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Publication number: BE539644A
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Description

Préparations contenant des antibiotiques.

La présentè invention. -se rapporte à des préparations antibiotiques particulièrement indiqués pour l'administration par voie intramusculaire. Elle concerne spécifiquement des pré- @ parations contenant un antibiotique de la classe de la tétra- cycline et un sel métallique....le chlorure de magnésium.

Le terme "antibiotique de la classe de la tétracycline" désigne ici un antibiotique choisi)dans la classe formée par l'oxyttracycline, la chlortétracyclien et la tétracycline, ainsi que les. sels, dérives, esters ou complexes à activité biologique d'un de ces antibiotiques ou 'd'un mélange de ces antibiotiques possédant des propriétés acceptables du point de vue pharmaceutique lorsqu'ils sont mélanges à du chlorure de magnésium

et diluas en vue de l'injection. Chacun de ces antibiotiques
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est étroitement lié aux autres par la structure et les propriétés, non seulement les propriétés physiques,

mais particulièrement en ce qui concerne son activité sur les microorganismes qui sont la source de diverses maladies.

Bien qu'un antibiotique de la classe de la tétracycline comme la base ou le chlorhydrate puisse être injecté par la voie intramusculaire et donner des niveaux satisfaisants de l'antibiotique dans le système circulatoire de l'animale on a constata qu'une certaine irritation accompagne généralenent les injections de ces substances. C'est particulièrement le cas si l'on effectue des injections répétées au même point ou à des endroits voisins de la première injection. De plus, une certaine quotité de la substance a tendance à 'rester dans le muscle à l'endroit des injections pendant un temps considérable. C'est la un. effet entièrement indésirable.
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On a trouvé à présent que l'injection intramuscu1dre d'une solution ou d'une suspension d'un mélange d'un antibiotique de la classe de la tétracyclIne et de chlorure de magnesiu-n réduit appréciablement le degré d'irritation et les autres effets secondaires indésirables. On constate ,en outre, une certaine améliora-
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tion y5;rd à la rétention de l'a substance dans le muscle après des injections rpet4es, c'est-â; d3re que la préparation à base -'3-b" tiqUs est plus complètement absorbée lorsqu'elle contient du chlorure de magnésium.

Co ;zre indique plus haut, c'est un antibiotique de la classe de la tétta,C3rCline qu'on utilise dans les compositions'de l'invention, et non seul forme de l'antibiotique
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ariphotère, -mais égalenent des sels avec divers acides, par exemple le chlorhydrate d'un antibiotique de la classe de la tétracycline, le sulfate d'un antibiotique de la classe de la tétracycline ou sous la forme d'un complexe avec divers sels métalliques, amino- acides ou d'autres matières qui forment des composés avec les -antibiotiques de la classe de la tétracycline et ont une toxicité

assez faible pour être utilisés en thérapeutique, Les antibiotiques amphotères et leurs chlorhydrates sont, particulièrement indiqués.

Le chlorure de magnésium-se présente normalement sous la forme d'un sel hydraté- Cette substance est très utile pour les prépa- rations de l'invention, mais l'emploi de chlorure de magnésium anhydre donne un produit qui a souvent une stabilité un peu plus grande pendant le stockage' à l' état sec. Les formes hydratées du sel métallique semblent donner aux compositions une capacité d'absorption un peu supérieure.

Comme un antibiotique amphotère de la classe de la tétracycline n'est pas appréciablement soluble dans l'eau, même au faible pH des solutions de chlorure de magnésium, une suspension est normalement obtenue lorsqu'on mélange une composition de chlorure de magnésium et d'un anti- biotique amphotère de la classe de la tétracycline à un volume d'eau relativement réduit- Cette suspension peut être injectée aussi facilement que les solutions obtenues à partir de mélanges de chlorure de magnésium et de sels solubles dans l'eau de tétracycline, oxytétracycline, ou chlortétracycline, par exemple le chlorhydrate*
Les compositions formées d'un antibiotique de la classe de la tétracycline et de chlorure de magnésium peuvent être appréciablement améliorées en y introduisant un acide organique soluble dans l'eau,

d'une toxicité suffisamment faible. Ces substances servent à 'abaisser le pH de la composition lorsque celle-ci est mélangée à l'eau, et particulièrement'dans le cas r des formes amphotères des antibiotiques facilitent la formation d'une solution aqueuse limpide qui est une forme particulière- ment indiquée pour l'injection intramusculaire. Bien que les compositions puissent être administrées par d'autres voies, par exemple en injection, intraveineuse, elles sont particulièrement intéressantes pour l'administration intramusculaire.

