BE540701A - - Google Patents
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Description
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Ethers alcoyliques de glucosides et procédé pour leur préparation.
La Demanderesse a trouvé que l'on pouvait obtenir des éthers alcoyliques de glucosides de variétés de podophylles in- connus jusqu'ici et répondant à la formule 1 du dessin annexé, dans laquelle:
R1 désigne un reste alcoylique possédant de 1 à 6 ato- mes-de carbone,'
R2 = H, R3 = 0-glucose, ou..
R2 = 0-glucose, R3 = H, en faisant réagir des glucosides de variétés de podophylles, de formule 2, dans laquelle :
R2 et Rg répondent aux définitions ci-dessus, avec de diazo-alcanes ayant de 1 à 6 atomes de carbone, puis en isolant les éthers alcoyliques formés.
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On savait déjà que les composés tirés de la fraction résineuse insoluble dans l'eau de rhizomes de podophylles, à sa- voir la podophyllotoxine, la 4'-déméthyl-podophyllotoxine, l'# - peltatine et la /1 -peltatine, combattaient la caryocinèse ou
1 mitose (M. G. Kelly et J.L. Hartwell, J. Nat.Cancer Inst: 14,967, [1954]). Leur forte toxicité rend difficile l'emploi en théra- peutique de cés composés exempts de sucres. La demande de brevet déposée le 27/4/55 pour: "Procédé de préparation de glucosides à partir de variétés de podophylles" avait pour objet la préparation de glucosides des composés cités à partir des rhizomes de varié- tés de podophylles, où ils se trouvent à l'origine à l'état de tannoldes.
Ces glucosides se distinguent de leurs produits de dé- gradation exempts de sucres par un effet anticaryocinéticue accru, une meilleure solubilité dans l'eau et une toxicité plus faible.
Or, la Demanderesse a trouvé qu'il était possible d'éthérifier l'hydroxyle libre en position 4' du glucoside de 4'-déméthyl-podo.. phyllotoxine et du glucoside d'# -peltatine, et de faire la synthèse non seulement des glucosides de podophyllotoxine et de ss -peltatine eux-mêmes, mais encore de nouveaux dérivés à chaînes latérales O-alcoyliques. Les nouveaux 4'=alcoyléthers des glucosides de,podophylle préparés par le présent procédé devien- nent moins solubles dans l'eau à mesure que croît la longueur du nouveau reste alcoylique introduit; ils se distinguent des glueo- sides naturels par une action d'arrêt de la caryocinèse,plus pro- noncée ainsi que par une plus faible toxicité.
On doit empêcher que le mélange réactionnel devienne alcalin au cours de cette 'alcoylation car, autrement, le glucosi- de subirait une transposition très rapide en une forme biologique... ment inactive. C'est pourquoi des diazo-alcanes, comme par exemple le diazo-méthane, le diazo-éthane,lediazo-propane, le diazo-butane, le-diazo-pentane, le diazo-hexane et le diazo-propylène convien- nent particulièrement comme agents décollation. Parmi les diazo-.
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alcanes supérieurs, on peut utiliser aussi bien ceux à chaîne linéaire que ceux à chaîne ramifiée.
Comme solvants du glucoside on peut envisager, par exemple les alcools inférieurs, l'acétone, le .ne, le. formiamide et la diméthyl-formiamide. On ajoute de préférence la diazo-alcane en solution dans l'éther, à la tempé- rature ordinaire ou à froid, et en excès. On peut isoler le pro- duit d'alcoylation de la solution réactionnelle par évaporation du solvant, après un abandon assez prolongé., et le purifier par exemple par précipitation. On parfait encore éventuellement la purification par une chromatographie de partage, par exemple dans un appareil de Craig ou sur une colonne de gel de silice, et élation à l'aide d'acétate d'éthyle.
