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"Perfectionnements apportés aux composés de dialkylxanthines"
L'invention se rapporte à la préparation de certains produits de condensat'ion de dialkylxanthines, et plus parti- @ culièrement à un procédé amélioré de préparation de produits de condensation ou de substitution d'ammonium quaternaire de dialkylxanthines.
Un objet de 1 présente invention est d'apporter un pro- cédé efficace et économique pour l'obtention de produits de condensation ou de substitution d'ammonium quaternaire de certaines dialkylanthines.
Un autre objet de l'invention est la préparation des dits produits de condensation ou de substitution d'ammonium qua- ternaire par un procédé direct comprenant la réaction d'une dialkylxanthine,d'une amine tertiaire et d'un composé époxy.
Un autre objet de l'invention est encore d'apporter un procédé pour préparer les dits produits de condensation ou de substitution de dialkylxanthines sous une forme appropriée
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à l'emploi pharmaceutique et exempte de sels minéraux et autres impuretés indésirables.
D'autres objets de l'invention ressortiront de la des- cription détaillée ci-après.
La valeur thérapeutique des produits de condensation de dialkylxanthines telles que la théophylline,la théobromine et laparaxanthine par exemple, et les dialkylxanthines cor- respondantes 8-substituées- dans lesquelles le substituant en 8 est un halogène ou un groupe nitro, avec des composés d'hydroxyde d'ammonium quaternaire comme la choline, a été bien établie.Ces composés trouvent des emplois comme diuré- tiques doux et dans l'angine pour accroître l'écoulement coro- naire. Ces composés sont également utiles comme antiasthmati- ques.
On a trouvé que ces nouveaux composés thérapeutiques peuvent s'obtenir en faisant réagir une solution aqueuse d'un sel de choline tel que le chlorure de choline avec un sel de métal alcalin de la dialkylxanthine et en séparant le produit de condensation du mélange de réaction aqueux par des procédés adéquats.Ceux-ci comprennent l'enlèvement des sels de métaux alcalins formés, l'évaporation du solvant aqueux et finalement la cristallisation du produit à partir du milieu solvant.De même,on peut convertir le chlorure de choline en base de choline libre en solution dan un solvant organique en le faisant réagir avec un hydroxyde de métal alcalin,
en élimi- nant le sel de métal alcalin et en faisant réagir la base libre de choline en solution avec de la théophylline ou autre dialkylxanthine ou diakylxanthine 8-Substituée.De même ,le produit de condensation de la bêta-méthylcholine avec la théophylline ou autre dialkylxanthine ou dialkylxanthine 8- substituée, peut s'obtenir en suivant un procédé similaire dans lequel on utilise soit le sel ou la base libre.
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Toutefois,étant donné que tous ces procédés comportent 1' emploi de choline ou de bêta-méthylcholine cornue sel ou comme base libre, ces procédés nécessitent une synthèse préalable de ces composés intermédiaires.
On a trouvé présentement que les composés de valeur ob- tenus par la condensation d'une dialkylxanthine ou dialkyl- xanthine-8 substituée avec de la choline ou de la bêta-méthyl- choline ou composé similaire d'hydroxyde d'ammonium quater- naire, peuvent s'obtenir directement sans utiliser de la choline ou de la bêta-méthylchoine ou un sel de ces composés cornue composé intermédiaire. Conformément au nouveau procédé, les produits de-condensation désirés s'obtiennent en faisant réagir une dialkylxanthine avec un mélange d'une alkylamine tertiaire et d'un composé époxy. Après que la réaction est achevée,on séparé facilement le produit de condensation désiré du mélange de réaction.
L'élimination de plusieurs phases opératoires non seulement rend le présent procédé de loin plus économique et plus commode que ceux employés jusqu'ici,mais élimine aussi la possibilité de contamination du produit avec un sel minéral qui est d'habitude contre-indiqué dans les applications thérapeutiques des dits produits de condensation.
Le nouveau procédé de la présente invention est d'applioa. tion générale et constitue un procédé efficace et économique pour la préparation de composés de formule:
EMI3.1
dans laquelle R,R1 et R2 sont chacun des Groupes alkyle inférieurs contenant 1 à 4 atomes de carbone, qui peuvent être les mêmes ou différents, R3, R4 ,R5 et R6 sont choisis
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chacun à partir du groupe consistant en de l'hydrogène et des groupes alkyle inférieurs contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un phényle et X est un radical dialkylxanthine dans lequel le groupe alkyle contient 1 à 2 atomes de carbone.
