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"Perfectionnements apportés aux composés de dialkylxanthines"
L'invention se rapporte à la préparation de certains produits de condensat'ion de dialkylxanthines, et plus parti- @ culièrement à un procédé amélioré de préparation de produits de condensation ou de substitution d'ammonium quaternaire de dialkylxanthines.
Un objet de 1 présente invention est d'apporter un pro- cédé efficace et économique pour l'obtention de produits de condensation ou de substitution d'ammonium quaternaire de certaines dialkylanthines.
Un autre objet de l'invention est la préparation des dits produits de condensation ou de substitution d'ammonium qua- ternaire par un procédé direct comprenant la réaction d'une dialkylxanthine,d'une amine tertiaire et d'un composé époxy.
Un autre objet de l'invention est encore d'apporter un procédé pour préparer les dits produits de condensation ou de substitution de dialkylxanthines sous une forme appropriée
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à l'emploi pharmaceutique et exempte de sels minéraux et autres impuretés indésirables.
D'autres objets de l'invention ressortiront de la des- cription détaillée ci-après.
La valeur thérapeutique des produits de condensation de dialkylxanthines telles que la théophylline,la théobromine et laparaxanthine par exemple, et les dialkylxanthines cor- respondantes 8-substituées- dans lesquelles le substituant en 8 est un halogène ou un groupe nitro, avec des composés d'hydroxyde d'ammonium quaternaire comme la choline, a été bien établie.Ces composés trouvent des emplois comme diuré- tiques doux et dans l'angine pour accroître l'écoulement coro- naire. Ces composés sont également utiles comme antiasthmati- ques.
On a trouvé que ces nouveaux composés thérapeutiques peuvent s'obtenir en faisant réagir une solution aqueuse d'un sel de choline tel que le chlorure de choline avec un sel de métal alcalin de la dialkylxanthine et en séparant le produit de condensation du mélange de réaction aqueux par des procédés adéquats.Ceux-ci comprennent l'enlèvement des sels de métaux alcalins formés, l'évaporation du solvant aqueux et finalement la cristallisation du produit à partir du milieu solvant.De même,on peut convertir le chlorure de choline en base de choline libre en solution dan un solvant organique en le faisant réagir avec un hydroxyde de métal alcalin,
en élimi- nant le sel de métal alcalin et en faisant réagir la base libre de choline en solution avec de la théophylline ou autre dialkylxanthine ou diakylxanthine 8-Substituée.De même ,le produit de condensation de la bêta-méthylcholine avec la théophylline ou autre dialkylxanthine ou dialkylxanthine 8- substituée, peut s'obtenir en suivant un procédé similaire dans lequel on utilise soit le sel ou la base libre.
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Toutefois,étant donné que tous ces procédés comportent 1' emploi de choline ou de bêta-méthylcholine cornue sel ou comme base libre, ces procédés nécessitent une synthèse préalable de ces composés intermédiaires.
On a trouvé présentement que les composés de valeur ob- tenus par la condensation d'une dialkylxanthine ou dialkyl- xanthine-8 substituée avec de la choline ou de la bêta-méthyl- choline ou composé similaire d'hydroxyde d'ammonium quater- naire, peuvent s'obtenir directement sans utiliser de la choline ou de la bêta-méthylchoine ou un sel de ces composés cornue composé intermédiaire. Conformément au nouveau procédé, les produits de-condensation désirés s'obtiennent en faisant réagir une dialkylxanthine avec un mélange d'une alkylamine tertiaire et d'un composé époxy. Après que la réaction est achevée,on séparé facilement le produit de condensation désiré du mélange de réaction.
L'élimination de plusieurs phases opératoires non seulement rend le présent procédé de loin plus économique et plus commode que ceux employés jusqu'ici,mais élimine aussi la possibilité de contamination du produit avec un sel minéral qui est d'habitude contre-indiqué dans les applications thérapeutiques des dits produits de condensation.
