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La présente invention a pour objet une composition antibiotique à large spectre tolérable par voie intramusculaire.
Dans bien des cas, pour le traitement des humains ou des animaux à l'aide d'antibiotiques, il est désirable d'administrer la matière par in- jection intramusculaire, afin d'être certain que la dose thérapeutique dési- rée de l'antibiotique est reçue et conservée par le patient. L'administra- tion intraveineuse est difficile et cause parfois des effets secondaires nui- sibles. Mais malheureusement, certains antibiotiques ne conviennent pas à l'injection intramusculaire parce qu'on n'obtient pas des concentrations sa- tisfaisantes dans le sang, avec une durée appropriée ; parce qu'une douleur se fait sentir à l'injection et que la nécrose apparaît souvent. La tétracy- cline et l'oxytétracycline sont parmi les antibiotiques qu'il est difficile d'administre!* par voie intramusculaire.
Un des buts de la présente invention est une composition qui don- ne de meilleures concentrations dans le sang, moins de dégâts aux tissus, et cause moins de douleur et d'irritation dans l'administration intramusculaire de la tétracycline et de l'oxytétracycline.
Conformément à l'invention, on fournit une composition antibioti- que tolérable pa.r voie intramusculaire, constituée par un antibiotique qui peut être la tétracycline, l'oxytétracycline, ou un de leurs sels acides et basiques, une source soluble d'ions magnésium, une source soluble d'ions fa- vorisant l'absorption, et un anesthésique local non toxiques. Ces constitu- ants sont présents sous une forme telle et en quantités telles que dans l'eau, il se forme une solution ou suspension aqueuse ayant un pH inférieur à 5 et, de préférence, inférieur à 4,5.
La tétracycline et l'oxytatracycline sont suffisamment,solubles aux pH inférieurs pour que l'on puisse les administrer, à des doses de gran- deur thérapeutique, en solution, sous un volume qui permette commodément l'administration intramusculaire. Près des limites supérieures de l'inter- valle de pH, une partie de l'antibiotique reste en suspension dans la solu- tion sous forme de fines particules, et peut être injectée sous la forme de cette suspension. La composition ne provoque pas de douleur gênante, et ne cause pas de dégâts inopportuns aux tissus ni de réaction locale, ni chez les sujets humains ni chez les sujets animaux, ni sous forme de solution ni sous forme de suspension. Pour assurer l'uniformité de dispersion, et pour l'oppor- tunité commerciale, la solution est préférable.
La formation d'une solution claire est en elle-même la preuve de l'absence d'impuretés insolubles.
L'antibiotique peut être présent sous forme de chlorhydrate de tétracycline ou d'oxytétracycline, en tant que forme commerciale la plus fa- cile à trouver, mais on peut aussi l'utiliser sous forme de bromhydrate, de sulfate, de nitrate, de citrate, d'accorbae, de gluconate, ou sous la forme neutre d'un sel formé avec une base, par exemple les sels de sodium, potas- sium, ammonium, calcium ou magnésium. Avec les sels neutres ou basiques com- me constituants antibiotiques, les autres constituants doivent nécessairement être tels que le pH soit compris entre les limites désirées. Pour beaucoup d'usages, les sels séparés d'un seul antibiotique sont préférables, pour d'au- tres usages des mélanges de sels ou mélanges d'antibiotiques sont considérés comme thérapeutiquement avantageux.
Les ions favorisant l'absorption sont choisis parmi les suivants: ions d'acides hydroxylés non toxiques solubles dans l'eau, et lactones de ces acides, notamment ions citrate, ions ascorbate, ions gluconate, et ions thioglycollate, et ions provenant de sels solubles d'acides minéraux et d'amino-acides ; une source d'ions magnésium et de préférence un anesthési- que local.