Ces composés sont obtenus par le nouveau procédé décrit ci-dessus.Plus particulièrement, le procédé actuel comprend la réaction d'une dialkylxanthine,comme décrit, avec un mélan- ge comprenant une amine tertiaire-de formule:
EMI4.1
dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification donnée plus haut,et un composé époxy de formule:
EMI4.2
dans laquelle les substituants R3, R4, R5 et R6 sont des substituants identiques ou différents pouvant être de l'hydro- gène, ou un groupe alkyle avec 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupe phényle,cornue mentionné plus haut.
La nouvelle réaction de condensation de la présente in- vention s'exécute à la température orcinaire et les produits de condensation sont obtenus très facilement si les réactifs sont placés simplement dans un récipient de réaction appro- prié et maintenus dans ce récipient jusqu'à ce que la réac- tion soit totale, par exemple pendant 24 à 48 heures à la température ordinaire.
Cn exécute de préférence la réaction avec l'assistance d'un solvant organique inerte dans lequel les réactifs sont solubles.Les solvants préférés sont des alcools aliphatiques inférieurs tels que l'éthanol,le pro- panol ou l'isopropanol,ou des alcools supérieurs tels que 1'
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alcool butylique normal, secondaire ou tertiaire,le dioxane, ou les glycols tels que l'éthylène ou le propylène glycol.
L'emploi des dits solvants inertes assure un mélange intime et homogène des réactifs. Pour que la réaction soit aussi com- plète que possible et pour obtenir les produits de condensa- tion de dialkylxanthines désirés dans un laps de temps suffi- sam@ent court pour que la réaction soit réalisable industriel- lement, la réaction s'exécute de préférence à une température élevée, c'est-à-dire à une température d'environ 60 à 100 C,et avec agitation.Dans -ces conditions, la réaction sera d'habitu- de terminée en 1 à 4 heures.
Dans la préparation des dits produits de condensation par le nouveau procédé de l'invention, on fait réagir de préférence la dialkylxanthine avec un léger excès stoechiométrique ou moléculaire à la fois de l'alkylamine tertiaire et du composé époxy pour être sûr que la réaction de la dialkylxanthine présente est aussi complète Que possible.L'excès molaire de ces réactifs qui a été jugé le plus satisfaisant est environ 5 à environ 10% supérieur à la quantité stoechiométrique re- quise.
La réaction se fait dans le,,; conditions décites,que la réaction se fasse dans un milieu aqueux ou dans un milieu non aqueux.De l'eau peut être présente,par exemple lorsque l'alkylamine tertiaire est employée sous la forme de sa solu- tion aqueuse.La quantité d'eau présente doit être maintenue à une valeur minimum étant donné que la majeure partie est enlevée de préférence du mélange de réaction pendant la ré- action et préalablement à la séparation du produit de con- densation en vu d'achever la réaction et d'obtenir l'état d'équilibre optimum donnant un rendement élevé du produit.
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Evidemment, moins il y aura d'eau,plus vite les conditions optima seront obtenues.Lorsqu'il n'y a seulement que de pe- tites quantités ou des traces d'eau, la séparation du produit de condensation est accomplie facilement en chassant simple- ment le solvant organique par distillation qui, dans le cas des alcools, agit pour enlever l'eau sous la forme d'un azéo- trope, et en refroidissant ensuite pour précipiter le produit.
Si la quantité d'eau et de solvant est suffisamment petite, le simple refroidissement du mélange de réaction suffit à causer la précipitation du produit.Par suite du coût fortement accru des réactifs ou solvants anhydres, il n'est toutefois pas économique industriellement d'effectuer la réaction dans des conditions anhydres,'mais on a la possibilité de le faire.
Bien qu'on ait mentionné la triméthylamine comme exemple d'alkylamines tertiaires pouvant être employées dans l'obten- tion de produits de condensation conformément au nouveau procédé de l'invention, on a constaté que d'autres alkylamines tertiaires telles que la triéthylamine, la tripropylamine et la tributylamine peuvent convenir également.On a trouvé aussi que des amines tertiaires non symétriques ou mixtes comme la méthyldiéthylamine, l'éthyldimét-hylamine, la propyldiméthyla- mine;
la butyldiméthylamine, etc., réagissent de la même manière pour donner des produits de condensation de valeur, répondant à la formule décrite ci-dessus.En plus des compo- sés époxy tels, que l'oxyde d'éthylène et l'oxyde de 1,2- propylène, on a trouvé que d'autres composés époxy qui réa- gissent pour former les dits produits de condensation con- formément à la dite réaction sont: l'oxyde de 1,2-butylène, l'oxyde de 2,3-butylène, l'oxyde de styrène, etc.