Le nouveau procédé de la présente invention est d'applioa. tion générale et constitue un procédé efficace et économique pour la préparation de composés de formule:
EMI3.1
dans laquelle R,R1 et R2 sont chacun des Groupes alkyle inférieurs contenant 1 à 4 atomes de carbone, qui peuvent être les mêmes ou différents, R3, R4 ,R5 et R6 sont choisis
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chacun à partir du groupe consistant en de l'hydrogène et des groupes alkyle inférieurs contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un phényle et X est un radical dialkylxanthine dans lequel le groupe alkyle contient 1 à 2 atomes de carbone.
Ces composés sont obtenus par le nouveau procédé décrit ci-dessus.Plus particulièrement, le procédé actuel comprend la réaction d'une dialkylxanthine,comme décrit, avec un mélan- ge comprenant une amine tertiaire-de formule:
EMI4.1
dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification donnée plus haut,et un composé époxy de formule:
EMI4.2
dans laquelle les substituants R3, R4, R5 et R6 sont des substituants identiques ou différents pouvant être de l'hydro- gène, ou un groupe alkyle avec 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupe phényle,cornue mentionné plus haut.
La nouvelle réaction de condensation de la présente in- vention s'exécute à la température orcinaire et les produits de condensation sont obtenus très facilement si les réactifs sont placés simplement dans un récipient de réaction appro- prié et maintenus dans ce récipient jusqu'à ce que la réac- tion soit totale, par exemple pendant 24 à 48 heures à la température ordinaire.
Cn exécute de préférence la réaction avec l'assistance d'un solvant organique inerte dans lequel les réactifs sont solubles.Les solvants préférés sont des alcools aliphatiques inférieurs tels que l'éthanol,le pro- panol ou l'isopropanol,ou des alcools supérieurs tels que 1'
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alcool butylique normal, secondaire ou tertiaire,le dioxane, ou les glycols tels que l'éthylène ou le propylène glycol.
L'emploi des dits solvants inertes assure un mélange intime et homogène des réactifs. Pour que la réaction soit aussi com- plète que possible et pour obtenir les produits de condensa- tion de dialkylxanthines désirés dans un laps de temps suffi- sam@ent court pour que la réaction soit réalisable industriel- lement, la réaction s'exécute de préférence à une température élevée, c'est-à-dire à une température d'environ 60 à 100 C,et avec agitation.Dans -ces conditions, la réaction sera d'habitu- de terminée en 1 à 4 heures.
Dans la préparation des dits produits de condensation par le nouveau procédé de l'invention, on fait réagir de préférence la dialkylxanthine avec un léger excès stoechiométrique ou moléculaire à la fois de l'alkylamine tertiaire et du composé époxy pour être sûr que la réaction de la dialkylxanthine présente est aussi complète Que possible.L'excès molaire de ces réactifs qui a été jugé le plus satisfaisant est environ 5 à environ 10% supérieur à la quantité stoechiométrique re- quise.
La réaction se fait dans le,,; conditions décites,que la réaction se fasse dans un milieu aqueux ou dans un milieu non aqueux.De l'eau peut être présente,par exemple lorsque l'alkylamine tertiaire est employée sous la forme de sa solu- tion aqueuse.La quantité d'eau présente doit être maintenue à une valeur minimum étant donné que la majeure partie est enlevée de préférence du mélange de réaction pendant la ré- action et préalablement à la séparation du produit de con- densation en vu d'achever la réaction et d'obtenir l'état d'équilibre optimum donnant un rendement élevé du produit.
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Evidemment, moins il y aura d'eau,plus vite les conditions optima seront obtenues.Lorsqu'il n'y a seulement que de pe- tites quantités ou des traces d'eau, la séparation du produit de condensation est accomplie facilement en chassant simple- ment le solvant organique par distillation qui, dans le cas des alcools, agit pour enlever l'eau sous la forme d'un azéo- trope, et en refroidissant ensuite pour précipiter le produit.