On prépare les substances de départ., à savoir les glucosides de 4'-déméthyl-podophyllotoxine et d' # -peltatine de la façon suivante : broie finement les rhizomes de podophylle séchés puis on les extrait plusieurs fois au chloroforme à la température ordinaire. On extrait ensuite au méthanol la matière
Végétale ainsi préalablement purifiée puis on concentre au tiers environ les extraits jaunes réunis et on leur ajoute un égal volume d'eau. On additionne la solution aqueuse méthanolique d'une 'solu- tion aqueuse concentrée d'acétate de plomb jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité.
Après séparation, par filtration, du pré- cipité formé, on élimine le plus complètement possible le méthanol de la solution, par concentration dans le vide et on extrait plu- sieurs fois par agitation avec un peu de chloroforme pur. De la Phase aqueuse, on enlève le glucoside de 4'-déméthyl-podophyllo- toxine par extraction au butanol.
La préparation obtenue par concentration de la fraction butanolique se trouve déjà très riche en composé déméthylé. On @eut la purifier par les méthodes connues, par exemple par chroma- tographie ou partage entre l'eau et des solvants non miscibles à l'eau. Un dispositif à colonne avec du silicagel comme substance cupport se montre particulièrement approprié.
Les premières frac-
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tions obtenues de la colonne par élution à l'aide d'acétate d'éthyle renferment encore la plupart du temps un peu de glucoside de podo- phyllotoxine et les fractions ultérieures, qui se distinguent par une réaction colorée brun-rouge avec le chlorure ferrique, con- tiennent le glucoside de 4'-déméthyl-podophyllotoxine, que l'on peut isoler par évaporation de ces fractions et qui constitue, après recristallisation dans un mélange acétone-éther, une poudre blanche fondant à 167-1700. [#]D20 = - 75 dans l'eau.
On prépare de la façon suivante le glucoside d' # - peltatine. On broie finement les rhizomes séchés de podophyllum peltatum L. et on les extrait plusieurs fois au chloroforme à la température ordinaire. On extrait alors au méthanol la matière végé- tale ainsi préalablement purifiée, on concentre an tiers en\ ...on les extraits jaunes réunis et on leur ajoute un égal volume d'eau.
On additionne ensuite la solution aqueuse méthanolique d'une solu- tion aqueuse concentrée d'acétate de plomb jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité. Après séparation, par filtration, du pré- cipité formé, on élimine le plus complètement possible le méthanol de la solution par concentration dans le vide et on extrait plu- sieurs fois d'abord au chloroforme, puis avec un mélange chlorofor- me-éthanol (9:1), éliminant ainsi les impuretés résineuses et la majeure partie des deux-glucosides de podophyllotoxine et de ss - peltatine. On isole ensuite 1' # -peltatine-glucoside'de la solu- tion aqueuse par extraction au chloroforme-contenant 30% d'éthanol.
On purifie le résidu de l'évaporation de ces extraits chloroforme-éthanol par chromatographie sur une colonne de gel de silice. A l'aide d'acétate d'éthyle saturé d'eau, on élue d'abord de la colonne des fractions ne donnant aucune réaction avec le chlorure ferrique et renfermant encore du glucoside de /9 -peltati- ne, à côté du glucoside de podophyllotoxine. Dès qu'il sort de la colonne des fractions donnant une réaction positive avec le chloru- re ferrique, leurs résidus d'évaporation contiennent le glucoside
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d'#-peltatine. On les triture avec de l'acétone, et les résidus des fractions dans lesquelles le glucoside se trouve suffisamment enrichi cristallisent rapidement.
On sépare les cristaux et on les fait ,acore recristalliser dans l'acétone, ce qui fournit le glucoside d'# -peltatine à l'état pur et- fondant à 168-171 .
[#]D20 = -18,9 dans le méthanol. Les 4'-alcoyléthers de glucosi- des de variétés de podophylles préparés par le présent procédé et jusqu'ici inconnus se,distinguent des substances de départ par un effet anticaryocinétique plus fort et par une plus faible toxicité; ils sont donc mieux supportés. L'effet anticaryocinétique a été expérimenté sur la tumeur ascitique de la souris. Sur des cultu- res de tissus, on peut mettre encore très nettement cet effet en évidence à des dilutions de 1 : 1.000.000. Ces composés conv en- nent en thérapeutique contre les tumeurs malignes comme les sarco- mes, carcinomes, etc.. ainsi que dans les leucémies.