En plus de la théophylline, de la théobromine et de la
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paraxanthine qui ont été mentionnées plus haut comme exemples de composés de diallcylxanthines, on a trouvé que dans ce pro- cédé les dialkylxanthines correspondantes dans lesquelles le groupe alkyle est un radical éthyle s'emploient également avec satisfaction, de même que les composés ce dialkylxanthines
8-substituées comme la 8-bromothéophylline, la 8-nitrothéo- phylline et la 8-ohlorothéophylline.Ces dialkylxanthines sub- stituées,lorsqu'elles sont condensées conformément au nouveau procédé de l'invention, fournissent les produits de conden- sation correspondants d'ammonium quaternaire de dialkylxan- thines.
En vue de séparer le produit de réaction obtenu, le mélan- ge restant après que la réaction est achevée est tout d'abord réduit de volume, par 'exemple par distillation sous vide, de manière à éliminer au moins la majeure partie de l'eau pou- vant être présente.,Le produit est d'habitude alors cristalli- sé facilement à partir du mélange restant et on peut le sépa-, rer par filtration et au besoin le purifier davantage.L'en- lèvement de l'eau présente permetde séparer le précipité cristallin par filtration, sous une .L'orme .ne nécessitant rien d'autre que l'évaporation du solvant organique pour obtenir le produit sous une forme cristalline sèche, qui s'écoule facilement.
En vue d'expliquer davantage l'invention on donne les exemples suivants, sa@s que l'invention soit limitée à ceux- ci.
Exemple 1.
On ajoute 50 parties en poids d'une solution aqueuse, contenant 12,5 parties en poids de triméthylamine et 9 parties en poids d'oxyde d'éthylène,dans un autoclave en acier inoxydable et on introduit 56 parties en poids de théo- phylline anhydre, tout en refroidissant.On ferme l'autoclave
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et après l'avoir maintenu à environ 20 C pendant 4:?. heures, on élève alors la température à 100 C et on maintient l'auto- clave à cette température pendant 1 heure.Apres refroidissement on enlève le mélange de réaction et on réduit'le volume à environ la moitié par distillation sous vide.
On ajoute environ 120 parties en poids d'isopropanol et on sépare par filtration la théophylline qui n'a pas réagi.On réduit alors le filtrat au tiers en volume environ par distillation et fait une nou- velle addition de 40 parties en poids d'isopropanol. La solu- tion obtenue est refroidie et le théophyllinate de choline se sépare par cristallisation.On sépare par filtration le produit cristallin blanc et on le recristallise à partir d'isopropanol.
On obtient le produit avec un rendement voisin de 83,5% de la théorie;il fond à 188-188,5 C.
Exemple 2.
On mélange 80 parties en poids d'une solution aqueuse de triméthylamine, contenant 20 parties en poids de trimé- thylamine, avec 15 parties en poids d'oxyde d'éthylène tout en refrddissant et alors on ajoute eaviron 54 narties en poids de théophylline tout en agitant.Après agitation de 48 heures à la température ordinaire, c'est-à-dire vers 20 C, le mélange devient visqueux.On concentre alors le mélange de réaction par distillation sous vide pour éliminer l'eau restante.C ajoute environ 80 parties en poids d'isopropanol, on refroi- dit alors le mélange et un précipité cristallin blanc de théophyllinate de choline se sépare. Après recristallisation à partir d'isopropanol, on obtient 35 parties en poids de théophyllinate de choline fondant à 187,5-188,5 .
Exemple 3.
On place 14 parties en poids d'eau et 120 parties en -oids d'isopropanol anhydre dans un récipient de réaction et on refroid t avec un mélange de glace et d'eau.Tout en
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refroidissant,on lait barboter 41 parties en poids de trimé- thylamine anhydre dans le mélange alcoolique et on introduit alors 15 parties en poids d'oxyde d'éthylène.Au mélange ainsi obtenu on ajoute environ 108 parties en poids de théophylline et on agite le mélange pendant 1 heure à 0 C, ensuite pendant
1 heure à la température ordinaire et finalement pendant 2 heures à 6000.La petite quantité d'eau présente no nécessite pas une distillation azéotropique pour concentrer la solution.