Si la quantité d'eau et de solvant est suffisamment petite, le simple refroidissement du mélange de réaction suffit à causer la précipitation du produit.Par suite du coût fortement accru des réactifs ou solvants anhydres, il n'est toutefois pas économique industriellement d'effectuer la réaction dans des conditions anhydres,'mais on a la possibilité de le faire.
Bien qu'on ait mentionné la triméthylamine comme exemple d'alkylamines tertiaires pouvant être employées dans l'obten- tion de produits de condensation conformément au nouveau procédé de l'invention, on a constaté que d'autres alkylamines tertiaires telles que la triéthylamine, la tripropylamine et la tributylamine peuvent convenir également.On a trouvé aussi que des amines tertiaires non symétriques ou mixtes comme la méthyldiéthylamine, l'éthyldimét-hylamine, la propyldiméthyla- mine;
la butyldiméthylamine, etc., réagissent de la même manière pour donner des produits de condensation de valeur, répondant à la formule décrite ci-dessus.En plus des compo- sés époxy tels, que l'oxyde d'éthylène et l'oxyde de 1,2- propylène, on a trouvé que d'autres composés époxy qui réa- gissent pour former les dits produits de condensation con- formément à la dite réaction sont: l'oxyde de 1,2-butylène, l'oxyde de 2,3-butylène, l'oxyde de styrène, etc.
En plus de la théophylline, de la théobromine et de la
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paraxanthine qui ont été mentionnées plus haut comme exemples de composés de diallcylxanthines, on a trouvé que dans ce pro- cédé les dialkylxanthines correspondantes dans lesquelles le groupe alkyle est un radical éthyle s'emploient également avec satisfaction, de même que les composés ce dialkylxanthines
8-substituées comme la 8-bromothéophylline, la 8-nitrothéo- phylline et la 8-ohlorothéophylline.Ces dialkylxanthines sub- stituées,lorsqu'elles sont condensées conformément au nouveau procédé de l'invention, fournissent les produits de conden- sation correspondants d'ammonium quaternaire de dialkylxan- thines.
En vue de séparer le produit de réaction obtenu, le mélan- ge restant après que la réaction est achevée est tout d'abord réduit de volume, par 'exemple par distillation sous vide, de manière à éliminer au moins la majeure partie de l'eau pou- vant être présente.,Le produit est d'habitude alors cristalli- sé facilement à partir du mélange restant et on peut le sépa-, rer par filtration et au besoin le purifier davantage.L'en- lèvement de l'eau présente permetde séparer le précipité cristallin par filtration, sous une .L'orme .ne nécessitant rien d'autre que l'évaporation du solvant organique pour obtenir le produit sous une forme cristalline sèche, qui s'écoule facilement.
En vue d'expliquer davantage l'invention on donne les exemples suivants, sa@s que l'invention soit limitée à ceux- ci.
Exemple 1.
On ajoute 50 parties en poids d'une solution aqueuse, contenant 12,5 parties en poids de triméthylamine et 9 parties en poids d'oxyde d'éthylène,dans un autoclave en acier inoxydable et on introduit 56 parties en poids de théo- phylline anhydre, tout en refroidissant.On ferme l'autoclave
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et après l'avoir maintenu à environ 20 C pendant 4:?. heures, on élève alors la température à 100 C et on maintient l'auto- clave à cette température pendant 1 heure.Apres refroidissement on enlève le mélange de réaction et on réduit'le volume à environ la moitié par distillation sous vide.
On ajoute environ 120 parties en poids d'isopropanol et on sépare par filtration la théophylline qui n'a pas réagi.On réduit alors le filtrat au tiers en volume environ par distillation et fait une nou- velle addition de 40 parties en poids d'isopropanol. La solu- tion obtenue est refroidie et le théophyllinate de choline se sépare par cristallisation.On sépare par filtration le produit cristallin blanc et on le recristallise à partir d'isopropanol.
On obtient le produit avec un rendement voisin de 83,5% de la théorie;il fond à 188-188,5 C.