La dose quo- tidienne pour une administration chronique est de deux fois 5 mg/kg par voie orale et de deux fois 1-5 mg/kg par voie intra- veineuse ou intramusculaire. On peut également les appliquer loca- lement, par exemple pour les cancers de la peau, sous forme,d'une pommade à 5 %.
Ces composés ne font partie de l'invention que dans la mesure où ils ne sont pas destinés à servir de remèdes.
EXEMPLE 1. -
Dans une solution de 500 mg de glucoside de 4'=déméthyl- podophyllotoxine dans 15 cm3 de méthanol, on distille une solution de diazo-méthane dans l'éther jusqu'à ce que le mélange réactionnel prenne une teinte-jaune permanente. Après un repos de deux heures à 0 , on concentre la solution dans le vide, puis on fait recris- talliser le résidu de l'évaporation à partir du mélange acétone- éther.
Le glucoside de podophyllotoxine ainsi obtenu présente les propriétés indiquées dans la demande de brevet précédemment citée: point de fusion = 152-154 , [#]D20 = -74,7 (dans le méthanol).
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XE1.1PLE 2.-
Dans une solution de 1 g de glucoside de 4'-déméthyl- podophyllotoxine dans 25 cm3 de méthanol, on distille un excès d'une solution fraîchement préparée de diazo-éthane dans l'éther.
On maintient la solution 3 heures à 0 ; elle contient encore un excès de diazo-éthane. On la concentre -sous, vide et on dissout le résidu dans l'acétone, le picrocomposé éventuellement formé res- tant insoluble. On précipite l'éther éthylique du 4'-déméthyl-podo-
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phyllotoxine-glucoside.. dans lasolution acétonique, à l'aide d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole; ce composé possède la formule CgH34013 ; PF = 144-14' ; aC>DO - -61 (dans le métha- nol); [#]D20 = -107 (dans la pyridine).
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EXE.1PLE 3. -
A l'aide d'une solution de diazo-propane dans l'éther, On prépare, de la façon décrite dans.l'exemple 2, l'éther propyliquf
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ncral du glucoside de 4'-d.éméthyl-podophyllatoxine.
Ce composé Possède la formule C H 0 PF = 134-136 . ±-cK -7 20 = -57 dans le méthanol. /'"'=<¯7D = -98 dans la pyridine.
EXEMPLE 4. -
De la façon décrite dans l'exemple 2, on alcoyle, à l'aide d'une solution de diazo-butane dans l'éther, le glucoside
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de 4'--.éméthyl-podophyllotaxine dissous dans du butanol normal. Par traitement après un repos de 5 heures à 0 , le mélange fournit' l'éther butylique normal du glucoside de 4'-déméthßl¯godophyllotox.- ne C31H38013 ; PF = l33-.135 , é7 iJÉ * -55 dans le méthanol.
= -55 dans mehanol.
C...%0 - -95 dans la pyridine..
EXEMPLE 5.- "
Dans une solution de 1 g de glucoside d' # -peltatine dans 50 cm3 de méthanol, on distille une solution fraîchement pré- @arée et sèche de diazo-méthane dans l'éther jusqu'à coloration aune persistante. On maintient la solution 2 heures à 0 ; elle
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obtient alors encore un excès de diazo-inéthane. Après élimination
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du solvant par évaporation sous vide, on dissout le résidu dans de 1'acétate d'éthyle humide, et on filtre cette solution à travers une colonne de silicagel. Après élution à l'aide d'acétate d'éthyle @ d'eau, ,puis évaporation du solvant,on fait recristalliser,le résidu dans un mélange acétone-éther.
On obtient ainsi une poudre 20 blanche se décomposant à 154-156 . [#]D20= -122,4 en solution dans le méthanol. Le produit de la méthylation est identique au glucoside de ss -peltatine.
