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La présente invention ,est relative à certaines compositions anti- biotiques. Elle concerne, en particulier, des compositions contenant, com- me antibiotiques, de l'oxytétracycline (également connue sous la dénomina- tion commerciale de "Terramycine") et de la néomycine, à. titre d'ingrédients actifs principaux.
L'oxytétracycline est un antibiotique hautement actif, qui agit contre un grand nombre de microorganismes à gram positif et à gram négatif.
La néomycine possède un spectre plus limité, mais elle est également acti- ve vis-à-vis d'un nombre considérable de mioroorganismes pathogènes.
Elle s'est révélée active contre certains microorganismes, qui se présen- tent dans le tractus intestinal. Dans certaines circonstances, il est très souhaitable d'éliminer tous les microorganismes ou sensiblement tous les microorganismes du tractus intestinal. Ceci est particulièrement le cas, lorsqu'on envisage une opération chirurgicale d'une partie quelconque du tractus intestinal. Divers antibiotiques et combinaisons d'antibiotiques ont été suggérés à cette fin. Ces antibiotiques et combinaisons d'antibio- tiques ont été utilisés avec plus ou moins de succès, mais en général leur utilisation présentait un ou plusieurs inconvénients, notamment celui d' exiger de fortes doses, celui d'avoir une action lente ou incomplète ou ce- lui de donner lieu à des effets secondaires indésirables.
On a constaté à présent que des compositions d'oxytétracycline et de néomycine sont très efficaces vis-à-vis d'un grand nombre de micro- organismes, en particulier ceux que l'on rencontre communément dans le tractus intestinal. Cette activité est non pas simplement additive ou com- plémentaire, mais les deux antibiotiques présentent en combinaison un véri- table synergisme, c'est-à-dire que la combinaison des agents thérapeutiques est plus efficace vis-à-vis des microorganismes qu'on ne pouvait s'y atten- dre compte tenu des activités individuelles des agents en question isolés.
Lorsqu'on fait référence à l'oxytétracycline, ce terme englobe non seulement l'antibiotique amphotère, mais également son chlorhydrate, sulfate, sel sodique, ainsi que les autres formes microbiologiquement acti- ves de ces composés, y compris les compositions avec des sels métalliques et les dérivés, tels que les esters. Quand au terme "néomyoine", il englobe non seulement le composé basique,, mais également les sels plus courants, tels que le sulfate ou le chlorhydrate ou, en fait, n'importe quel sel avec un acide ne présentant pas en lui-même une toxicité appréciable.
Les compositions suivant la présente invention peuvent être pré- parées sous une multiplicité de formes.Ainsi, elles peuvent être placées dans des capsules en gélatine ou être mises en forme de tablettes, solutions ou suspensions avec divers agents d'aromatisation. Les capsules ou tablet- tes peuvent être munies d'un enrobage entérique.
En général, il est préférable de stocker ces compositions à l' état sec. Divers diluants et charges inertes peuvent être utilisés, notam- ment des amidons, silicates, etc... Lorsque les compositions doivent être utilisés pour inhiber les microorganismes dans le tractus intestinal, elles peuvent être administrées par la voie buccale.
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Diverses proportions de néomycine et d'oxytétracycline peuvent être utilisées lors de la préparation des compositions suivant l'invention.
En général, ces proportions peuvent aller de 10% de néomycine et 90% d'oxy- tétracycline à environ 90% de néomycine et 10% d'oxytétracycline, à titre d'ingrédients actifs. On constatera que divers microorganismes sont très efficacement inhibés par des compositions contenant des proportions varia- bles des deux matières actives. En général, une composition contenant des proportions pondérales sensiblement égales des deux antibiotiques est très
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efficace, bien qu'une proportion plus élevée de néomycine, à savoir une proportion d'environ 5 parties en poids de néomycine pour une partie en poids d'oxytétracycline, présente certains avantages, lorsqu'il s'agit de préparer des patients en vue d'une intervention chirurgicale à l'intestin.
Cette dernière combianison a été utilisée de manière très efficace à cette dernière fin. En général, un traitement pendant un à plusieurs jours est très efficace pour inhiber la croissance des microorganismes intestinaux.
