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Ethers alcoyliques de glucosides et procédé pour leur préparation.
La Demanderesse a trouvé que l'on pouvait obtenir des éthers alcoyliques de glucosides de variétés de podophylles in- connus jusqu'ici et répondant à la formule 1 du dessin annexé, dans laquelle:
R1 désigne un reste alcoylique possédant de 1 à 6 ato- mes-de carbone,'
R2 = H, R3 = 0-glucose, ou..
R2 = 0-glucose, R3 = H, en faisant réagir des glucosides de variétés de podophylles, de formule 2, dans laquelle :
R2 et Rg répondent aux définitions ci-dessus, avec de diazo-alcanes ayant de 1 à 6 atomes de carbone, puis en isolant les éthers alcoyliques formés.
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On savait déjà que les composés tirés de la fraction résineuse insoluble dans l'eau de rhizomes de podophylles, à sa- voir la podophyllotoxine, la 4'-déméthyl-podophyllotoxine, l'# - peltatine et la /1 -peltatine, combattaient la caryocinèse ou
1 mitose (M. G. Kelly et J.L. Hartwell, J. Nat.Cancer Inst: 14,967, [1954]). Leur forte toxicité rend difficile l'emploi en théra- peutique de cés composés exempts de sucres. La demande de brevet déposée le 27/4/55 pour: "Procédé de préparation de glucosides à partir de variétés de podophylles" avait pour objet la préparation de glucosides des composés cités à partir des rhizomes de varié- tés de podophylles, où ils se trouvent à l'origine à l'état de tannoldes.
Ces glucosides se distinguent de leurs produits de dé- gradation exempts de sucres par un effet anticaryocinéticue accru, une meilleure solubilité dans l'eau et une toxicité plus faible.
Or, la Demanderesse a trouvé qu'il était possible d'éthérifier l'hydroxyle libre en position 4' du glucoside de 4'-déméthyl-podo.. phyllotoxine et du glucoside d'# -peltatine, et de faire la synthèse non seulement des glucosides de podophyllotoxine et de ss -peltatine eux-mêmes, mais encore de nouveaux dérivés à chaînes latérales O-alcoyliques. Les nouveaux 4'=alcoyléthers des glucosides de,podophylle préparés par le présent procédé devien- nent moins solubles dans l'eau à mesure que croît la longueur du nouveau reste alcoylique introduit; ils se distinguent des glueo- sides naturels par une action d'arrêt de la caryocinèse,plus pro- noncée ainsi que par une plus faible toxicité.
On doit empêcher que le mélange réactionnel devienne alcalin au cours de cette 'alcoylation car, autrement, le glucosi- de subirait une transposition très rapide en une forme biologique... ment inactive. C'est pourquoi des diazo-alcanes, comme par exemple le diazo-méthane, le diazo-éthane,lediazo-propane, le diazo-butane, le-diazo-pentane, le diazo-hexane et le diazo-propylène convien- nent particulièrement comme agents décollation. Parmi les diazo-.
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alcanes supérieurs, on peut utiliser aussi bien ceux à chaîne linéaire que ceux à chaîne ramifiée.
Comme solvants du glucoside on peut envisager, par exemple les alcools inférieurs, l'acétone, le .ne, le. formiamide et la diméthyl-formiamide. On ajoute de préférence la diazo-alcane en solution dans l'éther, à la tempé- rature ordinaire ou à froid, et en excès. On peut isoler le pro- duit d'alcoylation de la solution réactionnelle par évaporation du solvant, après un abandon assez prolongé., et le purifier par exemple par précipitation. On parfait encore éventuellement la purification par une chromatographie de partage, par exemple dans un appareil de Craig ou sur une colonne de gel de silice, et élation à l'aide d'acétate d'éthyle.
On prépare les substances de départ., à savoir les glucosides de 4'-déméthyl-podophyllotoxine et d' # -peltatine de la façon suivante : broie finement les rhizomes de podophylle séchés puis on les extrait plusieurs fois au chloroforme à la température ordinaire. On extrait ensuite au méthanol la matière
Végétale ainsi préalablement purifiée puis on concentre au tiers environ les extraits jaunes réunis et on leur ajoute un égal volume d'eau. On additionne la solution aqueuse méthanolique d'une 'solu- tion aqueuse concentrée d'acétate de plomb jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité.
Après séparation, par filtration, du pré- cipité formé, on élimine le plus complètement possible le méthanol de la solution, par concentration dans le vide et on extrait plu- sieurs fois par agitation avec un peu de chloroforme pur. De la Phase aqueuse, on enlève le glucoside de 4'-déméthyl-podophyllo- toxine par extraction au butanol.
