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COTHERA S.p.r.l. et LABORATOIRES BELGES PHARMACOBEL Société Anonyme, résidant à BRUXELLESo
PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES NOUVEAUX DE BIS AMMONIUM QUATERNAIRES
DERIVES DE LA PHENYLETHYLAMINE.
Les intéressantes propriétés des substances curarisantes intro- duites par voie rectale ont été signalées récemment par DELAY et THUILLIER, dans une série de publications s'échelonnant au cours de l'année 1952. Ces auteurs ont rapporté la possibilité de curariser des lapins en introduisant des fragments de suppositoires dans le rectum de ces animaux. Chez l'homme ils ont utilisé le même procédé pour obtenir non pas la curarisation, mais une hypotonie, dont ils ont étudié l'action thérapeutique dans les syndro- mes neurologiques et psychiatriques.
La présente invention vise la préparation de composés nouveaux de bis ammonium quaternaires dérivés de la phenyléthylamine et plus spécia- lement ceux de structure asymétrique.
Suivant l'invention ces composés sont obtenus par condensation en recourant aux procédés usuels, des halogénures.
En effet, cette structure s'est révélée tout particulièrement efficace dans ses applications thérapeutiques à savoir : infracurarisation retard en pathologie vasculaire, digestive, gynécologique, neurologique ; relaxation musculaire dans les contractures et les syndromes névropathiques.
Suivant l'invention, ces composés sont obtenus par condensation, en recourant, aux procédés usuels, des halogénures d'alcoyle X R avec une base dont la formule est la suivante:
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où R1, R2, R3, R4 peuvent être respectivement les radicaux diméthyl, diéthyl, dipropyl, pipéridyl.
Une caractéristique importante est que la préparation des bases a lieu en milieu benzénique, en phase hétérogène par éthérification des dé- rivés de l'hydroxyphényléthylamine sous forme de leurs sels de sodium par les chlorures de diméthylaminoéthyle, de diéthylaminoéthyle, de pipéridyl- aminoéthyle, de dipropylaminoéthyle et de morpholylaminoéthyle.
Cette manière de procéder permet d'atteindre des rendements de l'ordre de 75 % de la théorie.
Les sels d'ammonium quaternaires dérivés de la base sont prépa- rés en faisant agir sur celle-ci, en milieu acétonique ou sans milieu inter- médiaire, les dérivés halogènes correspondants.
A titre d'exemple, on décrira ci-après la préparation du dibro- moéthylate de N N' (p.diméthylaminoéthylphenoxydiethylaminoéthyle dont la formule est la suivante
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Ce corps s'obtient par action du bromure d'éthyle sur la base :
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Cette base est préparée en éthérifiant le sel de sodium de l'hordenine par le radical diethylaminoethylique. On a ainsi:
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Préparation de la base:
On dissout 165 gr. de p. oxyphenyléthylediméthylamine (Horde- nine) dans 750 cm3 d'alcool éthylique absolu distillé sur sodium. On pré- pare une solution alcoolique d'éthylate de sodium en dissolvant 23 g. de sodium dans 250 cm3 d'alcool éthylique.
Les deux solutions sont mélangées. L'alcool est chassé sous vide et le sel sodique de l'hordenine ainsi obtenu est séché sous vide en présence de KOH. Après une dessication complète, on suspend le sel sodique d'hordénine dans 800 cm3 de benzène anhydre dans un ballon muni d'un agita teur et d'un réfrigérant à reflux.
On ajoute 135 go de chlorure de diethyleaminoéthyle. (Ce der- nier est préparé extemporanément à partir de son chlorhydrate par libéra- tion de la base par NAOH dilué en milieu aqueux et extraction éthérée du chlorure. L'éther est chassé par distillation au bain-marie et le résidu est immédiatement engagé dans la réaction d'éthérification). Le mélange obtenu est chauffé à reflux avec agitation mécanique pendant 2 heures,30.
On observe la disparition de la suspension de sel sodique d'hordénine et la formation d'un dépôt de chlorure de sodium au fond du ballon. Par fil- tration de la solution benzénique on élimine le chlorure de sodium formé.
On chasse le benzène par distillation sous pression réduite. Le Résidu est distillé sous vide. Ebullition/20 mm Hg : 186-139 C. La base se présente sous forme d'une huile lourde, incolore, peu soluble dans l'eau. On ob- tient 213 g. de paradiméthylaminoéthylphenoxydithylaminoethyle soit un rendement de 75 % du rendement théorique.
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Préparation du dibromoeth late de N N' .diméth laminoeth 1 heno 'eth l aminoethyle)- "-##'#-
On dissout 142 g. de la base précédemment obtenue dans 100 cm3 d'acétone anhydre et on ajoute lentement, en agitant 55 g. de bromure d'é- thyle. Le mélange obtenu est abandonné à la température ordinaire pendant 24 heures. Le sel d'ammonium quaternaire précipite en milieu acétonique sous forme d'un abondant précipité blanc. On essore, lave plusieurs fois à l'éther anhydre (on utilise 50 cm3 d'éther) et sèche sous vide. Le ren- dement de l'opération est pratiquement quantitatif. On obtient 239 g. de produit. Le point de fusion instantané au bloc Maquenne est de 137 C.
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(caractères physiques du dibromoéthylate de N N' .diméth laminoéth 1- phenoxy . -diethylaminoethyl -
Le produit se présente sous forme de cristaux blancs légère- ment hygroscopiques, très solubles dans l'eau froide, solubles dans l'al- cool éthylique, insolubles dans l'éther, l'acétone, le benzène.