Chez les adultes, les doses quotidiennes totales de ces compositions peu- vent aller de 0,5 gr à 3,0 gr environ. Toutefois, ces doses peuvent varier dans une mesure appréciable, selon le cas particulier et l'état qui doit être traité.
Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration seule- ment et ne sont pas destinés à limiter la portée de la présente invention.
En fait, étant donné que des formes d'exécution fortement variables sont possibles sans s'écarter de l'esprit et de la portée de l'invention ici décrite, il est entendu que cette invention n'est limitée que par les ter- mes spécifiques des revendications terminant le présent mémoire.
EXEMPLE!. -
Une souche standard du microorganisme E.coli qui se présente communément dans le tractus intestinal, a été utilisée pour déterminer la concentration inhibitrice de néomycine sous forme de son sulfate et d'oxy- tétracycline sous forme de son chlorhydrate vis-à-vis de ce microorganisme particulier. Cet essai a été exécuté par une méthode bactériologique stan- dard dans laquelle les antibiotiques ont été mélangés en diverses concen- trations typiques à un milieu nutritif d'agar, après quoi le mélange stéri= le a été exposé à l'action du mioroorganisme E. coli .
On a constaté qu'un concentration de 1 mcg/cc de néomycine sous forme de son sulfate et de
1 mcg/cc d'oxytétracycline sous forme de son chlorhydrate a été requise in- dividuellement pour inhiber la croissance du microorganisme. Le tableau suivant indique les concentrations inhibitrices minima de diverses composi- tions de sulfate de néomycine et de chlorhydrate d'oxytétracycline vis-à- vis du même microorganisme.
Composition Concentration inhibitrice minimum
EMI2.1
<tb> Neomycine <SEP> Oxytrétracycline <SEP> de <SEP> la <SEP> composition.-
<tb>
<tb> 10% <SEP> 90% <SEP> 0,50
<tb>
<tb> 25% <SEP> 75% <SEP> 0.50 <SEP> mcg/cc
<tb>
<tb> 50% <SEP> 50% <SEP> 0.50
<tb>
On constate aisément que les compositions de néomycine et d'oxy- tétracycline sont bien plus efficaces que ne le saissait prévoir l'activité des antibiotiques individuels vis-à-vis de ce microorganisme.
EXEMPLE II.-
L'activité des antibiotiques néomycine et oxytétracycline a été essayéeexactement de la même manière que dans l'exemple I, vis-à-vis du Miorococous pyogenes var. aureus. On a constaté qu'une concentration de 0,1 mcg de néomycine était nécessaire par oc de milieu nutritif pour inhi- ber ce microorganisme et qu'une concentration de 0,5 mcg d'oxytétracycline par ce était efficace. Le tableau suivant résume les résultats obtenus avec certaines compositions des deux antibiotiques.
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Composition Concentration inhibitrice
EMI3.1
<tb> Néomycine <SEP> oxytétracycline <SEP> minimum <SEP> de <SEP> la. <SEP> composition.-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Neomycine <SEP> Oxytétracycline <SEP> minimum <SEP> de <SEP> la <SEP> composition.-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 25% <SEP> 75% <SEP> 0.049 <SEP> mcg/cc
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 75% <SEP> 25% <SEP> 0.049
<tb>
Ce tableau montre que les compositions de néomycine et d'oxyté- tracycline sont très sensiblement plus actives vis-à-vis du microorganisme en question que l'un ou l'autre des antibiotiques individuels.
EXEMPLE III. -
Des tablettes contenant une composition suivant la présente inven- tion ont été préparées de la manière suivante. 35 mgr du colorant dit "Food, Drug and Cosmetio number 5" ont été dissous dans le volume minimum d'eau. Cette amtière a été ajoutée à 65 gr de trisilioate de magnésium.