La préparation obtenue par concentration de la fraction butanolique se trouve déjà très riche en composé déméthylé. On @eut la purifier par les méthodes connues, par exemple par chroma- tographie ou partage entre l'eau et des solvants non miscibles à l'eau. Un dispositif à colonne avec du silicagel comme substance cupport se montre particulièrement approprié.
Les premières frac-
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tions obtenues de la colonne par élution à l'aide d'acétate d'éthyle renferment encore la plupart du temps un peu de glucoside de podo- phyllotoxine et les fractions ultérieures, qui se distinguent par une réaction colorée brun-rouge avec le chlorure ferrique, con- tiennent le glucoside de 4'-déméthyl-podophyllotoxine, que l'on peut isoler par évaporation de ces fractions et qui constitue, après recristallisation dans un mélange acétone-éther, une poudre blanche fondant à 167-1700. [#]D20 = - 75 dans l'eau.
On prépare de la façon suivante le glucoside d' # - peltatine. On broie finement les rhizomes séchés de podophyllum peltatum L. et on les extrait plusieurs fois au chloroforme à la température ordinaire. On extrait alors au méthanol la matière végé- tale ainsi préalablement purifiée, on concentre an tiers en\ ...on les extraits jaunes réunis et on leur ajoute un égal volume d'eau.
On additionne ensuite la solution aqueuse méthanolique d'une solu- tion aqueuse concentrée d'acétate de plomb jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité. Après séparation, par filtration, du pré- cipité formé, on élimine le plus complètement possible le méthanol de la solution par concentration dans le vide et on extrait plu- sieurs fois d'abord au chloroforme, puis avec un mélange chlorofor- me-éthanol (9:1), éliminant ainsi les impuretés résineuses et la majeure partie des deux-glucosides de podophyllotoxine et de ss - peltatine. On isole ensuite 1' # -peltatine-glucoside'de la solu- tion aqueuse par extraction au chloroforme-contenant 30% d'éthanol.
On purifie le résidu de l'évaporation de ces extraits chloroforme-éthanol par chromatographie sur une colonne de gel de silice. A l'aide d'acétate d'éthyle saturé d'eau, on élue d'abord de la colonne des fractions ne donnant aucune réaction avec le chlorure ferrique et renfermant encore du glucoside de /9 -peltati- ne, à côté du glucoside de podophyllotoxine. Dès qu'il sort de la colonne des fractions donnant une réaction positive avec le chloru- re ferrique, leurs résidus d'évaporation contiennent le glucoside
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d'#-peltatine. On les triture avec de l'acétone, et les résidus des fractions dans lesquelles le glucoside se trouve suffisamment enrichi cristallisent rapidement.
On sépare les cristaux et on les fait ,acore recristalliser dans l'acétone, ce qui fournit le glucoside d'# -peltatine à l'état pur et- fondant à 168-171 .
[#]D20 = -18,9 dans le méthanol. Les 4'-alcoyléthers de glucosi- des de variétés de podophylles préparés par le présent procédé et jusqu'ici inconnus se,distinguent des substances de départ par un effet anticaryocinétique plus fort et par une plus faible toxicité; ils sont donc mieux supportés. L'effet anticaryocinétique a été expérimenté sur la tumeur ascitique de la souris. Sur des cultu- res de tissus, on peut mettre encore très nettement cet effet en évidence à des dilutions de 1 : 1.000.000. Ces composés conv en- nent en thérapeutique contre les tumeurs malignes comme les sarco- mes, carcinomes, etc.. ainsi que dans les leucémies.
La dose quo- tidienne pour une administration chronique est de deux fois 5 mg/kg par voie orale et de deux fois 1-5 mg/kg par voie intra- veineuse ou intramusculaire. On peut également les appliquer loca- lement, par exemple pour les cancers de la peau, sous forme,d'une pommade à 5 %.
Ces composés ne font partie de l'invention que dans la mesure où ils ne sont pas destinés à servir de remèdes.
EXEMPLE 1. -
Dans une solution de 500 mg de glucoside de 4'=déméthyl- podophyllotoxine dans 15 cm3 de méthanol, on distille une solution de diazo-méthane dans l'éther jusqu'à ce que le mélange réactionnel prenne une teinte-jaune permanente. Après un repos de deux heures à 0 , on concentre la solution dans le vide, puis on fait recris- talliser le résidu de l'évaporation à partir du mélange acétone- éther.