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Le magnésium est présent sous forme ionisable soluble, par exemple un halogénure de magnésium, y compris les hydrates tels que le chlorure de magnésium hexydraté ; ou le sulfate de magnésium ; ou bien le magriésium peut être présent sous forme de sel avec l'un des autres constituants, par exemple de citrate de magnésium. Les ions magnésium solubles semblent provoquer une réduction des dégâts causés aux tissus. Le chlorure de magnésium hexhydraté est très commode comme source d'ions magnésium, mais cause en effet certai- nes complications dans la préparation de composés stériles car le chlorure de magnésium hydraté peut libérer de l'humidité qui peut alors causer des complications dans la stérilisation du produit final.
Toutefois, c'est un constituant complètement satisfaisant, et on peut commodément ; le stériliser d'abord et ensuite l'ajouter aseptiquement à un mélange si le mélange ne peut commodément être stérilisé tel quel. On peut aussi ajouter les ions ma- gnésium sous forme de sulfate de magnésium, nitrate de magnésium, bromure de magnésium, ou tout autre sel inorganique non toxique, ou sous forme de sel avec un acide organique non toxique, notamment acétate de magnésium, glycina- te de magnésium, citrate de magnésium, ascorbate de magnésium, etc...
Parmi les anesthésiques locaux, le chlorhydrate de procaine est le plus connu actuellement. On peut utiliser comme anesthésiques locaux d'autres corps dont la structure est apparentée à celle de la procaine, ou bien des anesthésiques locaux ayant des structures différentes. Ces anesthésiques com- prennent la procaine qui est le p-aminobenzoate de diéthylaminoéthyle, la xylocaïne qui est le diéthylaminoacet-2,6-xylidide, l'hydroxyprocaïne qui est le o-hydroxy-p-amino-benzoate de diéthylaminoéthyle, la 2-chloroprocaine qui est le o-chloro-p-hydroxybenzoate de diéthylaminoéthyle, la pipérocaïne qui est le benzoate-3 de 2-méthylpipéridino-propyle, l'hexylcaïne qui est la 1-cy- clohexylamino-benzoate-2 de propyle,
la diéthoxine qui est le 4-éthoxybenzoa- te de diéthylaminoéthyle, la tétracaine qui est le p-n-butylaminobenzoate de diméthylaminoéthyle, et la larocaïne qui est le p-aminobenzoate de diéthyla- minonéopentyle. Ces anesthésiques locaux peuvent servir sous la forme libre, mais il est plus commode de les utiliser sous forme de sel acide, de préféren- ce de chlorhydrate.
L'hydroxyacide soluble ajouté soit sous la forme de l'acide lui- même, soit sous une forme qui, en solution, donne des anions équivalents à ceux de l'acide libre, présente un avantage remarquable qui est d'accroître la vi- tesse d'absorption et d'utilisation de l'antibiotique, et on l'appelle adju- vant d'absorption. Parmi les diverses explications tentées pour rendre compte de ce fait, on peut citer l'effet que ces corps ont ou peuvent avoir sur un cycle métabolique tel que le cycle de Krebs, et la tendance que présente ce constituant à former des complexes avec divers métaux lourds qui, sans cela, pourraient entrer en complexes avec l'antibiotique. Les deux théories sont peut-être exactes.
En utilisant un adjuvant d'absorption de ce genre,-la vi- tesse d'absorption de l'antibiotique dans la préparation devient telle qu'une injection intramusculaire donne de plus fortes concentrations dans le sang.
Le constituant hydroxyacide est avantageusement ajouté en partie sous forme d'acide libre pour faciliter le réglage du pH. Une partie au moins ou la totalité de l'adjuvant d'absorption peut être ajoutée sous forme de sel. Quand on utilise l'acide citrique ou l'acide ascorbique, on peut commodé- ment les ajouter en partie sous forme de sel de sodium ou autre sel inoffen- sif. Une partie de l'acide peut être ajoutée sous forme de sel de magnésium ou de sel avec l'antibiotique. Si une partie de l'acide est présente sous for- me de sel, le pH de la solution finale-est un peu plus élevé qu'il ne le se- rait autrement.