EXEMPLE 6. -
Dans une solution de 1 g de glucoside d' # -peltatine dans 25 cm3 de méthanol, on distille un excès d'une solution frai.- chement préparée de diazo-éthane dans l'éther. On maintient la solution réactionnelle 3 heures à 0 ; elle contient alors en- re un léger excès de diazo-éthane. On la concentre sous vide, puis on dissout le résidu dans l'acétone, le picrocomposé éventuellement formé restant insoluble. Pour purifier 1-*éther,:éthylique du glucosi- de d' # -peltatine, on le précipite dans la solution acétonique à l'aide d'un. mélange d'éther et d'éther de pétrole.
Le cas échéant, on peut également entreprendre la purification par les procédés classiques de chromatographie de répartition, ou dans un appareil de Craig. Le produit de l'éthylation possède la formule C29H34O13 et il fond à 140-144 . [#]D20 = -119,8 dans le méthanol.
[#]D20 = -166,1 dans la pyridine.
EXEMPLE 7. -
On alcoyle le glucoside d' # -peltatine,.dissout dans le propanol normal, avec une solution de diazo-propane dans 1-'éther ainsi qu'il est décrit dans l'exemple 6. Après un abandon de 5 heu- res à 0 , on poursuit le traitement.du mélange et l'on obtient ainsi l'éther propylique normal du glucoside d' # -peltatine C30R36O13, PF = 132-135 , [#]D20 = -ils,9 dans le méthanol, 20 ¯, SO [#]D = -160,4 dans la pyridine.
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EXEMPLE 8. -
De la façon décrite dans l'exemple 6, on prépare l'éther butylique normal du glycoside d' # -peltatine avec une solution de - -,ne dans l'éther. Ce composé possède la formule C31H38O13.
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PF = 128-1310. Z"<¯7 = -111,10 dans le Méthanol., /"¯7 = -158,3 dans la pyridine.
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E¯XFytPLÉ 9. - En opérant comme il est décrit dans l'exemple 2, on pr&pre l'éther iso-amylique du glucoside de la 4'-déméthyl-podophy lov¯::.ne,, avec l'aide d'une solution éthérée de diazo-isopentane.
Cet éther iso-amylique répond à la formule brute C32H40O13 et fond à 131-134 . Son pouvoir rotatoire en solution méthanolique est
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- JÎ20 -610 dans pyridine, il est de±- J20 -990.
Z"-7D -61 ; dans la pyridine, il est de 0( D = -99 Lï.:&xlPLJ; 10-.
En procédant selon les indications de l'exemple 2, on 5>?i'i&t le lucoside de la 4'-déméthyl..podophyllotoxine en solution ri.th..o.i e à une alcoylation au moyen d'une solution éthérée de âazo-b.:ï=ü=: L'éther n-hexylique du glycoside de la 4'-déméthyl- ;8dQphyl1otoxine, C ,33 H 42 0 13 fond à 11-11$ ; son pouvoir rotatoire est L o<-7D = -65 dans le méthanol et Z"¯7' = -99,8 dans la pyridine.
Claims (1)
- RESUME La présente-invention comprend notamment: 1 ) A titre de produits industriels nouveaux et sauf pour le cas de leur application comme remèdes, les éthers:-alcoyli- ques de glucosides de variétés de podophylles, répondant à la for- mule 1, dans laquelle: R1 = un reste alcoylique de 1 à 6 atomes de carbone R2 = H, R3 = 0-glucose, ou EMI8.4 Ra = 0-glacose, R3 = H. <Desc/Clms Page number 9>2 ) Un procédé de préparation des éthers spécifiés sous 1 , procédé selon lequel on fait réagir des glucosides de variétés de podophylles de formule 2, dans laquelle R2 R3 répon- dent aux définitions ci-dessus, avec des diazo-alcanes présentant 1 à 6 atomes de carbone, et on isole les éthers alcoyliques formés.
Publications (1)
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| BE540701A true BE540701A (fr) |
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ID=169972
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Country Status (1)
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| BE (1) | BE540701A (fr) |
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0
- BE BE540701D patent/BE540701A/fr unknown
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