Le glucoside de podophyllotoxine ainsi obtenu présente les propriétés indiquées dans la demande de brevet précédemment citée: point de fusion = 152-154 , [#]D20 = -74,7 (dans le méthanol).
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XE1.1PLE 2.-
Dans une solution de 1 g de glucoside de 4'-déméthyl- podophyllotoxine dans 25 cm3 de méthanol, on distille un excès d'une solution fraîchement préparée de diazo-éthane dans l'éther.
On maintient la solution 3 heures à 0 ; elle contient encore un excès de diazo-éthane. On la concentre -sous, vide et on dissout le résidu dans l'acétone, le picrocomposé éventuellement formé res- tant insoluble. On précipite l'éther éthylique du 4'-déméthyl-podo-
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phyllotoxine-glucoside.. dans lasolution acétonique, à l'aide d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole; ce composé possède la formule CgH34013 ; PF = 144-14' ; aC>DO - -61 (dans le métha- nol); [#]D20 = -107 (dans la pyridine).
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EXE.1PLE 3. -
A l'aide d'une solution de diazo-propane dans l'éther, On prépare, de la façon décrite dans.l'exemple 2, l'éther propyliquf
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ncral du glucoside de 4'-d.éméthyl-podophyllatoxine.
Ce composé Possède la formule C H 0 PF = 134-136 . ±-cK -7 20 = -57 dans le méthanol. /'"'=<¯7D = -98 dans la pyridine.
EXEMPLE 4. -
De la façon décrite dans l'exemple 2, on alcoyle, à l'aide d'une solution de diazo-butane dans l'éther, le glucoside
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de 4'--.éméthyl-podophyllotaxine dissous dans du butanol normal. Par traitement après un repos de 5 heures à 0 , le mélange fournit' l'éther butylique normal du glucoside de 4'-déméthßl¯godophyllotox.- ne C31H38013 ; PF = l33-.135 , é7 iJÉ * -55 dans le méthanol.
= -55 dans mehanol.
C...%0 - -95 dans la pyridine..
EXEMPLE 5.- "
Dans une solution de 1 g de glucoside d' # -peltatine dans 50 cm3 de méthanol, on distille une solution fraîchement pré- @arée et sèche de diazo-méthane dans l'éther jusqu'à coloration aune persistante. On maintient la solution 2 heures à 0 ; elle
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obtient alors encore un excès de diazo-inéthane. Après élimination
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du solvant par évaporation sous vide, on dissout le résidu dans de 1'acétate d'éthyle humide, et on filtre cette solution à travers une colonne de silicagel. Après élution à l'aide d'acétate d'éthyle @ d'eau, ,puis évaporation du solvant,on fait recristalliser,le résidu dans un mélange acétone-éther.
On obtient ainsi une poudre 20 blanche se décomposant à 154-156 . [#]D20= -122,4 en solution dans le méthanol. Le produit de la méthylation est identique au glucoside de ss -peltatine.
EXEMPLE 6. -
Dans une solution de 1 g de glucoside d' # -peltatine dans 25 cm3 de méthanol, on distille un excès d'une solution frai.- chement préparée de diazo-éthane dans l'éther. On maintient la solution réactionnelle 3 heures à 0 ; elle contient alors en- re un léger excès de diazo-éthane. On la concentre sous vide, puis on dissout le résidu dans l'acétone, le picrocomposé éventuellement formé restant insoluble. Pour purifier 1-*éther,:éthylique du glucosi- de d' # -peltatine, on le précipite dans la solution acétonique à l'aide d'un. mélange d'éther et d'éther de pétrole.
Le cas échéant, on peut également entreprendre la purification par les procédés classiques de chromatographie de répartition, ou dans un appareil de Craig. Le produit de l'éthylation possède la formule C29H34O13 et il fond à 140-144 . [#]D20 = -119,8 dans le méthanol.
[#]D20 = -166,1 dans la pyridine.
EXEMPLE 7. -
On alcoyle le glucoside d' # -peltatine,.dissout dans le propanol normal, avec une solution de diazo-propane dans 1-'éther ainsi qu'il est décrit dans l'exemple 6. Après un abandon de 5 heu- res à 0 , on poursuit le traitement.du mélange et l'on obtient ainsi l'éther propylique normal du glucoside d' # -peltatine C30R36O13, PF = 132-135 , [#]D20 = -ils,9 dans le méthanol, 20 ¯, SO [#]D = -160,4 dans la pyridine.