Antérieurement,, on considérait comme désirable de combiner des pré- parations intramusculaires de façon telle que le pH soit proche du pH normal des tissus de l'organisme. Dans le cas présent, l'antibiotique serait insoluble
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àun tel pH.Chose inattendue, la préparation obtenue par le procédé de l'inven- tion peut être injectée à un pH acide compris de préférence entre 1,9 et 2,25 sans irritation exagérée des tissus et sans douleur exagérée. Tout pH infé- rieur à 5 convient pour l'injection, mais un pH inférieur à 4,5 environ est préférable, afin que l'antibiotique soit en solution pour administration in- tramusculaire .
La solubilité de l'antibiotique est influencée par les autres ions présents. A une concentration de 50 mg d'antibiotique par cm3 en présen- ce d'ions ascorbates, le pH peut aller jusqu'à 4,8 l'antibiotique restant en solution pendant plusieurs heures. Avec les ions citrate, le pH peut aller jusqu'à 4,3 et la solution restera claire pendant plusieurs heures. A un pH inférieur, la solution restera claire pendant un temps plus long, ou indéfi- niment. Il n'est pas nécessaire que les solutions soient claires pour admi- nistration, mais une solution claire est mieux vue de la profession médicale et risque moins de manquer d'homogénéité.
@ L'irritation des tissus et la douleur, particulièrement quand on utilise la tétracycline, sont beaucoup moindres qu'on ne pourrait le prévoir d'après les études comparées sur d'autres antibiotiques.
L'adjuvant d'absorption hydroxyacide peut être n'importe quel ad- juvant tolérable par voie intramusculaire, mais l'acide ascorbique est par- ticulièrement utile, car il a aussi un rôle physiologique, et une préparation contenant de l'acide ascorbique pour réglage du pH et pour accroître l'ab- sorption d'antibiotique, augmente les réserves de l'organisme en vitamine C, accroissement'qui est désirable pendant les périodes de maladie et d'effort.
L'acide citrique donne des concentrations dans le sang légèrement plus élevées que l'acide ascorbique, et il est pratiquement exempt d'effets douloureux à l'administration, mais il est plus difficile à préparer au point de vue pratique.
En vue du procédé de l'invention, on prépare, de préférence, les constituants sous forme de poudre sèche et stérile avant l'administration, et on les conserve en flacons stériles sous forme sèche. Avant l'usage, on peut ajouter de l'eau pour former une solution claire ayant la concentration dé- sirée. Cette solution est stable pendant 24 heures au moins, ce qui est assez long pour l'administration dans l'usage hospitalier.
Si l'on veut, un ou plusieurs des constituants de la composition qui sont les plus stables à la conservation peuvent être présents dans le diluant aqueux. L'anesthésique en particulier peut être présent dans le di- luant aqueux, de même que la soltuion d'ions magnésium, ou d'hydroxyacide, ou les mélanges de ceux-ci. Il est plus commode cependant de mettre dans le flacon achevé tous les constituants excepté l'eau, pour réduire la possibili- té d'erreur dans la manipulation au moment de l'administration, et aussi de supprimer la nécessité d'un diluant étiqueté séparément.. L'eau destinée à l'in- jection est normalement disponible dans les hôpitaux et dans une trousse de médecin, de sorte qu'en utilisant une source d'eau commune pour les injec- tions, on réduit le nombre de préparations que l'on doit avoir en réserve.
Les proportions peuvent varier sur une gamme considérable, avec des résultats avantageux. Toute fraction appréciable de l'adjuvant hydroxy- acide contribue à accroître la vitesse d'absorption et à renforcer la con- centration dans le sang. Il est préférable d'avoir à peu près autant d'ions hydroxyacide que d'antibiotique, et on peut avantageusement utiliser jusqu'à environ trois fois autant, d'ions hydroxy- acide que d'antibiotique. Les pro- portions plus grandes d'acide, particulièrement si l'on utilise l'acide as- corbique, ne sont pas nuisibles. Les proportions d'acide inférieures à l'é- galité de poids sont utile ,mais pas aussi efficaces que si l'on utilise un poids égal.