On refroidit alors le mélange et on sépare par filtration le théophyllinate de choline qui se sépare.On obtient 123 parties en poids de théophyllinate de choline fondant à 187,5-189 C sans autre purification. On peut obtenir un supplément de rende- ment par concentration du filtrat.
Exemple 4. !
On ajoute 50 parties en poids d'une solution aqueuse contenant 12,5 parties en poids de triméthylamine et 9 parties en poids d'oxyde d'éthylène dans un autoclave en acier inoxy- dable et on introduit 36 parties en poids de 8-bromothéophylli- ne anhydre, tout en refroidissant.On ferme l'autoclave et @ après l'avoir maintenu à environ 20 C pendant 48 heures, on élève alors la température à 100 C et on maintient l'autoclave à cette température pendant 1 heure.Après refroidissement,
on enlève le mélange de réaction et on réduit le volume à environ la moitié par distillation sous vide.On ajoute environ 120 parties en poids d'isopropanol et on sépare par filtration la théophylline qui n'a pas réagi.On réduit ensuite le filtrat au tiers de son volume environ par distillation et on ajoute de nouveau 40 parties' en poids d'isopropanol.On refroidit la solution obtenue et le 8-bromothéophylinate de clzoline se sépare par cristallisation.On sépare par filtration le pro- duit cristallin blanc et on le recristallise à partir d'iso- propanol.Le produit fond à environ 65 C.
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Exemple 5.
On ni-'lange 80 parties en poids d'une solution aqueuse de triméthylamine, contenant 20 parties en poids de trimétyl- amine, avec 15 parties en poids d'oxyde d'éthylène tout en refroidissant,et on ajoute alors environ 54 parties en poids. de 8-chlorothéophylline tout en agitant. Après agitation pendant 48 heures à la température ordinaire,c'est-à-dire au voisinage de 2000,le mélange devient visqueux.On concentre alors le mélange de réaction par distillation sous vide en vue d' éliminer l'eau restante. On ajoute environ 80 parties en poids d'isporpopanol,on refroidit alors il se sépare un précipité cristallin blanc de 8-chlorothéophyllinate de cho- .line,lequel fond à 97-99 0.
Exemple 6.
On place 14 parties en poids d'eau et 120 parties en poids d'isopropanol anhydre dans un récipient de réaction et on refroidit avec un mélange de glace et d'eau.Tout en refroi- dissant, on fait barboter 41 parties en poids de triméthylamine anhydre dans le mélange alcoolique,puis on introduit 15 parties en poids d'oxyde d'éthylène.Au mélange ainsi obtenu on ajoute environ 108 parties en poids de 8-nitrothéophylline et on agite le mélange pendant 1 heure à 0 C, ensuite pendant 1 heure à la température ordinaire et finalement pendant 2 heures à 60 C.
On refroidit alors le mélange et on sépare par filtration le 8-nitrothéophyllinate de choline qui se sépare.Le produit obtenu fond à 248 C.
Exemple 7.
On fait barboter 32 parties en poids de triméthylamine dans 80 parties en poids d'isopropanol,on refroidit à 0 C, puis on ajoute 25 parties en poids d'oxyde d'éthylène à la solution alcoolique de triméthylamine. Tout en agitant,on
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ajoute lentement 72 parties en poids de théophylline et on ajoute alors le produit pâteux formé pendant 1 heure à 0 C et de nouveau pendant 1 heure à environ 20 C.La température s'élè- ve spontanément à 65 C par suite 'de la réaction exothermique, et après agitation de 2 heures elle retombe à 6000.On refroidit à 0 C le produit pâteux de théophyllinate de choline qui s'est formé,on filtre et on lave à l'isopropanol.On obtient 106 par- ties en poids de théophyllinate de choline fondant à 186,5- 18?,500,ce qui équivaut à un rendement de 93,5%.
Exemple 8.
On fait barboter 31 parties en poids de triméthylamine dans 80 parties en poids d'isopropanol refroidi à 0 C et on ajoute 30 parties en poids d'oxyde de 1,2-propylène.Tout en agitant, on ajoute alors lentement 72 parties en poids de théophylline et on agite alors,le produit pâteux qui se forme,pendant 1 heure à 5 C et pendant 1 1/2 heures à environ 2000.Après environ 30 minutes, la température s'élève à environ 60 C du fait de la réaction de condensation exothermique qui se produit.La tem- pérature de eure à environ 60 C pendant le temps final de réac- tion de 1 1/2 heures.