Parmi les acides organiques qu'on peut employer dans les compositions conte- nant un antibiotique de la classe de la tétracyclinéet du chlorure

de magnésium, on compte l'acide citrique, l'acide gluconique, l'acide lactique, l'acide ascorbique, l'acide maléique, l' acide Mali que, l'acide malonique, l'acide nicotinique et d'autres acides organiques semblables. Les acides organiques hydroxylés suffisamment solubles dans l'eau sont très efficaces. Des compo- ses qui forment ces acides organiques par addition à l'eau sont également acceptables. Ce sont notamment des dérivés, comme les lactones, de certains de ces acides, par exemple la glucurono- lactone.

Un autre ingrédient utilisé dans les compositions de l'invention et améliorant appréciablement leur propriété est un anesthésique local soluble dans l'eau. Le plus utile de ces com- posés est le chlorhydrate de, procaïne. D'autres dialkylamino- alkanol-esters de l'acide p-aminobenzoïque, sous la forme de sels solubles dans l'eau, par exemple le chlorhydrate sont; aussi très utiles à cette'fin. Ces composés semblent augmenter appréciablement la solubilité de certains des composés antibiotiques dans les préparations aqueuses. C'es' particulièrement le cas pour le chlorhydrate de tétracycline dont le degré de solubilité dans l'eau n'est pas élevé.

On a trouvé que la..proportion entre l'antibiotique de la classe de la *tétracycline et le chlorure de magnésium peut varier considérablement.: Un rapport d'environ 2 moles de chlorure de magnésium' pour 1 mole d'antibiotique convient souvent et les proportions plus élevées de chlorure de magnésium peuvent r même être choisies. Des mélanges dans lesquels des poids égaux de chlorure de magnésium et d'antibiotiques ont été utilisés ont donné satisfaction, mais il n'y a toutefois pas d'avantage appréciable à utiliser davantage du sel métallique. La proportion de l'anesthésique local choisi doit être suffisante pour donner, après dilution de la préparation dans l'eau, une solution suffi- samment concentrée pour que la composition présente des propriétés anesthésiques appréciables.

En général, une concentration d'au

moins 1% en poids environ dans la composition diluée est dé- sirable. Des concentrations plus élevées, jusqu'à 5 % environ, peuvent être employées. Il n'y a pas d'avantage sensible à uti- liser des proportions de l'anesthésique local qui donneraient des concentrations dépassant 5 %, mais il'n'y a pas d'inconvénient sérieux à une concentration un peu plus élevée. Si l'on désire faire comprendre à la composition un acide organique soluble dans l'eau, ce composé doit être utilisé à raison d'au moins
0,5 partie en poids à 1 partie en poids de l'antibiotique.

Des proportions sensiblement plus élevées d'acides organiques peuvent être utilisées et atteindre ou même dépasser 3 Ibis le poids de l'antibiotique à large spectre d'activité. On notera que les différents ingrédients utilisés dans la préparation des composi- tions de l'invention peuvent varier appréciablement. Si le poids d'une de ces matières est modifié, il peut être nécessaire de changer les poids des autres matières pour obtenir la meilleure préparation possible. La nature et les proportions des ingré- dients utilisés dans une préparation donnée déterminent si la: préparation, par addition d'eau, forme une solution ou une suspen- sion.

Dans certains cas, une agitation de courte durée ou un repos du mélange en présence.d'eau transforme la suspension initiale en une sblution. Il faut remarquer également que si les produits de là présente invention sont particulièrement utiles en injections'intramusculaires, bon nombre des solutions qui sont formées'par addition d'eau ou d'autres milieux injecta- bles appropriés aux compositions sont utiles non seulement en injections intramusculaires,,mais également par la voie intra- veineuse. @
Les compositions de l'invention peuvent être préparées simplement en mélangeant l'antibiotique désiré de la classe de la tétracycline avec la proportion choisie de chlorure de magnésium.

Il est généralement préférable'que les deux matières soient assez finement divisées, et le mélange doit être agité

pour obtenir un produit uniforme. Les appareil pharmaceutiques habituels peuvent être utilisas à cet effet. Le mélange peut être broyé ou agité d'une autre manière. Il y a lieu de ne pas l'exposer à une température élevée pendant de longues durées.