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Il est utile d'avoir de 1 à 15 mg environ d'ions magnésium par cm3 de la préparation pour injection. Il est préférable d'en mettre environ 2 à 6 mg. L'antibiotique est de préférence présent à raison d'environ 10 à 100 mg par cm3 de solution injectée, calculé en chlorhydrate d'antibioti- que. Une concentration de 50 mg/cm3 est particulièrement commode du point de vue thérapeutique . On peut utiliserdes concentrations supérieures ou infé- rieures, mais les concentrations inférieures à 10 mg/dm3 nécessitent des vo- lumes de dilùant plus grands qu'il n'est normalement désirable.
La quantité d'anesthésique doit être suffisante pour assurer, un effet anesthésique local efficace. Avec le chlorhydrate de procaine, une gam- me très efficace est celle de 1/2 à 4 %. On utilise couramment 2%. Avec des anesthésiques plus ou moins puissants, on peut ajouter la concentration en proportion.
Dans le dosage de la matière pour l'injection, il est souhaitable de conserver les matières à sec pour assurer la stabilité de la conservation.
Pour préparer la matière stérile, on peut stériliser'individuelle- ment les constituants, et ensuite les mélanges, ou bien on peut les mélanger et ensuite les stériliser par des moyens appropriés tels que l'irradiation par des radiations à haute fréquence ou des neutrons.
L'antibiotique peut être coloré si on le chauffe en présence de l'ion magnésium. Dans une forme de réalisation préférentielle de la présente invention, on mélange l'antibiotique, l'anesthésique et l'adjuvant hydroxy- acide à l'état finement broyé et on stérilise le mélange avec de l'oxyde d'éthylène. Pour stériliser le constituant à ions magnésium, qui peut être présent sous forme de chlorure de magnésium hexahydraté, on peut le chauffer, par exemple à 110 C, pendant environ 12 heures, en le broyant à nouveau si l'on constate une agglomération. Une partie de la teneur en eau peut se per- dre par ce traitement. On mélange alors aseptiquement le constituant à ions magnésium stérile, avec les autres constituants, et on introduit stérilement dans des récipients.
Avec d'autres composés de magnésium, on peut stériliser la compo- sition finale par addition d'oxyde d'éthylène pu par la chaleur.
A titre d'illustration, on indique ci-dessous certains exemples des compositions de l'invention et les résultats qui ont été obtenus tant chez l'homme que chez l'animal.
EXEMPLE 1.
On broie ensemble dans un broyeur à tamis (Fitz-patrick), 500 par- ties de chlorhydrate de tétracycline, 500 parties d'acide citrique anhydre et 200 parties de chlorhydrate de procaïne, puis on stérilise en exposant le mélange à 40 C pendant 7 heures, à l'oxyde d'éthylène contenant suffisam- ment de gaz carbonique pour ne pas être explosif. On chauffe 500 parties de chlorure de magnésium hexahydraté à 100 C pendant 12 heures, puis on rebroie et on chauffe encore pendant 12 heures à 110 C. La teneur en humidité se ré- duit à peu près à l'équivalent de 4 molécules d'eau de cristallisation.
On mélange aseptiquement le chlorure de magnésium stérilisé avec les autres constituants, et on'introduit dans les flacons de verre, chaque flacon conte- nant 500 mg d'antibiotique et étant fait pour être complété à 10 cm3 de solu- tion qui présente une activité de 50 mg d'antibiotique par cm3.
Quand on dissout la préparation sèche dans l'eau par addition d'eau stérile en quantités telles que la solution formée ait une concentration de 50 mg d'activité d'antibiotique par cm3, on obtient un pH d'environ 1,5.
La solution est claire et reste claire au repos.
On injecte la composition ci-dessous par voie intra-musculaire à
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des chiens, à une dose de 4,4 mg par kilo de poids du corps, On n'observe au- cune trace anormale d'irritation ni de douleur. On trouve que les concentra- tions dans le sang, en microgrammes de chlorhydrate de tétracycline par mg, sont les suivantes :
3,02 1/2 heure
2,58 1 heure
1,78 2 heures 1,49 4 heures
1,58 6 heures
1,18 8 heures
0,50 12 heures
0,18 24 heures ce qui donne une moyenne sur 12 heures de 1,73.
