BE536902A

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Publication number: BE536902A
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Description

La présente invention ,est relative à certaines compositions anti- biotiques. Elle concerne, en particulier, des compositions contenant, com- me antibiotiques, de l'oxytétracycline (également connue sous la dénomina- tion commerciale de "Terramycine") et de la néomycine, à. titre d'ingrédients actifs principaux.

L'oxytétracycline est un antibiotique hautement actif, qui agit contre un grand nombre de microorganismes à gram positif et à gram négatif.

La néomycine possède un spectre plus limité, mais elle est également acti- ve vis-à-vis d'un nombre considérable de mioroorganismes pathogènes.

Elle s'est révélée active contre certains microorganismes, qui se présen- tent dans le tractus intestinal. Dans certaines circonstances, il est très souhaitable d'éliminer tous les microorganismes ou sensiblement tous les microorganismes du tractus intestinal. Ceci est particulièrement le cas, lorsqu'on envisage une opération chirurgicale d'une partie quelconque du tractus intestinal. Divers antibiotiques et combinaisons d'antibiotiques ont été suggérés à cette fin. Ces antibiotiques et combinaisons d'antibio- tiques ont été utilisés avec plus ou moins de succès, mais en général leur utilisation présentait un ou plusieurs inconvénients, notamment celui d' exiger de fortes doses, celui d'avoir une action lente ou incomplète ou ce- lui de donner lieu à des effets secondaires indésirables.

On a constaté à présent que des compositions d'oxytétracycline et de néomycine sont très efficaces vis-à-vis d'un grand nombre de micro- organismes, en particulier ceux que l'on rencontre communément dans le tractus intestinal. Cette activité est non pas simplement additive ou com- plémentaire, mais les deux antibiotiques présentent en combinaison un véri- table synergisme, c'est-à-dire que la combinaison des agents thérapeutiques est plus efficace vis-à-vis des microorganismes qu'on ne pouvait s'y atten- dre compte tenu des activités individuelles des agents en question isolés.

Lorsqu'on fait référence à l'oxytétracycline, ce terme englobe non seulement l'antibiotique amphotère, mais également son chlorhydrate, sulfate, sel sodique, ainsi que les autres formes microbiologiquement acti- ves de ces composés, y compris les compositions avec des sels métalliques et les dérivés, tels que les esters. Quand au terme "néomyoine", il englobe non seulement le composé basique,, mais également les sels plus courants, tels que le sulfate ou le chlorhydrate ou, en fait, n'importe quel sel avec un acide ne présentant pas en lui-même une toxicité appréciable.

Les compositions suivant la présente invention peuvent être pré- parées sous une multiplicité de formes.Ainsi, elles peuvent être placées dans des capsules en gélatine ou être mises en forme de tablettes, solutions ou suspensions avec divers agents d'aromatisation. Les capsules ou tablet- tes peuvent être munies d'un enrobage entérique.

En général, il est préférable de stocker ces compositions à l' état sec. Divers diluants et charges inertes peuvent être utilisés, notam- ment des amidons, silicates, etc... Lorsque les compositions doivent être utilisés pour inhiber les microorganismes dans le tractus intestinal, elles peuvent être administrées par la voie buccale.

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Diverses proportions de néomycine et d'oxytétracycline peuvent être utilisées lors de la préparation des compositions suivant l'invention.

En général, ces proportions peuvent aller de 10% de néomycine et 90% d'oxy- tétracycline à environ 90% de néomycine et 10% d'oxytétracycline, à titre d'ingrédients actifs. On constatera que divers microorganismes sont très efficacement inhibés par des compositions contenant des proportions varia- bles des deux matières actives. En général, une composition contenant des proportions pondérales sensiblement égales des deux antibiotiques est très

efficace, bien qu'une proportion plus élevée de néomycine, à savoir une proportion d'environ 5 parties en poids de néomycine pour une partie en poids d'oxytétracycline, présente certains avantages, lorsqu'il s'agit de préparer des patients en vue d'une intervention chirurgicale à l'intestin.

Cette dernière combianison a été utilisée de manière très efficace à cette dernière fin. En général, un traitement pendant un à plusieurs jours est très efficace pour inhiber la croissance des microorganismes intestinaux.

Chez les adultes, les doses quotidiennes totales de ces compositions peu- vent aller de 0,5 gr à 3,0 gr environ. Toutefois, ces doses peuvent varier dans une mesure appréciable, selon le cas particulier et l'état qui doit être traité.

Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration seule- ment et ne sont pas destinés à limiter la portée de la présente invention.

En fait, étant donné que des formes d'exécution fortement variables sont possibles sans s'écarter de l'esprit et de la portée de l'invention ici décrite, il est entendu que cette invention n'est limitée que par les ter- mes spécifiques des revendications terminant le présent mémoire.

EXEMPLE!. -
Une souche standard du microorganisme E.coli qui se présente communément dans le tractus intestinal, a été utilisée pour déterminer la concentration inhibitrice de néomycine sous forme de son sulfate et d'oxy- tétracycline sous forme de son chlorhydrate vis-à-vis de ce microorganisme particulier. Cet essai a été exécuté par une méthode bactériologique stan- dard dans laquelle les antibiotiques ont été mélangés en diverses concen- trations typiques à un milieu nutritif d'agar, après quoi le mélange stéri= le a été exposé à l'action du mioroorganisme E. coli .