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EXEMPLE 8. -
De la façon décrite dans l'exemple 6, on prépare l'éther butylique normal du glycoside d' # -peltatine avec une solution de - -,ne dans l'éther. Ce composé possède la formule C31H38O13.
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PF = 128-1310. Z"<¯7 = -111,10 dans le Méthanol., /"¯7 = -158,3 dans la pyridine.
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E¯XFytPLÉ 9. - En opérant comme il est décrit dans l'exemple 2, on pr&pre l'éther iso-amylique du glucoside de la 4'-déméthyl-podophy lov¯::.ne,, avec l'aide d'une solution éthérée de diazo-isopentane.
Cet éther iso-amylique répond à la formule brute C32H40O13 et fond à 131-134 . Son pouvoir rotatoire en solution méthanolique est
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- JÎ20 -610 dans pyridine, il est de±- J20 -990.
Z"-7D -61 ; dans la pyridine, il est de 0( D = -99 Lï.:&xlPLJ; 10-.
En procédant selon les indications de l'exemple 2, on 5>?i'i&t le lucoside de la 4'-déméthyl..podophyllotoxine en solution ri.th..o.i e à une alcoylation au moyen d'une solution éthérée de âazo-b.:ï=ü=: L'éther n-hexylique du glycoside de la 4'-déméthyl- ;8dQphyl1otoxine, C ,33 H 42 0 13 fond à 11-11$ ; son pouvoir rotatoire est L o<-7D = -65 dans le méthanol et Z"¯7' = -99,8 dans la pyridine.
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Alkyl ethers of glucosides and process for their preparation.
The Applicant has found that it is possible to obtain alkyl ethers of glucosides of varieties of podophylls hitherto unknown and corresponding to formula 1 of the appended drawing, in which:
R1 denotes an alkyl residue having 1 to 6 carbon atoms, '
R2 = H, R3 = 0-glucose, or ..
R2 = 0-glucose, R3 = H, by reacting glucosides of podophyllous varieties, of formula 2, in which:
R2 and Rg correspond to the definitions above, with diazo-alkanes having from 1 to 6 carbon atoms, then by isolating the alkyl ethers formed.
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It was already known that the compounds derived from the water-insoluble resinous fraction of podophyllous rhizomes, namely podophyllotoxin, 4'-demethyl-podophyllotoxin, # - peltatin and / 1 -peltatin, combat the karyokinesis or
1 mitosis (M. G. Kelly and J.L. Hartwell, J. Nat.Cancer Inst: 14,967, [1954]). Their high toxicity makes the use in therapy of these compounds free from sugars difficult. The patent application filed on 4/27/55 for: “Process for the preparation of glucosides from varieties of podophylls” had for object the preparation of glucosides of the compounds mentioned from the rhizomes of varieties of podophylls, where they occur. originally found in the state of tannoldes.
These glucosides differ from their sugar-free breakdown products by an increased anticaryokinetics effect, improved water solubility and lower toxicity.
However, the Applicant has found that it was possible to etherify the free hydroxyl in position 4 'of the 4'-demethyl-podo glucoside. Phyllotoxin and of the # -peltatin glucoside, and to synthesize not only podophyllotoxin and ss -peltatin glucosides themselves, but also new derivatives with O-alkyl side chains. The new 4 '= alkyl ethers of the podophyllous glucosides prepared by the present process become less soluble in water as the length of the new alkyl residue introduced increases; they are distinguished from natural glueosides by an action of stopping karyokinesis, more pronounced as well as by a lower toxicity.
The reaction mixture must be prevented from becoming alkaline during this alkylation as otherwise the glucose would undergo very rapid conversion to a biologically inactive form. This is why diazo-alkanes, such as, for example, diazo-methane, diazo-ethane, diazo-propane, diazo-butane, diazo-pentane, diazo-hexane and diazo-propylene are particularly suitable. as detachment agents. Among the diazo-.
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higher alkanes, both straight chain and branched chain ones can be used.
As solvents for the glucoside can be envisaged, for example lower alcohols, acetone, .ne,. formiamide and dimethyl formiamide. The diazo alkane is preferably added in solution in ether, at room temperature or in the cold, and in excess. The alkylation product can be isolated from the reaction solution by evaporation of the solvent, after leaving for a relatively long time, and purified, for example, by precipitation. The purification is optionally further improved by partition chromatography, for example in a Craig apparatus or on a column of silica gel, and elation using ethyl acetate.