D'autre part, à six patients humains, on injecte par voie intra- musculaire un total de 100 mg de chlorhydrate de tétracycline dissous dans 2 cm3 d'eau sous la forme de la composition préparée comme ci-dessus. Les concentrations de chlorhydrate de tétracycline dans le sérum sanguin en mierogrammes par cm3, sont les suivantes :
EMI5.1
<tb> Sujet <SEP> 2 <SEP> heures <SEP> 4,5 <SEP> heures <SEP> 7 <SEP> heures <SEP>
<tb>
<tb> 1,0 <SEP> 0,74 <SEP> 0,42
<tb>
<tb> Ly <SEP> 0,72 <SEP> 0,69 <SEP> 0,62
<tb>
<tb> M <SEP> 0,97 <SEP> 0,94 <SEP> 0,77
<tb>
<tb> N <SEP> 1,27 <SEP> 1,27 <SEP> 0,99
<tb>
EMI5.2
PO, 86 0,79 0,65 V o 88 o 6 0.53
EMI5.3
<tb> Moyenne <SEP> 0,95 <SEP> 0,83 <SEP> 0, <SEP> 66 <SEP>
<tb>
Ces concentrations dans le sens représentent un niveau de dosage thérapeutiquement efficace.
EXEMPLE 2.
On prépare suivant le procédé exposé à l'exemple 1 une composition contenant :
500 parties chlorhydrate de tétracycline 500 parties M Cl2.6H2O 1250 parties acide ascorbique
200 parties chlorhydrate de procaine.
Quand on complète avec de l'eau jusqu'à une concentration de 50
EMI5.4
mg/cm3 d'activité tétxaçycl'ine., le pHest de 1,9. Quand on injecte par voie intramusculaire à un dosage de 4,4 mg par kg de poids du corps, ches des chiens, les concentrations moyennes dans le sang, en microgrammes par cm3, pour quatre chiens, sont les suivantes :
2,09 1/2 heure
2,46 1 heure
2,01 2 heures
1,30 4 heures
1,62 6 heures
0,97 8 heures
0,84 12 heures
0,22 24 heures ce qui donne une moyenne sur 12 heures de 1,61.
On injecte aussi 2 cm3 de la solution par voie intramusculaire à une série de personnes, de façon que chaque patient reçoive au total 100 mg de chlorhydrate de tétracycline. Chez 5 patients, les concentrations de
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chlorhydrate de tétracycline.dans le sérum sanguin, en microgrammes par cm3, sont les suivantes :
EMI6.1
<tb> Sujet <SEP> 2 <SEP> heures <SEP> 4,5 <SEP> heures <SEP> 7 <SEP> heures
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> L <SEP> 1,12 <SEP> 1,25 <SEP> 0,95
<tb>
<tb>
<tb> K <SEP> 0,64 <SEP> 0,69 <SEP> 0,51
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> T <SEP> 1,05 <SEP> 0,79 <SEP> 0,67
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Ch <SEP> 0,75 <SEP> 0,71 <SEP> 0,71
<tb>
<tb>
<tb> Cz <SEP> 0,54 <SEP> 0,49 <SEP> 0,43
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Moyenne <SEP> 0,85 <SEP> 0,79 <SEP> 0,73
<tb>
EXEMPLE 3.- nant On prépare par le procédé de l'invention une composition conte- nant :
500 parties tétracycline HCl
750 parties citrate de magnésium ("soluble")
200 parties procaïne HCl
On broie ces constituants ensemble et on stérilise en exposant pendant 7 heures à 40 C à un mélange d'oxyde d'éthylène avec suffisamment de gaz carbonique pour qu'il ne soit pas explosif.
On conserve la composition dans des flacons de verre. Quand on est prêt à l'utiliser, on prépare la so- lution en ajoutant suffisamment d'eau pour donner une concentration de 50 mg/ cm3 de tétracycline sous forme de chlorhydrate. Quand on complète avec de l'eau jusqu'à une concentration de 50 mg d'activité tétracycline par cm3, le pH est de 3,2.