On refroidit le produit pâteux à envi- ron 0 C et on sépare par filtration le produit formé.Après recristallisation à partir d'isopropanol on.obtient environ 80 parties en poids de théophyllinate de bêta-méthylcholine, fondant à 186,5-187,5 C.Un point de fusion mixte exécuté avec un échantillon de théophyllinate de choline, fondant à 186,5- 187,5 C et préparé suivant l'exemple 7, abaisse le point de fusion à 170-172,5 0.L'analyse pour C13H23O3N5 est
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<tb> %N <SEP> %C <SEP> %H
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<tb> calculé: <SEP> 23,6 <SEP> 52,5 <SEP> 7,79
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<tb> trouvé <SEP> :
<SEP> 24,0 <SEP> 52,9 <SEP> 7,60
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Exemple 9 on ajoute 8c parties en poids d'ispropanol, séché sur de l'oxyde de calcium,à un récipient de réaction,refroidi à -10 C, et on ajoute 28 parties en poids de triméthylamine anhydre.
Tandis que ce mélange est maintenu à -10 C, on ajoute 21 par- ties en poids d'oxyde d'éthylène puis on ajoute 65 parties en poids de théophylline.Le produit pâteux formé est agité pen- dant 1 heure à -10 C et pendant 1 heure à environ 20 . Tout en agitant, la température s'élève à environ 61 C et on conti- nue l'agitation à environ 6000 pendant de nouveau 1 1/2 heures On refroidit alors le produit pâteux obtenu, on le filtre et on lave à fond le gâteau de filtration avec de l'isopropanol.On obtient un rendement Ce 99 parties en poids de théophyllinate de encline fondant à 135,5-18710.Ce rendement équivaut à 97. de la théorie.
Il est entendu que la description détaillée précédente est donnée simplement à titre illustratif et que l'on peut y apporter diverses modifications sans s'écarter de l'esprit de la présente invention.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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"Improvements to dialkylxanthine compounds"
The invention relates to the preparation of certain condensation products of dialkylxanthines, and more particularly to an improved process for the preparation of quaternary ammonium condensation or substitution products of dialkylxanthines.
An object of the present invention is to provide an efficient and economical process for obtaining condensation or quaternary ammonium substitution products of certain dialkylanthines.
Another object of the invention is the preparation of said quaternary ammonium condensation or substitution products by a direct process comprising the reaction of a dialkylxanthine, a tertiary amine and an epoxy compound.
Another object of the invention is also to provide a process for preparing said condensation or substitution products of dialkylxanthines in an appropriate form.
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for pharmaceutical use and free from mineral salts and other undesirable impurities.
Other subjects of the invention will emerge from the detailed description below.
The therapeutic value of the condensation products of dialkylxanthines such as theophylline, theobromine and laparaxanthine for example, and the corresponding 8-substituted dialkylxanthines in which the substituent at 8 is halogen or a nitro group, with compounds of Quaternary ammonium hydroxide, such as choline, has been well established. These compounds find use as mild diuretics and in angina to increase coronary flow. These compounds are also useful as anti-asthmatics.
It has been found that these new therapeutic compounds can be obtained by reacting an aqueous solution of a choline salt such as choline chloride with an alkali metal salt of dialkylxanthine and separating the condensation product from the reaction mixture. aqueous by suitable methods.These include removal of the alkali metal salts formed, evaporation of the aqueous solvent and finally crystallization of the product from the solvent medium. Similarly, choline chloride can be converted to base free choline dissolved in an organic solvent by reacting it with an alkali metal hydroxide,
by removing the alkali metal salt and reacting the free choline base in solution with theophylline or other 8-Substituted dialkylxanthine or diakylxanthine. Similarly, the condensation product of beta-methylcholine with theophylline or the like 8- substituted dialkylxanthine, or dialkylxanthine, can be obtained by a similar process in which either the salt or the free base is used.
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However, since all of these methods involve the use of choline or salt-salted beta-methylcholine or as the free base, these methods require a prior synthesis of these intermediate compounds.
