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ha vitamine A2 (.hydroxy-3,7.-dïaiéthyl- ' ,6' , 6' txitnthyl.cyc.ohcxad.in.-(Z' , 3' )-,Y-nonaGacne-( 2, 4, G, 3) ) et ses esters accompagnent toujours' la vitamine A1 dans les huiles hépatiques des poissons d'eau douce. actuellement,
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la vitamine ill est produite de préférence par synthèse, lin. revanche, la vitamine A2 ne peut être obtenue synthétiquement que par une méthode très compliquée, à rendement très limité, qui a été appliquée pour élucider la constitution de la
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vitamine 112 (cf.
Farrar, llamlet, Iienbest et Joncs, Journal of trie C;hmnïoal Sooiety, Londres, 1952, page 2657).
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La présente invention a pour objet un procédé industriel pour la préparation de la vitamine A2 et de ses
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esters, lequel consiste à condenser le 4-' .6' 6'-txi:a:
hyl- cyclohexadién-('l 3' ) -j27-2-méthyi..-butin-('7-1) -al-(I) avec le l-hydroxy-3-méthyl-pentén-(2)-yne-(4)! par une réaction. métal-organique /\\ soumettre le 1,6-dihydroxy-3,7-dim6tl-iyl- g ',6',6'-txim'hyl.-cyclohexadién-(l'f3')-y nonadién- (2,?)yne-(4) résultant, dans un ordre de succession quel- conque, d.'une part à une hydrogénation partielle sur la triple liaison et, d'autre part, à l'action d'un agent acylant pour obtenir un mono- et/ou diester, à soumettre le produit estérifié à un traitement provoquant l'élimination intramoléculaire- d'eau et/ou d'acide avec transposition allylique, et ensuite, le cas échéant, à saponifier
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:1' lexarte résultant et, le cas échéant, à estérifier de nouveau l'alcool obtenu.
Dans le procédé suivant la présente invention, les esters de la vitamine A2, lesquels renferment le système sensible de six doubles liaisons conjuguées l'une par rapport à l'autre, sont préparés en quatre étapes avec des pro- duits intermédiaires dans lesquels tout au plus deux liaisons multiples sont conjugées l'une par rapport à l'autre. .Les
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composés de çl6part@tagui,-1 pour la mise, en oeuvre du présent procédé peuvent Ifjfe1 oVfrerxus, par exemple, comme suit: 4-- ' , F , r 6 fir¯,thyl.-oyclohcxadién-(l' , 3' )-yl%.T.
2-uu Ltiy1-butén- 2 1 --ar-.t , Un condense de la -3¯OIIUnE avec du chloroacétate d'ithyle, par une sahëse d'ester Ç'lfcicue, environ 0lte# et ensuite l'ester glyoidique résultant par un
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a-leT-t , le 4-/',6-triNbhyl-cyclohexën"(l')-y/-2- ehhL-bufé"()"al-(l) est bromure à 0 laide de, tM rowsncciitlMide, et le produit de bromurction résultant , est :Ùnnf:2é avec de la'quinoléine. Le 4"",(j.' ,6! ,6' ..t:riméthyl- o.ycJ oliexdii¯(2l )-yliaèïie7¯2-¯méthyl¯butén¯(2)¯-al¯(l) formé par élimination d'acide bromhydrique est ensuite transformé, en présence d'acide p-toluonesulfonique, à l'aide d'acétate d'isopropênyle2 en 4-J.f, 6' ,6 '-triméthyl- , cyclohexadin-(l3)y7-2-mthyl-l"actoxy-butadicne-(l3).
Finalement}ce composé est hydrolyse sous des conditions modérées
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dro-3hyl-pén-(2}-y-(4) On condense de l'acétylène avec la méthyl-vinyl- cétone à l'aide de lithium au sein d'ammoniac liquide et on isomériae le 3-hydroxy-3-méthyl-pentén-(1)-yne-(4) résultant à l'aide d'acide sulfurique dilué.
La première étape du procédé suivant la présente invention consiste en une réaction métal-organique dans laquelle on fait premièrement agir deux équivalents d'un métal alcalin ou d'un composé alcalin (tel que le lithium,
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le phonyl-lithium, etc.) ou d'un réactif de Grignard (tel qu'un halogénure éthyl-magnésien) sur le l-hydroxy-3-mé thyl- pcntén-(2)-yne-(4)' Dans le composé métt;)l.-organiq1.e formé le groupe hydroxyle est protégé .et l'atome de carbone termi- nal de la triple liaison est capable de condensation' Ce
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composa mdtal-oraanïque est ensuite condensât de man1ôro,Qon- nue, avec le 4-21 ,6' p 6'-triuuSthyl..oyolohexQd:Ltfn-(1 ',,' )- yi7-2-raiSthyl -butén--(2)-ol-(l) et le produit de condensation est hydrolyse.
La réaction métal-organique est effeo.tuúa, de prdf renoô, à l'aide d'un réactif de Gricnard, nvanta-
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gyust-'ierut au sein d'un. mélange d'éther diéthylique ut du toluène. Il convient d'effectuer l'hydrolyse du produit de
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réaction à. l'aide d'une solution ce sel d ' ammonium On peut purifier le 1: 6-dihydxoxy-'3 JI 7-difléthyl.9- ' ,6 t ,6 '':'''triméthyl- cyclohexadién-(l' ,3* }¯y3/¯nonadién¯(2,7)-yne¯(4) résultant par chromatographie ou. par distribution entre différents servants.