Le mélange a été agité de manière à disperser convenablement le colorant dans la masse de silicate. Le mélange a ensuite été étalé sur des plateaux en acier inoxydable et séché à 105 C pendant une nuit. La matière granulai- re séchée a été mélangée à 50 gr d'oxytétracycline sous forme de son chlor- hydrate et à 250 gr de néomycine sous forme de son chlorhydrate. Le mélan- ge sec a été malaxé vigoureusement jusqu'à être entièrement uniforme. 10 gr de stéarate de magnésium ont été ajoutés et le mélange a été malaxé pen- dant une courte période. Le stéarate de magnésium agit comme lubrifiant lors de la préparation de tablettes, mais n'est pas agité avec les autres matières pendant une période prolongée, afin d'éviter que ce stéarate re- couvre les particules des antibiotiques.
Le mélange malxé et séchera alors été comprimé en blocs. Ces blocs ont été broyés en granules, que l'on a fait passé dans une machine à granuler de manière à former 1.000 tablettes contenant chacune 50 mgr d'oxytétracycline sous forme de chlorhydrate et 250 mgr de néomycine sous forme de chlorhydrate. Ces tablettes se sont a- vérées très efficaces pour le traitement d'infections intestinales et pour la préparation de patients en vue d'une opération chirurgicale à l'intes- tin. Plusieurs tablettes ont été administréespar heure ou à des intervalles de plusieurs heures pendant deux jours, pour obtenir les résultats désirés.
REVENDICATIONS.-
1. Composition thérapeutique contenant, comme ingrédients actifs principaux, de l'oxytrétraoyoline et de la néomycine.
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The present invention relates to certain antibiotic compositions. In particular, it relates to compositions containing, as antibiotics, oxytetracycline (also known under the trade name of "Terramycin") and neomycin. title of main active ingredients.
Oxytetracycline is a highly active antibiotic which acts against a large number of gram positive and gram negative microorganisms.
Neomycin has a more limited spectrum, but it is also active against a considerable number of pathogenic microorganisms.
It has been shown to be active against certain microorganisms, which are present in the intestinal tract. In some circumstances, it is very desirable to remove all or substantially all of the microorganisms from the intestinal tract. This is particularly the case when contemplating surgery on any part of the intestinal tract. Various antibiotics and combinations of antibiotics have been suggested for this purpose. These antibiotics and combinations of antibiotics have been used with varying degrees of success, but in general their use had one or more drawbacks, notably that of requiring large doses, that of having a slow or incomplete action or that. - it to give rise to unwanted side effects.
It has now been found that compositions of oxytetracycline and neomycin are very effective against a large number of microorganisms, particularly those commonly found in the intestinal tract. This activity is not simply additive or complementary, but the two antibiotics in combination exhibit true synergism, i.e. the combination of therapeutic agents is more effective against microorganisms than against microorganisms. this could not be expected given the individual activities of the individual agents in question.
When referring to oxytetracycline, this term encompasses not only the amphoteric antibiotic, but also its hydrochloride, sulfate, sodium salt, as well as other microbiologically active forms of these compounds, including compositions with salts. metals and derivatives, such as esters. As for the term "neomyoine", it encompasses not only the basic compound, but also the more common salts, such as the sulfate or the hydrochloride or, in fact, any salt with an acid not exhibiting in itself appreciable toxicity.
The compositions according to the present invention can be made in a variety of forms. Thus, they can be placed in gelatin capsules or be shaped into tablets, solutions or suspensions with various flavoring agents. The capsules or tablets can be provided with an enteric coating.
In general, it is preferable to store these compositions in a dry state. Various diluents and inert fillers can be used, including starches, silicates, etc. When the compositions are to be used to inhibit microorganisms in the intestinal tract, they can be administered by the oral route.
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Various proportions of neomycin and oxytetracycline can be used during the preparation of the compositions according to the invention.
In general, these proportions can range from 10% neomycin and 90% oxytetracycline to about 90% neomycin and 10% oxytetracycline, as active ingredients. It will be found that various microorganisms are very effectively inhibited by compositions containing varying proportions of the two active ingredients. In general, a composition containing substantially equal proportions by weight of the two antibiotics is very
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effective, although a higher proportion of neomycin, i.e. about 5 parts by weight of neomycin to 1 part by weight of oxytetracycline, has certain advantages when it comes to preparing patients for bowel surgery.
This latter combination has been used very effectively for the latter purpose. In general, treatment for one to several days is very effective in inhibiting the growth of intestinal microorganisms.