It has now been found that compounds of value obtained by the condensation of a dialkylxanthine or dialkylxanthine-8 substituted with choline or beta-methylcholine or the like compound of quaternary ammonium hydroxide , can be obtained directly without using choline or beta-methylchoine or a salt of these compounds as an intermediate compound. According to the new process, the desired de-condensation products are obtained by reacting a dialkylxanthine with a mixture of a tertiary alkyl amine and an epoxy compound. After the reaction is complete, the desired condensation product is easily separated from the reaction mixture.
The elimination of several process steps not only makes the present process far more economical and convenient than those employed heretofore, but also eliminates the possibility of contamination of the product with an inorganic salt which is usually contraindicated in therapeutic applications of the so-called condensation products.
The new method of the present invention is applicable. general tion and constitutes an efficient and economical process for the preparation of compounds of formula:
EMI3.1
wherein R, R1 and R2 are each lower alkyl groups containing 1 to 4 carbon atoms, which may be the same or different, R3, R4, R5 and R6 are selected
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each from the group consisting of hydrogen and lower alkyl groups containing 1 to 3 carbon atoms or phenyl and X is a dialkylxanthine radical in which the alkyl group contains 1 to 2 carbon atoms.
These compounds are obtained by the novel process described above. More particularly, the current process comprises the reaction of a dialkylxanthine, as described, with a mixture comprising a tertiary amine of the formula:
EMI4.1
in which R, R1 and R2 have the meaning given above, and an epoxy compound of formula:
EMI4.2
wherein the substituents R3, R4, R5 and R6 are the same or different substituents which may be hydrogen, or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, or a phenyl group, retort mentioned above.
The novel condensation reaction of the present invention is carried out at normal temperature and the condensation products are obtained very easily if the reagents are simply placed in a suitable reaction vessel and kept in this vessel until such time. for the reaction to be complete, for example for 24 to 48 hours at room temperature.
The reaction is preferably carried out with the assistance of an inert organic solvent in which the reactants are soluble. Preferred solvents are lower aliphatic alcohols such as ethanol, propanol or isopropanol, or higher alcohols. such as 1 '
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normal, secondary or tertiary butyl alcohol, dioxane, or glycols such as ethylene or propylene glycol.
The use of said inert solvents ensures an intimate and homogeneous mixture of the reagents. In order for the reaction to be as complete as possible and to obtain the desired dialkylxanthine condensation products in a sufficiently short period of time for the reaction to be industrially feasible, the reaction proceeds from preferably at an elevated temperature, ie at a temperature of about 60 to 100 C, and with stirring. Under these conditions, the reaction will usually be completed in 1 to 4 hours.
In the preparation of said condensation products by the new process of the invention, the dialkylxanthine is preferably reacted with a slight stoichiometric or molecular excess of both the tertiary alkyl amine and the epoxy compound to be sure that the reaction of the dialkylxanthine present is as complete as possible. The molar excess of these reagents which has been found to be most satisfactory is about 5 to about 10% greater than the stoichiometric amount required.
The reaction takes place in the ,,; decite conditions whether the reaction is carried out in an aqueous or non-aqueous medium. Water may be present, for example when the tertiary alkylamine is employed in the form of its aqueous solution. water present should be kept to a minimum value since the major part is preferably removed from the reaction mixture during the reaction and prior to the separation of the condensate in order to complete the reaction and obtain the optimum state of equilibrium giving a high yield of the product.
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Obviously, the less water there is, the sooner the optimum conditions will be obtained. When there are only small amounts or traces of water, the separation of the condensation product is easily accomplished by expelling. simply the organic solvent by distillation which, in the case of alcohols, acts to remove water as an azeotrope, and then cooling to precipitate the product.
If the amount of water and solvent is small enough, simply cooling the reaction mixture is enough to cause precipitation of the product. Due to the greatly increased cost of anhydrous reagents or solvents, however, it is industrially uneconomical to carry out the reaction under anhydrous conditions, but it is possible to do so.
Although trimethylamine has been mentioned as an example of tertiary alkylamines which may be employed in obtaining condensation products according to the new process of the invention, it has been found that other tertiary alkylamines such as triethylamine, tripropylamine and tributylamine may also be suitable. It has also been found that unsymmetrical or mixed tertiary amines such as methyldiethylamine, ethyldimet-hylamine, propyldimethylamine;
butyldimethylamine, etc., react in the same way to give valuable condensation products, corresponding to the formula described above. In addition to epoxy compounds such as ethylene oxide and ethylene oxide 1,2-propylene, it has been found that other epoxy compounds which react to form said condensation products according to said reaction are: 1,2-butylene oxide, 2-oxide. , 3-butylene, styrene oxide, etc.