Exemple 2.
On mélange 80 parties en poids d'une solution aqueuse de triméthylamine, contenant 20 parties en poids de trimé- thylamine, avec 15 parties en poids d'oxyde d'éthylène tout en refrddissant et alors on ajoute eaviron 54 narties en poids de théophylline tout en agitant.Après agitation de 48 heures à la température ordinaire, c'est-à-dire vers 20 C, le mélange devient visqueux.On concentre alors le mélange de réaction par distillation sous vide pour éliminer l'eau restante.C ajoute environ 80 parties en poids d'isopropanol, on refroi- dit alors le mélange et un précipité cristallin blanc de théophyllinate de choline se sépare. Après recristallisation à partir d'isopropanol, on obtient 35 parties en poids de théophyllinate de choline fondant à 187,5-188,5 .
Exemple 3.
On place 14 parties en poids d'eau et 120 parties en -oids d'isopropanol anhydre dans un récipient de réaction et on refroid t avec un mélange de glace et d'eau.Tout en
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refroidissant,on lait barboter 41 parties en poids de trimé- thylamine anhydre dans le mélange alcoolique et on introduit alors 15 parties en poids d'oxyde d'éthylène.Au mélange ainsi obtenu on ajoute environ 108 parties en poids de théophylline et on agite le mélange pendant 1 heure à 0 C, ensuite pendant
1 heure à la température ordinaire et finalement pendant 2 heures à 6000.La petite quantité d'eau présente no nécessite pas une distillation azéotropique pour concentrer la solution.
On refroidit alors le mélange et on sépare par filtration le théophyllinate de choline qui se sépare.On obtient 123 parties en poids de théophyllinate de choline fondant à 187,5-189 C sans autre purification. On peut obtenir un supplément de rende- ment par concentration du filtrat.
Exemple 4. !
On ajoute 50 parties en poids d'une solution aqueuse contenant 12,5 parties en poids de triméthylamine et 9 parties en poids d'oxyde d'éthylène dans un autoclave en acier inoxy- dable et on introduit 36 parties en poids de 8-bromothéophylli- ne anhydre, tout en refroidissant.On ferme l'autoclave et @ après l'avoir maintenu à environ 20 C pendant 48 heures, on élève alors la température à 100 C et on maintient l'autoclave à cette température pendant 1 heure.Après refroidissement,
on enlève le mélange de réaction et on réduit le volume à environ la moitié par distillation sous vide.On ajoute environ 120 parties en poids d'isopropanol et on sépare par filtration la théophylline qui n'a pas réagi.On réduit ensuite le filtrat au tiers de son volume environ par distillation et on ajoute de nouveau 40 parties' en poids d'isopropanol.On refroidit la solution obtenue et le 8-bromothéophylinate de clzoline se sépare par cristallisation.On sépare par filtration le pro- duit cristallin blanc et on le recristallise à partir d'iso- propanol.Le produit fond à environ 65 C.
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Exemple 5.
On ni-'lange 80 parties en poids d'une solution aqueuse de triméthylamine, contenant 20 parties en poids de trimétyl- amine, avec 15 parties en poids d'oxyde d'éthylène tout en refroidissant,et on ajoute alors environ 54 parties en poids. de 8-chlorothéophylline tout en agitant. Après agitation pendant 48 heures à la température ordinaire,c'est-à-dire au voisinage de 2000,le mélange devient visqueux.On concentre alors le mélange de réaction par distillation sous vide en vue d' éliminer l'eau restante. On ajoute environ 80 parties en poids d'isporpopanol,on refroidit alors il se sépare un précipité cristallin blanc de 8-chlorothéophyllinate de cho- .line,lequel fond à 97-99 0.
Exemple 6.
