BE525338A

BE525338A -

Info

Publication number: BE525338A
Authority: BE

Description

COTHERA S.p.r.l. et LABORATOIRES BELGES PHARMACOBEL Société Anonyme, résidant à BRUXELLESo
PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES NOUVEAUX DE BIS AMMONIUM QUATERNAIRES
DERIVES DE LA PHENYLETHYLAMINE.

Les intéressantes propriétés des substances curarisantes intro- duites par voie rectale ont été signalées récemment par DELAY et THUILLIER, dans une série de publications s'échelonnant au cours de l'année 1952. Ces auteurs ont rapporté la possibilité de curariser des lapins en introduisant des fragments de suppositoires dans le rectum de ces animaux. Chez l'homme ils ont utilisé le même procédé pour obtenir non pas la curarisation, mais une hypotonie, dont ils ont étudié l'action thérapeutique dans les syndro- mes neurologiques et psychiatriques.

La présente invention vise la préparation de composés nouveaux de bis ammonium quaternaires dérivés de la phenyléthylamine et plus spécia- lement ceux de structure asymétrique.

Suivant l'invention ces composés sont obtenus par condensation en recourant aux procédés usuels, des halogénures.

En effet, cette structure s'est révélée tout particulièrement efficace dans ses applications thérapeutiques à savoir : infracurarisation retard en pathologie vasculaire, digestive, gynécologique, neurologique ; relaxation musculaire dans les contractures et les syndromes névropathiques.

Suivant l'invention, ces composés sont obtenus par condensation, en recourant, aux procédés usuels, des halogénures d'alcoyle X R avec une base dont la formule est la suivante:
EMI1.1

où R1, R2, R3, R4 peuvent être respectivement les radicaux diméthyl, diéthyl, dipropyl, pipéridyl.

Une caractéristique importante est que la préparation des bases a lieu en milieu benzénique, en phase hétérogène par éthérification des dé- rivés de l'hydroxyphényléthylamine sous forme de leurs sels de sodium par les chlorures de diméthylaminoéthyle, de diéthylaminoéthyle, de pipéridyl- aminoéthyle, de dipropylaminoéthyle et de morpholylaminoéthyle.

Cette manière de procéder permet d'atteindre des rendements de l'ordre de 75 % de la théorie.

Les sels d'ammonium quaternaires dérivés de la base sont prépa- rés en faisant agir sur celle-ci, en milieu acétonique ou sans milieu inter- médiaire, les dérivés halogènes correspondants.

A titre d'exemple, on décrira ci-après la préparation du dibro- moéthylate de N N' (p.diméthylaminoéthylphenoxydiethylaminoéthyle dont la formule est la suivante
EMI2.1
Ce corps s'obtient par action du bromure d'éthyle sur la base :
EMI2.2

Cette base est préparée en éthérifiant le sel de sodium de l'hordenine par le radical diethylaminoethylique. On a ainsi:
EMI2.3

Préparation de la base:
On dissout 165 gr. de p. oxyphenyléthylediméthylamine (Horde- nine) dans 750 cm3 d'alcool éthylique absolu distillé sur sodium. On pré- pare une solution alcoolique d'éthylate de sodium en dissolvant 23 g. de sodium dans 250 cm3 d'alcool éthylique.

Les deux solutions sont mélangées. L'alcool est chassé sous vide et le sel sodique de l'hordenine ainsi obtenu est séché sous vide en présence de KOH. Après une dessication complète, on suspend le sel sodique d'hordénine dans 800 cm3 de benzène anhydre dans un ballon muni d'un agita teur et d'un réfrigérant à reflux.

On ajoute 135 go de chlorure de diethyleaminoéthyle. (Ce der- nier est préparé extemporanément à partir de son chlorhydrate par libéra- tion de la base par NAOH dilué en milieu aqueux et extraction éthérée du chlorure. L'éther est chassé par distillation au bain-marie et le résidu est immédiatement engagé dans la réaction d'éthérification). Le mélange obtenu est chauffé à reflux avec agitation mécanique pendant 2 heures,30.

On observe la disparition de la suspension de sel sodique d'hordénine et la formation d'un dépôt de chlorure de sodium au fond du ballon. Par fil- tration de la solution benzénique on élimine le chlorure de sodium formé.

On chasse le benzène par distillation sous pression réduite. Le Résidu est distillé sous vide. Ebullition/20 mm Hg : 186-139 C. La base se présente sous forme d'une huile lourde, incolore, peu soluble dans l'eau. On ob- tient 213 g. de paradiméthylaminoéthylphenoxydithylaminoethyle soit un rendement de 75 % du rendement théorique.
EMI3.1

Préparation du dibromoeth late de N N' .diméth laminoeth 1 heno 'eth l aminoethyle)- "-##'#-
On dissout 142 g. de la base précédemment obtenue dans 100 cm3 d'acétone anhydre et on ajoute lentement, en agitant 55 g. de bromure d'é- thyle. Le mélange obtenu est abandonné à la température ordinaire pendant 24 heures. Le sel d'ammonium quaternaire précipite en milieu acétonique sous forme d'un abondant précipité blanc. On essore, lave plusieurs fois à l'éther anhydre (on utilise 50 cm3 d'éther) et sèche sous vide. Le ren- dement de l'opération est pratiquement quantitatif. On obtient 239 g. de produit. Le point de fusion instantané au bloc Maquenne est de 137 C.
EMI3.2

(caractères physiques du dibromoéthylate de N N' .diméth laminoéth 1- phenoxy . -diethylaminoethyl -
Le produit se présente sous forme de cristaux blancs légère- ment hygroscopiques, très solubles dans l'eau froide, solubles dans l'al- cool éthylique, insolubles dans l'éther, l'acétone, le benzène.

Contrôle chimique du produit.

Le point de fusion au 'bloc Maquenne du produit doit être de 137 C. Le degré de pureté chimique du produit sera contrôlé par un dosage du brome par la méthode Charpentier Volhard effectué sur une prise d'es- sai de 0. 100 g. On devra trouver: 34.40@Br% @ 34.45 (Br% th + 34.42)
REVENDICATIONS.

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1. Procédé de préparation de composés nouveaux de bis ammonium quaternaires dérivés de la phényléthylamine caractérisé en ce que ces com- posés sont obtenus par condensation des halogénures d'alcoyle X R avec une base dont la formule est la. suivante : <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 ou IL) R2' R3' R, peuvent être respectivement les radicaux diméthyl, diéthyl, dipropyl, pipéridyl.

2. Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce que la préparation des bases se fait en milieu benzénique en phase hétérogène par EMI4.2 éthérification des dérivés de l'h.ydroxyphényléthylamine sous forme de leurs sels de sodium par les chlorures de diméthylaminoéthyle., de diéthylamino- éthyle, de pipéridylaminoéthyle, de dipropylaminoéthyle et de morpholylami- noéthyle, 3. Procédé suivant les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que les sels d'ammonium dérivés de la base sont préparés en faisant agir sur celle-ci en milieu acétonique ou sans milieu intermédiaire, les dérivés halogènes correspondants.

4. L'application du procédé suivant la revendication 1 à l'ob- EMI4.3 tention du Di-bromoéthylate de N N' (paDiméthylami.noéthylphénodiéthylam.- noéthyle).

5. Procédé d'obtention du : Di-bromoéthylate de N N' (p. Diméthylaminoéthylphénoxydiethylaminoéthyle) par action du bromure d'éthyle sur la base préparée en éthérifiant le sel de sodium de l'hordenine par le radical diéthylaminoethylique.