The starting substances, namely the glucosides of 4'-demethyl-podophyllotoxin and of # -peltatin, are prepared as follows: the dried podophyll rhizomes are finely crushed and then extracted several times with chloroform at room temperature. The material is then extracted with methanol
Vegetable thus purified beforehand, then the combined yellow extracts are concentrated to about a third and an equal volume of water is added to them. The aqueous methanolic solution of a concentrated aqueous solution of lead acetate is added until no more precipitate forms.
After separation by filtration of the precipitate formed, the methanol is removed as completely as possible from the solution by concentration in vacuo and extracted several times by stirring with a little pure chloroform. From the aqueous phase, the 4'-demethyl-podophyllotoxin glucoside is removed by butanol extraction.
The preparation obtained by concentrating the butanol fraction is already found to be very rich in demethylated compound. It can be purified by known methods, for example by chromatography or partitioning between water and water-immiscible solvents. A column device with silica gel as the supporting substance is particularly suitable.
The first frac-
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tions obtained from the column by elution with ethyl acetate still mostly contain a little podophyllotoxin glucoside and the subsequent fractions, which are distinguished by a brown-red color reaction with ferric chloride , contain 4'-demethyl-podophyllotoxin glucoside, which can be isolated by evaporation of these fractions and which constitutes, after recrystallization from an acetone-ether mixture, a white powder melting at 167-1700. [#] D20 = - 75 in water.
# - peltatin glucoside is prepared as follows. The dried rhizomes of Podophyllum peltatum L. are finely ground and extracted several times with chloroform at room temperature. The plant material thus previously purified is then extracted with methanol, the combined yellow extracts are concentrated to a third of the mixture and an equal volume of water is added thereto.
The aqueous methanolic solution of a concentrated aqueous solution of lead acetate is then added until no more precipitate forms. After separation, by filtration, of the precipitate formed, the methanol is removed as completely as possible from the solution by concentration in vacuo and extracted several times first with chloroform, then with a chloroform-ethanol mixture. (9: 1), thereby removing resinous impurities and most of the podophyllotoxin and ss-peltatin two-glucosides. The # -peltatin-glucoside 'is then isolated from the aqueous solution by extraction with chloroform-containing 30% ethanol.
The residue from the evaporation of these chloroform-ethanol extracts is purified by chromatography on a column of silica gel. With the aid of ethyl acetate saturated with water, fractions which do not give any reaction with ferric chloride and still contain / 9-peltatine glucoside, next to the glucoside, are first eluted from the column. podophyllotoxin. As soon as fractions which give a positive reaction with ferric chloride leave the column, their evaporation residues contain the glucoside
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of # - peltatine. They are triturated with acetone, and the residues of the fractions in which the glucoside is found sufficiently enriched crystallize rapidly.
The crystals were separated and made, again recrystallized from acetone to provide pure # -peltatin glucoside and melting point 168-171.
[#] D20 = -18.9 in methanol. The 4'-glucoside alkyl ethers of podophyllous varieties prepared by the present process and heretofore unknown differ from the starting substances by a stronger anticaryokinetic effect and by a lower toxicity; they are therefore better supported. The anticaryokinetic effect was tested on the ascites tumor of the mouse. This effect can still be seen very clearly in tissue cultures at dilutions of 1: 1,000,000. These compounds are suitable in therapy against malignant tumors such as sarcomas, carcinomas, etc., as well as in leukaemias.
The daily dose for chronic administration is twice 5 mg / kg orally and twice 1-5 mg / kg intravenously or intramuscularly. They can also be applied locally, for example for skin cancer, in the form of a 5% ointment.
These compounds form part of the invention only insofar as they are not intended to serve as remedies.
EXAMPLE 1. -
In a solution of 500 mg of glucoside 4 '= demethyl-podophyllotoxin in 15 cm3 of methanol, a solution of diazo-methane in ether is distilled until the reaction mixture takes on a permanent yellow tint. After standing for two hours at 0, the solution is concentrated in vacuo, then the evaporation residue is recrystallized from the acetone-ether mixture.
The podophyllotoxin glucoside thus obtained exhibits the properties indicated in the patent application cited above: melting point = 152-154, [#] D20 = -74.7 (in methanol).
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XE1.1PLE 2.-
In a solution of 1 g of 4'-demethyl-podophyllotoxin glucoside in 25 cm3 of methanol, an excess of a freshly prepared solution of diazo-ethane in ether is distilled.
