BE527507A

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Publication number: BE527507A
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Description


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  PERFECTIONNEMENTS AUX   CYCLOHEXYL-PHENYL-AMINOPROPANOLS.   



   La présente invention se rapporte aux cyclohexylphényl-aminopropanols et à leurs sels quaternaires. 



   Les composés racémiques :   1-cyclohexyl-1-phényl-3-pyrrolidino-   
 EMI1.1 
 propan-1-ol et 1-cyclohexyl-1-phényl-â-pipéridino-propan-1-.ol et leurs sels quaternaires N-alkyles inférieurs, par exemple leurs sels quaternaires N-méthyles et N-éthyles sont connus pour leurs propriétés spasmolytiques, et les deux premiers composés cités sont utilisés en clinique pour le traitement symptomatique de la maladie de Parkinson. 



   On a trouvé à présent que les isomères lévogyres de ces composés possèdent des propriétés qui les rendent plus intéressants,, comme agents thérapeutiques, que les formes racémiques correspondantes. Dans chaque cas, on a établi que les propriétés analogues à celles de l'atropine sont presque entièrement limitées aux isomères lévogyres, les isomères dextrogyres étant presque inactifs et cependant, chose surprenante, l'isomère lévogyre n'est dans aucun cas plus toxique, injecté par voie intraveineuse à des souris, que le racémique ou que la forme dextrogyre. Les isomères lévogyres de ces composés possèdent donc un avantage précieux et inattendu sur les formes racémiques lorsqu'on les utilise comme agents du type de l'atropine. 
 EMI1.2 
 



  Le 1-cyclohexyl-1-phényl-3-pyrrolidino-propan-1-ol racémique et le 1-cyclohexyl-1-phényl-3-pipéridinopropan-1-ol-racémique (préparés par exemple suivant le procédé décrit par Adamson, Journal of the Chemical Society, Londres, 1951, p.52) peuvent être dédoublés en leurs isomères optiques par l'un ou l'autre'des procédés connus pour dédoubler une base organique ou un alcool, par exemple en formant leur   sel.avec   l'acide D-tartrique et en séparant les deux sels par distillation fractionnée de l'alcool éthy- 

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 lique, ou d'un mélange d'alcool éthylique et d'acétate d'éthyle. L'isomère lévogyre peut être utilisé sous la forme du chlorhydrate, ou d'un sel d'un 
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 acide quelconque non toxique aux quantités -.:11i5éas. 



   Les sels N-alkylas quaternaires   peuvent   être préparés au départ de 1'isomère lévogyre, par les procédés habituels de formation de sels qua-   ternaires     ';IL   partir d'aminés tertiaires. Par exemple, la   méthicdure   ou l'éthiodure peut   être   préparé en faisant réagir la base optiquement active avec 
 EMI2.2 
 1 'iodure de méthyle ou l'io#are d'Óthyle respectivement, les copoSJ5 qua- ternaires peuvent comprendre comme anion un radical acide désiré quelconque.
Suivant la présente invention, dans un procédé de préparation 
 EMI2.3 
 des isomères lévogyres de l-eyclohexyl-l-phényl-3-pyrrolidino-propan-l-ol et l-cyclohexyl-l-phényl-3-pipéridino-propan-l-ol,

   on soumet le 1- MLelohexyl-l-phényl-3-pyrrolidino- propan-1-ol racémique ou le 1-cyolohexyl-l-phényl-pipéridinopropan-1-ol racémique a un procédé de dédoublement optique pour isoler l'isomère lévogyre correspondant par exemple en formant un sel de ces isomères avec un acide optiquement actif comme l'acide D-tartrique, et en séparant le sel de la base lévogyre par cristallisation fractionnée, sous une forme pratiquement exempte de l'isomère dextrogyre. 



   L'invention comprend aussi l'opération consistant à transformer le   l-cyclohexyl-l-phényl-3-pyrrolidinopropan-l-ol   lévogyre et le l-cyclohexyl- 
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 1-phényl-3-pîpéridinopropan-1-ol lévogyre en un sel quaternaire. Les sels quaternaires sont choisis de préférence parmi les éléments inférieurs de la série, par exemple les composés   N-méthyl,   éthyl-, propyl- et butylique. 