Contrôle chimique du produit.
Le point de fusion au 'bloc Maquenne du produit doit être de 137 C. Le degré de pureté chimique du produit sera contrôlé par un dosage du brome par la méthode Charpentier Volhard effectué sur une prise d'es- sai de 0. 100 g. On devra trouver: 34.40@Br% @ 34.45 (Br% th + 34.42)
REVENDICATIONS.
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COTHERA S.p.r.l. and LABORATOIRES BELGES PHARMACOBEL Société Anonyme, residing in BRUSSELS o
PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW QUATERNARY BIS AMMONIUM COMPOUNDS
PHENYLETHYLAMINE DERIVATIVES.
The interesting properties of curarizing substances introduced by the rectal route were recently reported by DELAY and THUILLIER, in a series of publications extending over the year 1952. These authors reported the possibility of curarising rabbits by introducing drugs. fragments of suppositories in the rectum of these animals. In humans they used the same process to obtain not curarization, but hypotonia, the therapeutic action of which they studied in neurological and psychiatric syndromes.
The present invention is aimed at the preparation of novel quaternary bis ammonium compounds derived from phenylethylamine and more especially those of asymmetric structure.
According to the invention, these compounds are obtained by condensation, using the usual processes, of halides.
In fact, this structure has proved to be particularly effective in its therapeutic applications, namely: delayed infracurarisation in vascular, digestive, gynecological, neurological pathology; muscle relaxation in contractures and neuropathic syndromes.
According to the invention, these compounds are obtained by condensation, using the usual processes, of alkyl halides X R with a base whose formula is as follows:
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where R1, R2, R3, R4 can be respectively the radicals dimethyl, diethyl, dipropyl, piperidyl.
An important characteristic is that the preparation of the bases takes place in a benzene medium, in a heterogeneous phase by etherification of the derivatives of hydroxyphenylethylamine in the form of their sodium salts by the chlorides of dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl, piperidylaminoethyl, dipropylaminoethyl and morpholylaminoethyl.
This procedure makes it possible to achieve yields of the order of 75% of theory.
The quaternary ammonium salts derived from the base are prepared by causing the corresponding halogen derivatives to act thereon, in an acetonic medium or without an intermediate medium.
By way of example, the preparation of N N '(p.dimethylaminoethylphenoxydiethylaminoethyl) dibromoethylate, the formula of which is as follows, will be described below.
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This body is obtained by the action of ethyl bromide on the basis:
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This base is prepared by etherifying the sodium salt of hordenine with the diethylaminoethyl radical. We thus have:
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Preparation of the base:
165 gr is dissolved. from p. oxyphenylethyledimethylamine (Horde- nine) in 750 cm3 of absolute ethyl alcohol distilled over sodium. An alcoholic solution of sodium ethoxide is prepared by dissolving 23 g. of sodium in 250 cm3 of ethyl alcohol.
The two solutions are mixed. The alcohol is removed under vacuum and the sodium salt of the hordenine thus obtained is dried under vacuum in the presence of KOH. After complete desiccation, the sodium salt of hordenine is suspended in 800 cm 3 of dry benzene in a flask fitted with a stirrer and a reflux condenser.
135 gb of diethyleaminoethyl chloride are added. (The latter is prepared extemporaneously from its hydrochloride by liberation of the base with NAOH diluted in aqueous medium and ethereal extraction of the chloride. The ether is removed by distillation in a water bath and the residue is immediately used in etherification reaction). The mixture obtained is heated at reflux with mechanical stirring for 2 hours, 30.
We observe the disappearance of the suspension of sodium salt of hordenine and the formation of a deposit of sodium chloride at the bottom of the flask. By filtration of the benzene solution, the sodium chloride formed is removed.
Benzene is removed by distillation under reduced pressure. The residue is vacuum distilled. Boiling / 20 mm Hg: 186-139 C. The base is in the form of a heavy, colorless oil, sparingly soluble in water. 213 g are obtained. of paradimethylaminoethylphenoxydithylaminoethyle or a yield of 75% of the theoretical yield.
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Preparation of the dibromoeth late of N N '.dimeth laminoeth 1 heno' eth l aminoethyl) - "- ## '# -
142 g are dissolved. of the base obtained previously in 100 cm3 of anhydrous acetone and added slowly, with stirring 55 g. ethyl bromide. The resulting mixture is left at room temperature for 24 hours. The quaternary ammonium salt precipitates in an acetone medium in the form of an abundant white precipitate. It is filtered off, washed several times with anhydrous ether (50 cm3 of ether is used) and dried under vacuum. The yield of the operation is practically quantitative. We obtain 239 g. of product. The instantaneous melting point at the Maquenne block is 137 C.
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(physical characteristics of N N '.dimeth laminoeth 1-phenoxy. -diethylaminoethyl dibromethoxide.
The product is in the form of slightly hygroscopic white crystals, very soluble in cold water, soluble in ethyl alcohol, insoluble in ether, acetone, benzene.
Chemical control of the product.
The melting point at the Maquenne block of the product should be 137 C. The degree of chemical purity of the product will be checked by assaying the bromine by the Charpentier Volhard method carried out on a test portion of 0. 100 g. We should find: 34.40@Br% @ 34.45 (Br% th + 34.42)
CLAIMS.
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