L'état de division fine de l'antibiotique' de la classe de la tétracycline est particulièrement nécessaire lorsque le composa amphotère est utilisé et que là, composition ne.comprend pas d'acide servant de tampon (comme l'acide ,citrique) puisau'il s'agit d'injecter une suspension de l'antibiotique. Si les parti- cules de la suspension ne sont pas très fines, elles passeront difficilement par le canal d'une aiguille hypodermique.

Bien que l'eau soit le véhicule le plus approprié pour l'injection des compositions d.e l'invention, d'autres véhi- cules injectâmes peuvent être utilisés à cette fin. Par exemple le propylène-glycol est très efficace comme milieu pour la mise en suspension ou la dissolution des compositions. Diverses huiles injectables peuvent être également employées. Ce sont notamment l'huile de sésame, l'huile d'arachide, etc.. Si l'on incorporé un anesthésique local à la composition sèche- ou à la suspension ou solution aqueuse, cet anesthésique diminue la douleuressentie immédiatement après l'injection.

Cette douleur, qui accompagne normalement la plupart des injections intramusculaires doit être soigneusement distinguée de l'irritation qui est un effet plùs prolongé de l'injection intramusculaire d'un antibiotioue de'la classe de la tétracycline sans chlorure de magnésium.Il faut noter que lorsqu'on dissout une composition de chlorure de magné- sium et d'un antibiotique soluble dans l'eau de la classe de la tétracycline, la préparation doit être utilisée pour l'in- jection dans un laps de temps relativement court après la préparation de la solution, de préférence dans l'heure parce qu'une partie des matières solides tend à se séparer par repos prolongé. En outre, la solution a une certaine tendance à devenir

plus foncée et à se décomposer légèrement.

Les exemples ci-dessous sont donnés à titre illustratif et ne limitent pas l'invention.

Exemple 1
On prépare une composition en mélangeant intimement de l'oxytétracycline dihydratée amphotère finement divisée à une proportion moléculaire de chlorure de magnésium anhydre.

Lorsqu'on a obtenu une préparation uniforme on pèse une quantité de la composition correspondant à 600.000 microgrammes de l'anti- biotique. Cette matière est dissoute dans 6 cm3 d'eau distillée.

La suspension jàune ainsi obtenue a un pH de 3,5. On injecte
1 cm3 de cette préparation dans le muscle du membre postérieur d'une série de 6 lapins. Après 24 heures, on sacrifie 2 lapins et on examine la région de l'injection pour déterminer le degré d'irritation et l'absorption de la préparation antibiotique.

On répète le même essai 48 heures et 72 heures après l'injection.

Le degré d'irritation et la vitesse d'absorption du produit sont comparés à ceux du chlorhydrate d'oxytétracycline amphotère cristallisé injecté de la même manière. On établit que le degré d'irritation chez les six animaux est nettement inférieur dans le cas de la préparation' contenant le chlorure de magnésium. On ne rencontre que de très faibles hémorragies ou oedèmes tandis qu'avec d'autres préparations d'oxytétracycline l'irritation est beaucoup plus marquée. L'absorption de l'oxytétracycline amphotère est légèrement augmentée par la présence du chlorure de magnésium.

Exemple 2
On prépare une composition en mélangeant de la tétra- cyline amphotère finement divisée à deux proportions moléculaires environ de chlorure de magnésium déshydraté. Un mélange uniforme ayant été obtenu, on divise la matière en portions contenant en- viron 250 mg d'antibiotique. On les place dans de petites bouteilles qu'on capsule. On traite ces matières par une solution aqueuse à 2% de chlorhydrate de procaïne pour former une suspension

injectable contenant environ 100 mg d'antibiotique par cm3.

L'injection de la suspension à des animaux et des êtres humains ne détermine par d'irritation appréciable, tandis que l'injection de tétracycline seule dans les mêmes conditions entraîne une irritation appréciable- L'absorption du produit par le système circulatoire de l'animal ou de l'être humain est suffisante pour atteindre le niveau thérapeutique désiré.

