION.



   The present invention relates to novel piperazine derivatives of the general structure
 EMI1.1
 where R represents a radical of 2 to 6 carbon atoms, substituted or not, chosen from aliphatic alkyl radicals and the phenyl radical;
R 'is a hydrogen or chlorine atom, a -003 or -OCH3 group located in the para position;
It also relates to a method of preparing these products as well as their salts.



   It has been found that products of this configuration possess considerable biological activity, especially in the field of allergy.



  They are able to neutralize a considerable number of toxic doses of histamine and maintain this activity for several days.



   For the preparation of these products, according to the present invention, a p-R'-benzhydryl halide is reacted with a pipera # zinic ether-oxide of R according to the scheme @

 <Desc / Clms Page number 2>

 
 EMI2.1
 Example
Preparation of
 EMI2.2
 A mixture of 0.1 mol is heated for 3 hours at 150-160 C
 EMI2.3
 of 1 # (i-piperazinyi) ¯2-pheno: xyethane and 0.1 mole of p-chlor-benzhpdrie chloride. The mass is then taken up in 100 cm3 of benzene and 100 cm3 of 10% aqueous NaOH solution and then decanted. The benzene solution is washed with water, the solvent is evaporated off and the residue is distilled off. The product
 EMI2.4
 of condensation boils at 2I.0-23.2 C / 0.005 mm Hg.



   The corresponding dihydrochloride is prepared by dissolving this base in approximately twice its weight of alcohol, treating it with an excess of gaseous HC1 and precipitating with ether. The solvent is decanted and the residue, dissolved in a minimum of alcohol, crystallizes on the addition of ether.
 EMI2.5
 



  I. (3 piperazirryi.) - 2-phenox, ethane was obtained by the direct action of i-chloro-2-phenoxyethane on an excess of anhydrous piperazine by heating at 150-160 C for 6 hours. The monosubstituted product obtained distils at
 EMI2.6
 143-144oc / 1 mm Hg. At the same time, a little I, 4 bis (2-phenoxyethyl) -piperazine with a boiling point 205-210 C / 0.1 mm Hg is obtained.



   The products whose formulas follow were prepared according to the process described in the example using the appropriate R piperazine ether
 EMI2.7
 
 EMI2.8
 from p-chlorbenzhydryl chloride and I- (3-piperazi- nI} -2 f 5 hydroxrpento) -ethane Base boiling point 240 C / 0.05 mm Hg.



  The! - (I-pi-perazimyl) -2 (5-hydroxypeEtyloxy) -ethane necessary to obtain this product was prepared as follows: 1-carbethoxy- 4 (2-bydroxyethyl) -piperazine is treated with the thionyl chloride for
 EMI2.9
 Obtain s-carbethox -.,. (2-chioroethyl) -piperazine. This chlorinated derivative is

 <Desc / Clms Page number 3>

 
 EMI3.1
 then treated with the mon (\ s0dt of 1,5-pentanediol and 1- (4-carbethoxypipiperazinyl) -2 (5-bydroxypeKtyloxy) -ethane derivative obtained is decarboxylated with alcoholic potassium hydroxide. Finally, the l- is obtained. (1-piperazinyl) -2 (5-h; ydroxy-pentyloxy) -ethane bp. 53 Cf 0.5 mm Hg.
 EMI3.2
 
 EMI3.3
 



  Boiling point of the base: 235 CO, 2 mm Hg. Melting point of dichlorh, vdrate: 14O G.
 EMI3.4
 



  Boiling point of the base: 235 C / 0.2 mm Hg.
 EMI3.5
 
 EMI3.6
 Boiling point of the base: 220 C / 0 5 mm Hg.



  Melting point of the dihydrochloride: 193 C.
 EMI3.7
 



  Boiling point of the base: 228 C / 0.1 mm Hg.
 EMI3.8
 
 EMI3.9
 Base boiling point: 208 C / O, 1 mm Hg.
 EMI3.10
 
 EMI3.11
 Base boiling point: 185 C / O, OO5 mm Hg.



  These last four products were obtained by the action of a
 EMI3.12
 Suitable benzhydryl chloride on 3 .- (i-piperazinvï.) - z (2-hydroxyethoxy) -ethane prepared as follows: a mixture of i-ehloro-z (z hrd¯rox3rethoxr) - ethane and a excess piperazine hexalcohol is heated for 2 1/2 hours at 150 C. After cooling, the stoichiometric quantity of NaOH is added, the water is distilled, the residue is taken up in hot alcohol, the mixture is filtered off. Once the sodium chloride is removed, the alcohol is removed and rectified under vacuum. The product obtained with a yield of 66% at a boiling point of 113 C 0.25 mm Hg.

Claims

ABSTRACT. EMI3.13

1 New ethers of N-mono-benzbydry1-piperazine from the structure <Desc / Clms Page number 4> tiara EMI4.1 where R represents a radical of 2 to 6 carbon atoms, substituted or not, chosen from aliphatic alkyl radicals and the phenyl radical; R 'is a hydrogen or chlorine atom, a -CH3 or -OCH3 group located in the para position.

2 Process for preparing the compounds according to 1, characterized in that a p-R'-benzhydryl halide is reacted with a piperazine ether-oxide of R ..