In adults, the total daily doses of these compositions can range from about 0.5 g to 3.0 g. However, these doses can vary to an appreciable extent, depending on the particular case and the condition to be treated.
The following examples are given by way of illustration only and are not intended to limit the scope of the present invention.
In fact, since highly variable embodiments are possible without departing from the spirit and scope of the invention described herein, it is understood that this invention is limited only by the terms. specific to the claims ending this specification.
EXAMPLE!. -
A standard strain of the microorganism E.coli, which is commonly found in the intestinal tract, was used to determine the inhibitory concentration of neomycin in the form of its sulfate and of oxytetracycline in the form of its hydrochloride against this. particular microorganism. This test was performed by a standard bacteriological method in which the antibiotics were mixed in various typical concentrations with an agar nutrient medium, after which the sterilized mixture was exposed to the action of the organism E. . coli.
It has been found that a concentration of 1 mcg / cc of neomycin as its sulfate and
1 mcg / cc of oxytetracycline as its hydrochloride was required individually to inhibit the growth of the microorganism. The following table indicates the minimum inhibitory concentrations of various compositions of neomycin sulfate and oxytetracycline hydrochloride against the same microorganism.
Composition Minimum inhibitory concentration
EMI2.1
<tb> Neomycin <SEP> Oxytretracycline <SEP> of <SEP> the <SEP> composition.-
<tb>
<tb> 10% <SEP> 90% <SEP> 0.50
<tb>
<tb> 25% <SEP> 75% <SEP> 0.50 <SEP> mcg / cc
<tb>
<tb> 50% <SEP> 50% <SEP> 0.50
<tb>
It is readily seen that the neomycin and oxytetracycline compositions are much more effective than expected by the activity of individual antibiotics against this microorganism.
EXAMPLE II.-
The activity of the antibiotics neomycin and oxytetracycline was tested in exactly the same way as in Example I, against Miorococous pyogenes var. aureus. It was found that a concentration of 0.1 mcg of neomycin was required per oc of nutrient medium to inhibit this microorganism and that a concentration of 0.5 mcg of oxytetracycline per cc was effective. The following table summarizes the results obtained with certain compositions of the two antibiotics.
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Composition Inhibitory concentration
EMI3.1
<tb> Neomycin <SEP> oxytetracycline <SEP> minimum <SEP> of <SEP> la. <SEP> composition.-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Neomycin <SEP> Oxytetracycline <SEP> minimum <SEP> of <SEP> the <SEP> composition.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 25% <SEP> 75% <SEP> 0.049 <SEP> mcg / cc
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 75% <SEP> 25% <SEP> 0.049
<tb>
This table shows that the neomycin and oxytetracycline compositions are very significantly more active against the microorganism in question than either of the individual antibiotics.
EXAMPLE III. -
Tablets containing a composition according to the present invention were prepared in the following manner. 35 mgr of the so-called “Food, Drug and Cosmetio number 5” dye were dissolved in the minimum volume of water. This amtière was added to 65 g of magnesium trisilioate.
The mixture was stirred so as to properly disperse the dye in the silicate mass. The mixture was then spread on stainless steel trays and dried at 105 ° C overnight. The dried granular material was mixed with 50 g of oxytetracycline in the form of its hydrochloride and with 250 g of neomycin in the form of its hydrochloride. The dry mixture was kneaded vigorously until it was completely uniform. 10 g of magnesium stearate was added and the mixture was kneaded for a short time. The magnesium stearate acts as a lubricant in the preparation of tablets, but is not stirred with the other materials for an extended period, in order to prevent this stearate from covering the particles of the antibiotics.
The mixture will then dry and be compressed into blocks. These blocks were ground into granules, which were passed through a granulating machine so as to form 1,000 tablets each containing 50 mgr of oxytetracycline in the form of hydrochloride and 250 mgr of neomycin in the form of the hydrochloride. These tablets have been shown to be very effective in the treatment of intestinal infections and in the preparation of patients for bowel surgery. Several tablets were administered per hour or at intervals of several hours for two days to achieve the desired results.
CLAIMS.-
1. Therapeutic composition containing, as main active ingredients, oxytretraoyoline and neomycin.