The solution is maintained for 3 hours at 0; it still contains an excess of diazoethane. It is concentrated in vacuo and the residue is dissolved in acetone, the picrocompound possibly formed remaining insoluble. The ethyl ether of 4'-demethyl-podo is precipitated.
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phyllotoxin-glucoside .. in acetone solution, using a mixture of ether and petroleum ether; this compound has the formula CgH34013; Mp = 144-14 '; aC> DO - -61 (in methanol); [#] D20 = -107 (in pyridine).
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EXAMPLE 3. -
Using a solution of diazo-propane in ether, propyl ether is prepared in the manner described in Example 2.
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ncral of 4'-d.emethyl-podophyllatoxin glucoside.
This compound has the formula C H 0 PF = 134-136. ± -cK -7 20 = -57 in methanol. / '"' = <¯7D = -98 in pyridine.
EXAMPLE 4. -
As described in Example 2, the glucoside is alkylated using a solution of diazo-butane in ether.
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of 4'-emethyl-podophyllotaxine dissolved in normal butanol. Upon treatment after standing for 5 hours at 0, the mixture provides the normal butyl ether of 4'-demethβ1¯godophyllotoxin glucoside - ne C31H38013; Mp = 133-.135, e7 iJE * -55 in methanol.
= -55 in mehanol.
C ...% 0 - -95 in pyridine ..
EXAMPLE 5.- "
In a solution of 1 g of # -peltatin glucoside in 50 cm3 of methanol, a freshly prepared and dry solution of diazo-methane in ether is distilled off until a persistent alder color is obtained. The solution is maintained for 2 hours at 0; she
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then still obtains an excess of diazo-inethane. After elimination
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of the solvent by evaporation in vacuo, the residue was dissolved in moist ethyl acetate, and this solution was filtered through a column of silica gel. After elution with ethyl acetate @ water, followed by evaporation of the solvent, the residue is recrystallized from an acetone-ether mixture.
A white powder is thus obtained which decomposes at 154-156. [#] D20 = -122.4 in solution in methanol. The methylation product is identical to ss -peltatin glucoside.
EXAMPLE 6. -
In a solution of 1 g of # -peltatin glucoside in 25 cm3 of methanol, an excess of a freshly prepared solution of diazo-ethane in ether is distilled. The reaction solution is maintained for 3 hours at 0; it then contains a slight excess of diazoethane. It is concentrated in vacuo, then the residue is dissolved in acetone, the picrocompound possibly formed remaining insoluble. To purify 1- * ethyl ether from # -peltatin glucoside, it is precipitated from the acetone solution using a. mixture of ether and petroleum ether.
If necessary, the purification can also be carried out by conventional methods of partition chromatography, or in a Craig apparatus. The ethylation product has the formula C29H34O13 and it melts at 140-144. [#] D20 = -119.8 in methanol.
[#] D20 = -166.1 in pyridine.
EXAMPLE 7. -
The # -peltatin glucoside, dissolved in normal propanol, is alkylated with a solution of diazo-propane in 1-ether as described in Example 6. After standing for 5 hours at 0, treatment of the mixture is continued and the normal propyl ether of # -peltatin glucoside C30R36O13, PF = 132-135, [#] D20 = -ils, 9 in methanol, 20 ¯ is thus obtained , SO [#] D = -160.4 in pyridine.
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EXAMPLE 8. -
As described in Example 6, the normal butyl ether of # -peltatin glycoside is prepared with a solution of - -, ne in ether. This compound has the formula C31H38O13.
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Mp = 128-1310. Z "<¯7 = -111.10 in methanol. /" ¯7 = -158.3 in pyridine.
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E¯XFytPLÉ 9. - By operating as described in Example 2, the iso-amyl ether of the glucoside of 4'-demethyl-podophy lov¯ ::. Ne ,, is taken with the aid of an ethereal solution of diazo-isopentane.
This iso-amyl ether has the crude formula C32H40O13 and melts at 131-134. Its optical rotation in methanolic solution is
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- JÎ20 -610 in pyridine, it is ± - J20 -990.
Z "-7D -61; in pyridine it is 0 (D = -99 Li: 10-.
By proceeding according to the indications of Example 2, the lucoside of 4'-demethyl..podophyllotoxin in ri.th..oi e solution is alkylated by means of an ethereal solution of aazo. 4'-demethyl- glycoside n-hexyl ether; 8dQphyl1otoxin, C, 33 H 42 0 13, melts at 11-11 $; its optical rotation is L o <-7D = -65 in methanol and Z "¯7 '= -99.8 in pyridine.