On a constaté qu'un concentration de 1 mcg/cc de néomycine sous forme de son sulfate et de
1 mcg/cc d'oxytétracycline sous forme de son chlorhydrate a été requise in- dividuellement pour inhiber la croissance du microorganisme. Le tableau suivant indique les concentrations inhibitrices minima de diverses composi- tions de sulfate de néomycine et de chlorhydrate d'oxytétracycline vis-à- vis du même microorganisme.

Composition Concentration inhibitrice minimum
EMI2.1

<tb> Neomycine <SEP> Oxytrétracycline <SEP> de <SEP> la <SEP> composition.-
<tb>
<tb> 10% <SEP> 90% <SEP> 0,50
<tb>
<tb> 25% <SEP> 75% <SEP> 0.50 <SEP> mcg/cc
<tb>
<tb> 50% <SEP> 50% <SEP> 0.50
<tb>

On constate aisément que les compositions de néomycine et d'oxy- tétracycline sont bien plus efficaces que ne le saissait prévoir l'activité des antibiotiques individuels vis-à-vis de ce microorganisme.

EXEMPLE II.-
L'activité des antibiotiques néomycine et oxytétracycline a été essayéeexactement de la même manière que dans l'exemple I, vis-à-vis du Miorococous pyogenes var. aureus. On a constaté qu'une concentration de 0,1 mcg de néomycine était nécessaire par oc de milieu nutritif pour inhi- ber ce microorganisme et qu'une concentration de 0,5 mcg d'oxytétracycline par ce était efficace. Le tableau suivant résume les résultats obtenus avec certaines compositions des deux antibiotiques.

Composition Concentration inhibitrice
EMI3.1

<tb> Néomycine <SEP> oxytétracycline <SEP> minimum <SEP> de <SEP> la. <SEP> composition.-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Neomycine <SEP> Oxytétracycline <SEP> minimum <SEP> de <SEP> la <SEP> composition.-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 25% <SEP> 75% <SEP> 0.049 <SEP> mcg/cc
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 75% <SEP> 25% <SEP> 0.049
<tb>

Ce tableau montre que les compositions de néomycine et d'oxyté- tracycline sont très sensiblement plus actives vis-à-vis du microorganisme en question que l'un ou l'autre des antibiotiques individuels.

EXEMPLE III. -
Des tablettes contenant une composition suivant la présente inven- tion ont été préparées de la manière suivante. 35 mgr du colorant dit "Food, Drug and Cosmetio number 5" ont été dissous dans le volume minimum d'eau. Cette amtière a été ajoutée à 65 gr de trisilioate de magnésium.

Le mélange a été agité de manière à disperser convenablement le colorant dans la masse de silicate. Le mélange a ensuite été étalé sur des plateaux en acier inoxydable et séché à 105 C pendant une nuit. La matière granulai- re séchée a été mélangée à 50 gr d'oxytétracycline sous forme de son chlor- hydrate et à 250 gr de néomycine sous forme de son chlorhydrate. Le mélan- ge sec a été malaxé vigoureusement jusqu'à être entièrement uniforme. 10 gr de stéarate de magnésium ont été ajoutés et le mélange a été malaxé pen- dant une courte période. Le stéarate de magnésium agit comme lubrifiant lors de la préparation de tablettes, mais n'est pas agité avec les autres matières pendant une période prolongée, afin d'éviter que ce stéarate re- couvre les particules des antibiotiques.

Le mélange malxé et séchera alors été comprimé en blocs. Ces blocs ont été broyés en granules, que l'on a fait passé dans une machine à granuler de manière à former 1.000 tablettes contenant chacune 50 mgr d'oxytétracycline sous forme de chlorhydrate et 250 mgr de néomycine sous forme de chlorhydrate. Ces tablettes se sont a- vérées très efficaces pour le traitement d'infections intestinales et pour la préparation de patients en vue d'une opération chirurgicale à l'intes- tin. Plusieurs tablettes ont été administréespar heure ou à des intervalles de plusieurs heures pendant deux jours, pour obtenir les résultats désirés.

REVENDICATIONS.-
1. Composition thérapeutique contenant, comme ingrédients actifs principaux, de l'oxytrétraoyoline et de la néomycine.

Claims

2. Composition suivant la revendication 1, dans laquelle le néo- mycine est présente à une concentration en poids d'environ 10% à 90% de ma- tière active et l'oxytétracycline est présente à une concentration d'envi- ron 90% à 10% de matière active.

3. Composition suivant la revendication 2, dans laquelle la néo- mycine et l'oxytétracycline sont présentes dans la proportion d'environ 5 parties en poids de néomycine pour une partie en poids d'oxytétracycline.

4. Composition suivant l'une ou l'autre des revendications pré- cédentes, dans laquelle les ingrédients actifs sont constitués par le sul- fate de néomycine et le chlorhydrate d'oxytétracycline.

5. Compositions thérapeutiques, en substance, telles que décri- tes dans les exemples.