In addition to theophylline, theobromine and
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paraxanthins which have been mentioned above as examples of compounds of dialkylxanthines, it has been found that in this process the corresponding dialkylxanthines in which the alkyl group is an ethyl radical are also employed with satisfaction, as are the compounds of this dialkylxanthines.
8-substituted such as 8-bromotheophylline, 8-nitrotheophylline and 8-ohlorotheophylline. These substituted dialkylxanthines, when condensed according to the novel process of the invention, provide the corresponding condensation products of quaternary ammonium of dialkylxanthines.
In order to separate the obtained reaction product, the mixture remaining after the reaction is completed is first reduced in volume, for example by vacuum distillation, so as to remove at least the major part of the. water may be present. The product is then usually readily crystallized from the remaining mixture and can be separated by filtration and further purified if necessary. This allows the crystalline precipitate to be separated by filtration, under an elm. requiring nothing other than the evaporation of the organic solvent to obtain the product in a dry crystalline form, which flows easily.
In order to further explain the invention the following examples are given, except that the invention is limited thereto.
Example 1.
50 parts by weight of an aqueous solution, containing 12.5 parts by weight of trimethylamine and 9 parts by weight of ethylene oxide, are added to a stainless steel autoclave and 56 parts by weight of theophylline are introduced. anhydrous, while cooling. The autoclave is closed
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and after having kept it at about 20 C for 4:?. hours, the temperature is then raised to 100 ° C. and the autoclave is maintained at this temperature for 1 hour. After cooling, the reaction mixture is removed and the volume reduced to about half by vacuum distillation.
About 120 parts by weight of isopropanol are added and the unreacted theophylline filtered off. The filtrate is then reduced to about one third by volume by distillation and a further addition of 40 parts by weight of. isopropanol. The resulting solution was cooled and the choline theophyllinate crystallized out. The white crystalline product was filtered off and recrystallized from isopropanol.
The product is obtained with a yield close to 83.5% of theory; it melts at 188-188.5 C.
Example 2.
80 parts by weight of an aqueous solution of trimethylamine, containing 20 parts by weight of trimethylamine, are mixed with 15 parts by weight of ethylene oxide while cooling and then about 54 parts by weight of theophylline are added while cooling. with stirring.After stirring for 48 hours at room temperature, i.e. around 20 ° C, the mixture becomes viscous. The reaction mixture is then concentrated by vacuum distillation to remove the remaining water. C add about 80 parts by weight of isopropanol, the mixture is then cooled and a white crystalline precipitate of choline theophyllinate separates out. After recrystallization from isopropanol, 35 parts by weight of choline theophyllinate are obtained, melting at 187.5-188.5.
Example 3.
14 parts by weight of water and 120 parts by weight of anhydrous isopropanol are placed in a reaction vessel and cooled with a mixture of ice and water.
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On cooling, 41 parts by weight of anhydrous trimethylamine are bubbled into the alcohol mixture and 15 parts by weight of ethylene oxide are then introduced. To the mixture thus obtained is added about 108 parts by weight of theophylline and the mixture is stirred. mixing for 1 hour at 0 C, then for
1 hour at room temperature and finally for 2 hours at 6000. The small amount of water present does not require azeotropic distillation to concentrate the solution.
The mixture is then cooled and the choline theophyllinate which separates is filtered off. 123 parts by weight of choline theophyllinate are obtained, melting at 187.5-189 ° C. without further purification. Additional yield can be obtained by concentrating the filtrate.
Example 4.!
50 parts by weight of an aqueous solution containing 12.5 parts by weight of trimethylamine and 9 parts by weight of ethylene oxide are added to a stainless steel autoclave and 36 parts by weight of 8-bromotheophylli are introduced. - not anhydrous, while cooling. The autoclave is closed and @ after having kept it at about 20 C for 48 hours, the temperature is then raised to 100 C and the autoclave is maintained at this temperature for 1 hour. cooling,
the reaction mixture is removed and the volume reduced to about half by vacuum distillation. About 120 parts by weight of isopropanol are added and the unreacted theophylline is filtered off. The filtrate is then reduced with water. about third of its volume by distillation and a further 40 parts by weight of isopropanol are added. The resulting solution is cooled and the clzoline 8-bromotheophylinate crystallizes out. The white crystalline product is filtered off and the mixture is dissolved. Recrystallizes it from isopropanol. The product melts at about 65 C.