   La présente invention comprend également de nouveaux composés possédant une activité spasmolytique associée à une toxicité remarquable- 
 EMI2.5 
 ment faible, a savoir le 1-±yQloheDV1-1-phényl-3-pyrrolidinopropan7.1-ol lévogyre et le 1-cyclohexyl-1-phényl--3-pipéridinopropan--l-ol lévogyre et leurs sels et composés quaternaires pratiquement exempts d'isomères dextrogyres correspondants. 



   L'invention sera décrite ci-après avec référence aux exemples cités où toutes les températures sont données en degrés Centigrades, 
EXEMPLE 1.- 
 EMI2.6 
 Dédoublement du 1-c clohe 1-1- hé -1- - rolidîno- ro arl-ol. 



  On ajoute 60 g de l-cyclohexyl-l-phényl-3-pyrrolidino-propan-l- ol dissous dans 120 cm3 d'alcool éthylique chaud à une solution de 30 g d'acide D-tartrique dans l'alcool éthylique (100 cm3) et on laisse s'effectuer la cristallisation,des quantités successives de matière solide étant retirées jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus qu'une matière huileuse. On peut ajouter graduellement de l'éther pour faciliter la cristallisation. On combine ensuite l'huile et les liqueurs mères, on rend basique par   l'ammo-   niac et on extrait à l'éther, et on cristallise la base de l'alcool éthylique. Les premières récoltes sont constituées par la base lévogyre pure et les suivantes par la forme racémique.

   La base lévogyre optiquement acti- 
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 ve, le cycl hexy,1-1-phényl-3-pyrrolidinopropaii--l-ol a un point de fusion de 105-l06  Col] 20 - 26  z - 0,4 dans l'alcool éthylique). Le chlorhydra- te; obtenu par les procédés habituels, cristallise d'un mélange d'alcool éthy- 
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 lique et d'acétate d'éthyle et a un point de fusion de 246 /'c(J 1 - 300 (.2 Ou,4 dans chloroforme). 5461 ( 0,4 dans le chloroforme). 



  EXEMPLE 2.On traite 2 g du méthiodure de 1- oyclohexyl-1-phényl- 3-pyrrolidinoproan-1-01 lévogyre dans l'acétone (20 c 'm-i 'par 1'iodure de méthyle (1,2 cm ) et on recristallise la matière solide obtenue de l'acétone; son point de fusion est 1800 [d.) 1 - !  (s - 0,4 dans l'eau). 



  EXEMPLE 3.On chauffe à reflux 2 g d'éthiodure de 1-e±2-1-oh-exyl-1-phényl-3- 

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   pyrrolidinopropan-1-ol   lévogyre dans l'acétone (20 cm3) au bain de vapeur avec de   l'iodure   d'éthyle (2 cm3) pendant 2 heures et on recristallise la matière solide obtenue de l'acétone; son point de fusion est 1650   [[alpha]]   205461 
 EMI3.1 
 - 10  (c - 0,4 dans l'eau). 



  EXEMPLE 4.Dédoublement du 1-c=vc1ohexY1-1-Dhénzl-3-DiDériàino-DroPan-1-01¯. On dissout 20 g de l-cyolohexyl-l-phényl-3-pipéridino-propan-l- ol dans une solution d'acide D-tartrique dans 80 cm3 d'alcool éthylique et on laisse la cristallisation s'effectuer, en retirant des quantités successives de matière solide jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus qu'une matièrehuileuse. On peut ajouter graduellement de l'éther pour faciliter la cristallisation. L'huile et les liqueurs mères sont combinées, rendues basiques par l'ammoniac et la base est cristallisée de l'alcool éthylique. Le l-cy- 
 EMI3.2 
 clohexyl-l-phényl-3-pipéridinopropan-l-ol lévogyre a un point de fusion de 112-113 ten Z6l = -25  ( = 0,4 dans l'alcool éthylique).

   Le chlorhydra- te, obtenu par les procédés habituels, cristallise de l'alcool isopropyli- 
 EMI3.3 
 que et a un point de fusion de 2(40 Ee] 20 = -30  (c = 0,4 dans le chloro-   forme). @ 5461   
EXEMPLE 5.-
On traite 1 g de méthiodure de   l-cyclohexyl-l-phényl-3-pipéri-   dinopropan-1-ol lévogyre dans l'acétone (20 cm3) par de l'iodure de méthyle (1 cm3) et on cristallise la matière solide obtenue de l'alcool isopropy- 
 EMI3.4 
 lique; son point de fusion est 183-184 , [0(] 20 = -23  ( ç = 0,4 dans le chloroforme). 