On place 14 parties en poids d'eau et 120 parties en poids d'isopropanol anhydre dans un récipient de réaction et on refroidit avec un mélange de glace et d'eau.Tout en refroi- dissant, on fait barboter 41 parties en poids de triméthylamine anhydre dans le mélange alcoolique,puis on introduit 15 parties en poids d'oxyde d'éthylène.Au mélange ainsi obtenu on ajoute environ 108 parties en poids de 8-nitrothéophylline et on agite le mélange pendant 1 heure à 0 C, ensuite pendant 1 heure à la température ordinaire et finalement pendant 2 heures à 60 C.
On refroidit alors le mélange et on sépare par filtration le 8-nitrothéophyllinate de choline qui se sépare.Le produit obtenu fond à 248 C.
Exemple 7.
On fait barboter 32 parties en poids de triméthylamine dans 80 parties en poids d'isopropanol,on refroidit à 0 C, puis on ajoute 25 parties en poids d'oxyde d'éthylène à la solution alcoolique de triméthylamine. Tout en agitant,on
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ajoute lentement 72 parties en poids de théophylline et on ajoute alors le produit pâteux formé pendant 1 heure à 0 C et de nouveau pendant 1 heure à environ 20 C.La température s'élè- ve spontanément à 65 C par suite 'de la réaction exothermique, et après agitation de 2 heures elle retombe à 6000.On refroidit à 0 C le produit pâteux de théophyllinate de choline qui s'est formé,on filtre et on lave à l'isopropanol.On obtient 106 par- ties en poids de théophyllinate de choline fondant à 186,5- 18?,500,ce qui équivaut à un rendement de 93,5%.
Exemple 8.
On fait barboter 31 parties en poids de triméthylamine dans 80 parties en poids d'isopropanol refroidi à 0 C et on ajoute 30 parties en poids d'oxyde de 1,2-propylène.Tout en agitant, on ajoute alors lentement 72 parties en poids de théophylline et on agite alors,le produit pâteux qui se forme,pendant 1 heure à 5 C et pendant 1 1/2 heures à environ 2000.Après environ 30 minutes, la température s'élève à environ 60 C du fait de la réaction de condensation exothermique qui se produit.La tem- pérature de eure à environ 60 C pendant le temps final de réac- tion de 1 1/2 heures.
On refroidit le produit pâteux à envi- ron 0 C et on sépare par filtration le produit formé.Après recristallisation à partir d'isopropanol on.obtient environ 80 parties en poids de théophyllinate de bêta-méthylcholine, fondant à 186,5-187,5 C.Un point de fusion mixte exécuté avec un échantillon de théophyllinate de choline, fondant à 186,5- 187,5 C et préparé suivant l'exemple 7, abaisse le point de fusion à 170-172,5 0.L'analyse pour C13H23O3N5 est
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<tb> %N <SEP> %C <SEP> %H
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<tb> calculé: <SEP> 23,6 <SEP> 52,5 <SEP> 7,79
<tb>
<tb> trouvé <SEP> :
<SEP> 24,0 <SEP> 52,9 <SEP> 7,60
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Exemple 9 on ajoute 8c parties en poids d'ispropanol, séché sur de l'oxyde de calcium,à un récipient de réaction,refroidi à -10 C, et on ajoute 28 parties en poids de triméthylamine anhydre.
Tandis que ce mélange est maintenu à -10 C, on ajoute 21 par- ties en poids d'oxyde d'éthylène puis on ajoute 65 parties en poids de théophylline.Le produit pâteux formé est agité pen- dant 1 heure à -10 C et pendant 1 heure à environ 20 . Tout en agitant, la température s'élève à environ 61 C et on conti- nue l'agitation à environ 6000 pendant de nouveau 1 1/2 heures On refroidit alors le produit pâteux obtenu, on le filtre et on lave à fond le gâteau de filtration avec de l'isopropanol.On obtient un rendement Ce 99 parties en poids de théophyllinate de encline fondant à 135,5-18710.Ce rendement équivaut à 97. de la théorie.
Il est entendu que la description détaillée précédente est donnée simplement à titre illustratif et que l'on peut y apporter diverses modifications sans s'écarter de l'esprit de la présente invention.
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