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Example 5.
80 parts by weight of an aqueous solution of trimethylamine, containing 20 parts by weight of trimethylamine, are mixed with 15 parts by weight of ethylene oxide while cooling, and then about 54 parts by weight are added. weight. of 8-chlorotheophylline while stirring. After stirring for 48 hours at room temperature, i.e. around 2000, the mixture becomes viscous. The reaction mixture is then concentrated by vacuum distillation to remove the remaining water. About 80 parts by weight of isporpopanol are added, then a white crystalline precipitate of chlorine 8-chlorotheophyllinate separates out, which melts at 97-990.
Example 6.
14 parts by weight of water and 120 parts by weight of anhydrous isopropanol are placed in a reaction vessel and cooled with a mixture of ice and water. While cooling, 41 parts by weight of water are bubbled through. Anhydrous trimethylamine in the alcoholic mixture, then 15 parts by weight of ethylene oxide are introduced. To the mixture thus obtained is added approximately 108 parts by weight of 8-nitrotheophylline and the mixture is stirred for 1 hour at 0 C, then for 1 hour at room temperature and finally for 2 hours at 60 C.
The mixture is then cooled and the choline 8-nitrotheophyllinate which separates is filtered off. The product obtained melts at 248 ° C.
Example 7.
32 parts by weight of trimethylamine are bubbled in 80 parts by weight of isopropanol, cooled to 0 ° C., then 25 parts by weight of ethylene oxide are added to the alcoholic solution of trimethylamine. While shaking, we
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Slowly add 72 parts by weight of theophylline and the pasty product formed is then added for 1 hour at 0 C and again for 1 hour at about 20 C. The temperature spontaneously rises to 65 C as a result of the reaction. exothermic, and after stirring for 2 hours it drops to 6000. The pasty product of choline theophyllinate which has formed is cooled to 0 ° C., filtered and washed with isopropanol. 106 parts by weight of the product are obtained. Choline theophyllinate, mp 186.5-18.500, equivalent to a yield of 93.5%.
Example 8.
31 parts by weight of trimethylamine are bubbled through 80 parts by weight of isopropanol cooled to 0 ° C. and 30 parts by weight of 1,2-propylene oxide are added. While stirring, 72 parts by weight are then slowly added. of theophylline and the pasty product which forms is then stirred for 1 hour at 5 ° C. and for 1 1/2 hours at about 2000. After about 30 minutes, the temperature rises to about 60 ° C. due to the reaction of exothermic condensation which occurs. The temperature rises to about 60 C during the final reaction time of 1 1/2 hours.
The pasty product is cooled to approximately 0 ° C. and the product formed is separated by filtration. After recrystallization from isopropanol, approximately 80 parts by weight of beta-methylcholine theophyllinate, melting point 186.5-187, are obtained. C. A mixed melting point carried out with a sample of choline theophyllinate, melting at 186.5-187.5 C and prepared according to Example 7, lowers the melting point to 170-172.5 °. analysis for C13H23O3N5 is
EMI11.1
<tb>% N <SEP>% C <SEP>% H
<tb>
<tb> calculated: <SEP> 23.6 <SEP> 52.5 <SEP> 7.79
<tb>
<tb> found <SEP>:
<SEP> 24.0 <SEP> 52.9 <SEP> 7.60
<tb>
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Example 9 8c parts by weight of ispropanol, dried over calcium oxide, are added to a reaction vessel, cooled to -10 ° C., and 28 parts by weight of anhydrous trimethylamine are added.
While this mixture is maintained at -10 ° C., 21 parts by weight of ethylene oxide are added and then 65 parts by weight of theophylline are added. The pasty product formed is stirred for 1 hour at -10 ° C. and for 1 hour to about 20. While stirring, the temperature rises to about 61 ° C. and stirring is continued at about 6000 for a further 1 1/2 hours. The pasty product obtained is then cooled, filtered and the cake washed thoroughly. of filtration with isopropanol. This yields 99 parts by weight of theophyllinate of incline, melting at 135.5-18710. This yield is equivalent to 97% of theory.
It is understood that the foregoing detailed description is given merely by way of illustration and that various modifications can be made thereto without departing from the spirit of the present invention.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.