   EXEMPLE   6.-   Ethiodure - Préparé de la même manière, présente un point de fu- 
 EMI3.5 
 sion de 175  [[alpha]]205461 = -23 , (c = 0,4 dans le chloroforme). 



   REVENDICATIONS. 



  1. - Procédé de préparation des isomères lévogyres de l-cyclo- 
 EMI3.6 
 he,yl-1-phényl-3-pyrrolidinopropan-1-ol,et de l-cyclohexyl-l-phé3-pipéridinoprOipan-1-1, caractérisé en ce qu'on soumet le l-oyclohe2yl-l-phényl-3-pyrrvlidizopropan-.1.-0l et le 1-c elohexyl-1-ph.ényl 3-pipéridinopx'opan.-7.-Ql-racé- miques à un procédé de dédoublement optique pour isoler l'isomère lévogyre correspondant, et on sépare le sel de la base lévogyre par distillation fractinnée; sous une forme pratique exempte de l'isomère dextrogyre.

Claims

2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme l'isomère lévogyre en un sel quaternaire.

3. - Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le sel quaternaire est un sel métho-quaternaire.

4. - Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que EMI3.7 le sel quaternaire est un sel étho-quaternaire.

5. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précé- dentes, caractérisé en ce que le procédé de dédoublement optique comprend la formation d'un sel de la base racémique avec l'acide D-tartrique.

6. - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la cristallisation fractionnée s'effectue de l'alcool éthylique.

7. - Procédé suivant le revendication 5, caractérisé en ce que la cristallisation fractionnée s'effectue d'un mélange d'alcool éthylique et d'acétate d'éthyle.

8.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications pré- EMI3.8 cédentes, caractérisé en ce qu'on transforme sol séparé de la basé ldvo- <Desc/Clms Page number 4> gyre en un sel d'un acide optiquement inactif comme l'acide chlorhydrique. 9. - Procédés de préparation des isomères lévogyres du l-cy- EMI4.1 elohexyl-1-phényl-3-pyrrolidinopropa+1-ol et du l-cyclohëxyl-l-'Dhényl-3- pipéridinopropan-1-ol et de leurs sels d'addition acides et quaternaires pratiquement exempts d'isomères dextrogyres, en substance comme décrit ci-dessus. EMI4.2

10. - Le 1-cyclohexyl-1-phényl-3-pyrrolidinopropan-1-ol lévo- gyre et ses sels d'addition acides et quaternaires pratiquement exempts d'isomères dextrogyres, obtenus par les procédés en substance comme décrit ci-dessus. EMI4.3

11. - Le 1-eygiohexyl-1-phényi-3-pipéridinopropan-1-ol lévogy- re et ses sels d'addition acides et quaternaires pratiquement exempts d'isomères dextrogyres, obtenus par les procédés en substance comme décrit ci-dessus. EMI4.4

12. - Le 1-e elohexyl-1-phényl-3-pyrrolidinopropa+1-ol lévogy- re et ses sels d'addition acides, pratiquement exempts d'isomères dextrogyres. EMI4.5 13. - Le l-oyclohexyl-l-Dhényl-3-Dipéridinopropar)-l-ol lévogyre et ses sels d'addition acides pratiquement exempts d'isomères dextrogyres.

14. - Les sels métho-quaternaires du 1-cyclohexyl-1-phényl-3-. pyrrolidinopropan-1-ol lévogyre pratiquement exempts d'isomères dextrogyres.

15. - Les sels étho-quaternaires du 1-cyclohexyl-1-phényl-3-pyr- rolidinopropan-1-ol lévogyre, pratiquement exempts d'isomères dextrogyres.

16. - Les sels métho-quaternaires du l-cyclohexyl-l-phényl-3- EMI4.6 pipéridinopropa+1-ol lévogyre, pratiquement exempts d'isomères dextrogyres.

17. - Les sels étho-quaternaires du l-cyclohexyl-l-phényl-3pipéridinoprQparrl.o1 lévogyre, pratiquement exempts d'isomères dextrogyres.