Quand on injecte la composition à une dose de 4,4 mg par kg de poids du corps ) chez les chiens, on trouve que les concentrations moyen- nes dans le sang, en microgrammes par cm3, pour 4 chiens, sont les suivan- tes :
1,92 1/2 heure 2,69 1 heure
2,15 2 heures
1,44 4 heures
1,23 6 heures leo6 8 heures Oy88 12 heures Oe33 24 heures ce qui donne une moyenne sur 12 heures de 1,62.
EXEMPLE 4.-
On prépare des flacons, en mélangeant dans chaque flacon :
100 mg tétracycline HCl
100 mg MgCl2.6H2O
200 mg acide gluconique
40 mg procaïne HCl
On ajoute de l'eau dans les flacons pour donner 100 cm3 de solu- tion, et on injecte la solution ainsi préparée, par voie intramusculaire, à des chiens, à une dose de 4,4 mg de chlorhydrate de tétracycline par kg du poids du corps. Quand on injecte ainsi la composition à des chiens par voie intramusculaire, les concentrations moyennes dans le sang sont les suivantes:
1 heure : 2,7 microgrammes par cm3
2 heures : 2,78 " " "
4 heures : 2,47 " " "
8 heures : 1,02 " " "
EXEMPLES 5 à 10.-
On injecte par voie intramusculaire à un groupe de chiens, des
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solutions de l'antibiotique à une dose de 4,4 mg d'antibiotique par kg de poids du corps.
On prépare les solutions en mélangeant l'antibiotique avec une solution contenant les autres constituants. On peut obtenir des résultats identiques en ajoutant de l'eau dans des flacons contenant un mélange des constituants solides. Pour les solutions contenant les constituants indiqués, les concentrations dans le sang, en microgrammes par cm3, au bout du temps indiqué, sont une moyenne pour trois chiens.
Outre les constituants indiqués ci-dessous, chaque solution con- tient aussi 50 mg/cm3 de chlorure de magnésium hexahydraté, et 20 mg/cm3 de chlorhydrate de procaine .
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<tb>
Exemple <SEP> n <SEP> Antibiotique <SEP> Acide <SEP> Concentrations <SEP> dans <SEP> le <SEP> sang
<tb> mg/cm3 <SEP> mg/cm3 <SEP> microgrammes <SEP> par <SEP> cm3
<tb> ###############lh <SEP> 2h <SEP> 4h <SEP> 6h <SEP> 8h
<tb> 5 <SEP> 50 <SEP> tétracycline <SEP> 225 <SEP> gluconique <SEP> 2,67 <SEP> 2,18 <SEP> 2,27 <SEP> 2,3 <SEP> 1,19
<tb> (neutre)
<tb> 6 <SEP> 50 <SEP> tétracycline <SEP> 12,5 <SEP> citrique <SEP> 2,73 <SEP> 1,88 <SEP> 1,83 <SEP> 1,13 <SEP> 1,33
<tb> chlorhydrate
<tb> 7 <SEP> 50 <SEP> tétracycline <SEP> 25 <SEP> citrique <SEP> 2,63 <SEP> 1,85 <SEP> 2,16 <SEP> 1,50 <SEP> 0,95
<tb> chlorhydrate
<tb> 8 <SEP> 50 <SEP> tétracycline <SEP> 50 <SEP> citrique <SEP> 2,35 <SEP> 2,03 <SEP> 1,89 <SEP> 0,98 <SEP> 1,15
<tb> chlorhydrate
<tb> 9 <SEP> 50 <SEP> oxytétracycline <SEP> 50 <SEP> citrique <SEP> 3,55 <SEP> 3,36 <SEP> 2,18 <SEP> 1,85 <SEP> 1,
19
<tb> chlorhydrate
<tb> 10 <SEP> 50 <SEP> oxytétracycline <SEP> 225 <SEP> gluconique <SEP> 3,45 <SEP> 2,65 <SEP> 2,37 <SEP> le65 <SEP> 1,13
<tb> chlorhydrate
<tb>