Exemple 3
On prépare un mélange d'une proportion moléculaire de chlorhydrate cristallisé de chlortétracycline et d'une proportion moléculaire de chlorure de magnésium hexahydraté. La matière est finement broyée et intimement mélangée. On dissout une quantité de cette matière correspondant à 600.000 microgrammes de chlor- tétracycline dans 600 cm3 de propylèneglycol. La solution très colorie a un pH de 0,5. On l'injecte à une série de lapins comme dans l'exemple 1. L'examen des muscles des lapins montre que le deré d'absorption est bon et que le degré d'irritation causé par la préparation est nettement inférieur à celui du chlorhydrate de chlortétracycline seul.

Exemple 4
On prépare une mélange contenant 10 g de chlorhydrate anhydre de tétracycline et 4,7 g de chlorure de magnésium anhydre et 5 g de chlorhydrate de proèaine, et on l'homogénéise soigneuse- ment. On divise le mélange en, portions contenant 500 mg de chlor- hydrate de tétracycline et on les place dans des bouteilles re- couvertes d'une capsule de caoutchouc. En ajoutant aux bouteilles de l'eau distillée exempte de.germes pyrogènes, on obtienune préparation à usage thérapeutique? En général, on ajoute assez d'eau pour obtenir une composition à environ 100 mg de chlorhydrate de tétracycline par cm3.

.Exemple
On prépare un mélange des matières suivantes:

chlorure de magnésium hexahydraté 100 mg chlorhydrate de tétracycline 120 mg chlorhydrate de procaine 46 acide citrique 100
On dissout cette composition dans 2,7 cm3 d'eau et on obtient un produit convenant particulièrement pour les injections intramusculaires* Exemple 6¯
On prépare un mélange'des matièredsuivantes chlorhydrate de tétracycline 126 mg chlorure de magnésium dihydraté 75 chlorhydrate de procaine 46
En étendant ce mélange à un volume de 2,3cm3 avec de l'eau, on obtient une solution jaune limpide, pH 2,0.

Exemple 7
On prépare un mélange des matières suivantes : chlorhydrate de tétracycline 120 mg chlorure de magnésium dihydraté 75 chlorhydrate de procaine 46 acide ascorbique 300
En diluant ce mélange à l'eau pour que la solution
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contienne 77 mg deàiltibiotici ue / cm3,on obtient une solution lim@ide au pH 5:

' Exemple 8
On prépare un mélange des matières suivantes r chlorhydra.te de tétracycline 295' mg acide méotinique @ 100 mg chlorure de magnésium dihydraté 278 chlorhydrate de tétracaïne 60 On- obtient une solution limpide au pH 2,0 en. étendant ce mélange à 2,7 cm3 avec de 1')eau.
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v E N D I C A T 1 0 N S.

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1.- Composition à activité thérapeutique, utile pour la confection de préparations liquide à injecter par la voie <Desc/Clms Page number 10> intramusculaire, caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange d'un antibiotique de la classe de la tétracycline et du chlorure de magnésium.

2. - Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'antibiotique de la classe de la tétracycline est l'oxytétracycline.

3.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'antibiotique de la classe de la tétracycline est la chlortétracycline.

4.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée er ce que l'antibiotique de la classe de la @étracyclien est la tétracycline.

5.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient également un anesthésique soluble dans l'eau.

6.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient également un acide organique non toxique, soluble dans l'eau.

7. - Composition utile pour la confection de préparations iquides à injecter par la voie Intramusculaire, caractérisée .il ce ou' elle comprend un mélange d'un antibiotique de la classe de la tétracycline, du chlorure de magnésium et un acide organique non toxique, soluble dans l'eau.

8.- Composition utile pour la confection de préparations liquides à injecter par la voie intramusculaire, caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange d'un antibiotique de la classe de la tétracycline, du. chlorure de magnésium, un acide organique non toxique, soluble dans l'eaum, et un anesthésique local, soluble dans l'eau.

9.- Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce que l'antibiotique de la classe de la tétracycline est choisi dans le groupe formé par la tétracycline, la chlortétra- @cline et l'oxytétracycline, et 1'anesthésique local est le <Desc/Clms Page number 11> chlorhydrate de procalne.

10.- Préparation à injecter par la voie intramusculaire caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange d'un antibiotioue de la classe de la tétracycline et du chlorure de magnésium dans un véhicule liquide injectable.

Il.- Produit utile pour la confection de préparations liquides à injecter par la voie. intramusculaire, caractérise en'ce au'il comprend un mélange sec d'un antibiotique de la classe de la tétracycline et du chlorure de magnésium.

12.- La présente invention avec toutes ses caracté- ristiques nouvelles et utiles.