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On sait qu'en introduisant des restes d'acides dans des alcools respectivement des cétoalcools de la série stéroide, on arrive, en général à augmenter l'efficacité dans une mesure plus ou moins grande. Ainsi, par exemple, le propionate de testosteron est beaucoup plus efficace que le testosteron lui-même. C'est pourquoi on a essayé de plus en plus jusqu'ici d'arriver, par la fabrication d'éthers nouveaux, à une amélioration des propriétés physiologiques et physiques des hormones, en particulier au point de vue de leur solubilité dans des liquides d'injection, et à l'augmentation de leur efficacité respectivement à l'allongement de la durée de leur efficacité.
Récemment, l'intérêt s'est porté de plus en plussur les éthers de l'espèce, lesquels peuvent, grâce à leur bas point de fusion être appliqués sous forme liquide sans dilution supplémentaire et permettent ainsi la formation de dépôts assez gros.
La présente invention concerne un nouveau groupe d'éthers d'alcools et de cétoalcools de la série stéroide qui-comme il a été trouvé présentent différents avantages par rapport aux éthers connus jusqu'ici.
Pour une efficacité beaucoup plus grande, qui étonne en partie, ces éthers, vu leurs propriétés physiques, permettent une utilisation parentérale sans solvants. Il s'agit du groupe des cétoesters/3 d'alcools et de cétoalcools de la série stéroide comme, par exemple, le testosteron, le méthylandrostendiol, le desoxycorticosteron, l'estradiol etc. Les nouveaux éthers constituent (visiblement à cause de la céto-enol-tautomerie) des substan- ces huileuses qui, appliquées comme telles, sont bien supportables et développent pleinement leurs bonnes propriétés en solution dans les solvants usuels en hormonothérapie, avec lesquels ils peuvent être mélangés sans restriction.
L'éthérification se fait selon des méthodes connues. La méthode préférée est celle de l'alcoholyse qui, comme on sait, consiste à chauffer les éthers d'alcools à faible poids moléculaire, de préférence les éthers méthyliques et éthyliques, jusqu'à ce que l'alcool dégagé par la réaction soit complètement distillé.
Exemple
On chauffe dans un bain d'huile à 100 sous pression réduite un mélange de 1 gr. de testosteron sec et de 50 cm3 d'éther acétique de caprinoyle. En cours d'alcoholyse, le testosteron entre en solution en 30 minutes environ et il y a, en même temps, distillation de l'alcool éthylique. La réaction est terminée après trois heures environ. On distille ensuite dans le vide (environ 10-3 mm Hg) l'excédent d'éther acétique de caprinoyle. Il reste 1,75 gr. d'une huile faiblement colorée en jaune. Cette substance peut être directement employée dans des buts pharmaceutiques.
Pour épurer plus encore, on reprend avec de l'éther et on lave, d'abord avec beaucoup d'eau puis avec de l'alcool à 5%. Après épuration au. charbon actif, on obtient 1,55 gr. d'acétate de caprinoyle de testosteron.
C31H48O4 calculé C 76,bI H 9.98 trouvé C 76,60 H 9,97
On peut fabriquer de façon analogue les éthers suivants du même groupe :
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REVENDICATIONS.
1) Procédé pour la fabrication de nouveaux éthers d'alcools et de cétoalcools de la série stéroide, caractérisé par le fait qu'on Introduit dans ces combinaisons, par des méthodes connues, des restes de ss-céto-acides.
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2) Procédé suivant revendication 1, caractérisé par le fait qu'on procède à la réaction d'après le principe du transfert du groupe éther.
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It is known that by introducing acid residues into alcohols and respectively ketoalcohols of the steroid series, it is generally possible to increase the efficiency to a greater or lesser extent. So, for example, testosteron propionate is much more effective than testosteron itself. This is why more and more attempts have hitherto been made to achieve, by the manufacture of new ethers, an improvement in the physiological and physical properties of hormones, in particular from the point of view of their solubility in liquids. injection, and to increasing their efficacy respectively to lengthening the duration of their efficacy.
Recently, interest has focused more and more on ethers of the species, which, thanks to their low melting point, can be applied in liquid form without additional dilution and thus allow the formation of fairly large deposits.
The present invention relates to a new group of ethers of alcohols and ketoalcohols of the steroid series which, as it has been found, have various advantages over the ethers known hitherto.
For a much greater efficiency, which is partly surprising, these ethers, given their physical properties, allow parenteral use without solvents. This is the group of ketoesters / 3 of alcohols and ketoalcohols of the steroid series such as, for example, testosteron, methylandrostendiol, deoxycorticosteron, estradiol etc. The new ethers constitute (obviously because of the keto-enol-tautomerie) oily substances which, applied as such, are very tolerable and fully develop their good properties in solution in the solvents customary in hormonal therapy, with which they can be used. mixed without restriction.
The etherification is carried out according to known methods. The preferred method is that of alcoholysis which, as is known, consists in heating the ethers of low molecular weight alcohols, preferably the methyl and ethyl ethers, until the alcohol given off by the reaction is completely distilled.
Example
A mixture of 1 g is heated in an oil bath at 100 under reduced pressure. of dry testosteron and 50 cm3 of caprinoyl acetic ether. In the process of alcoholysis, testosteron goes into solution in about 30 minutes, and at the same time there is distillation of ethyl alcohol. The reaction is complete after about three hours. The excess caprinoyl acetic ether is then distilled in a vacuum (approximately 10-3 mm Hg). There is 1.75 gr. of an oil slightly colored yellow. This substance can be directly used for pharmaceutical purposes.
To further purify, it is taken up with ether and washed, first with plenty of water and then with 5% alcohol. After purification at. activated carbon, 1.55 g are obtained. testosteron caprinoyl acetate.
C31H48O4 calcd C 76, bI H 9.98 found C 76.60 H 9.97
The following ethers of the same group can be made in a similar fashion:
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CLAIMS.
1) Process for the manufacture of new ethers of alcohols and ketoalcohols of the steroid series, characterized in that introduced into these combinations, by known methods, ss-keto-acid residues.
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2) A method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out according to the principle of transfer of the ether group.