Le composé obtenu est une huile fortement vis- queuse qui présente des maxima d'absorption dans le spectre U.V. à 232 et 266 m
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Dans la seconde phase du procédé suivant 1! inven- tion, le 1,6-dihydroxy,,:,3t7-diméthyl-9-J' ,6' ,6'-triméthyl- est soumis, avantageusement après purification préalable, à une hydrogénation partielle sur la triple liaison. Dans ce but, on peut appliquer les méthodes courantes 'dans le domaine des composés polyéniques, par exemple l'hydrogénation par-
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bielle oatalytique à l'aide d 'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium ou la rcdution partielle de la triple liaison à l'aide d'hydrure de lithium-aluminium.
L'hydrogénation partielle oatalytique donne lieu à la
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formation de la forme 4p5 -aïs dont -le maximum d'absorption dans le spectre U.V. se trouve à 266 mn (minimum d'absorption U.V. à 244- m,> tandis que la réduction, partielle à 1 'aide d'hydrure de lithium-aluminium donne lieu à la formaton de
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la forme 4t5¯trans dont le mexmmn d'absorption TJn7,..se. trouve à 240 m j. Four les réactions suivantes, on peut utiliser l'une ou l'autre de ces deux formes.. Il n'est pas nécessaire d'isoler et de purifier le produit hydrogéné,
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savoir le it5-dihydTOxy-3,7-dimehyl-9-2'6',6'-hl-t,l- oyoiohexadién-(lf ,3')¯yl7¯nonatrién-(2,4 7)i avoni :1.'W uri-
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lisation dans les réactions suivantes.
Dans la troisième phase du procédé suivant la
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présente invention, on estérifie le 3.$6-d.hydroxy.3, i.- diméthyl-9-L2' q 6' , ô' --ximvhy3..oyc. ohexadin- (1 , ' j-yl.
C nonarin-(2,Q-,?) en faisant agir sur lui un agent acylanta Il convient d'effectuer l'estérification en présence d'un agent basique à l'aide d'au moins 1 mole 4'un agent acylant
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tel que, par exemple, l'anhydride acétique ou un haloG6nttte d'acyle. Suivant le mode de mise en oeuvre proféré.;, on fait agir sur le composé dihydroxy du chlorure d'acétyle en
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présence d'une base organique telle que la pyridine. Lorsque l'on fait agir 1 mole le chlorure d'acétyle, 1\ estérifica- tion a lieu sur le groupement hydroxy primaire en position 1, et lorsqu'on fait agir du chlorure d'aoétyle en excès, le groupement hydroxy secondaire en position 6 est également estérifié.
A la température ambiante, les esters obtenus sont des huiles à viscosité élevée. Les esters acétiques présentent les mêmes maxima d'absorption dans le spectre U.V. que les composés hydroxy non-estérifiés. Pour la phase suivante du procédé, on peut utiliser soit le 1-ester soit
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le 1,6-diester ou des mélanges de mono- et diesters.
On peut aussi inverser l'ordre de succession des phases 2 et 3 du procédé. Dans cette variante de mise en oeuvre, on fait d'abord agir un agent d'acylation sur le
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., 6--dihydroxy 3, ?-dimihyl--9.' , 6' , 6' txicthy.--aycahQxa- diën- 1' , ' ) --y.%--nora.adién.( 2,' ) ¯yne ( 4) pour obtenir,le 1-ester et/ou le 1,6-diester et ensuite on soumet le produit estérifié à l'hydrogénation partielle catalytique sur la triple liaison, avantageusement à l'aide d'hydrogène en pré-
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4a:cÛ d'un catalyseur au palladium désactivé par du plc3.:.b et de la quinoléine.
Dans la quatrième phase du procéda selon l'invention
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îles esters de 1 x 6-dih Y drox J 9 -cï.; :néthyL- ô4'ri.trié thyl--cycïohexadién-1 , 3 )--yanoYatriêne.t2Q.;v, ,ca',nlxN.=. par hydrogénation partielle et estérification'i 0,11 c é ive r- saï ''>'"' '! ,' ## sont soumis à un traitement provoquant l'éliminaton'Jintra- moléculaire d'eau et/ou d'acide avec txanspos:t.on' .;Ylicuea Le groupement 1-acyloxy n'est pas affecte'par oe1 traitement et reste inchangé. Le groupement 6-oxy ou 6-âcyXoxy migre dans la position 8, tandis que la double liaison-Vicinale est transposée dans la position 6. Une nouvelle double liai- son se forme sous l'effet de l'élimination d'eau ou d'acide.
La transposition et l'élimination d'eau ou d'acide ont lieu simultanément lorsqu'on chauffe l'ester ou le mélange, d'esters avec la quantité équivalente d'oxychlorure de phosphore ou de chlorhydrate de pyridine au sein d'éther
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de pétrole, en présence d'un excès de pyridine, à 90-.OQpC9 ou avec un acide organique fort, tel que l'acide phtalique
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ou l'acide p-toluënesulfonique, au sein de benzène ou de toluène.
Le mode de mise en oeuvre préféré de la quatrième phase du procédé consiste à faire réagir le 1-ester ou le'
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1,6-diester avec un acide halogunehydrique aqueux* ',iuys2xi d'un hydrocarbure halogène possédant un moments de dp&lc élevé, à une température .inférieure 0 C, "e'-fe a.ry agir de l'eau ou un composé basique sur le composa halogënû résultant pour provoquer l'élimination intrttmoléculaixe d'acide halogënehydrique. A titre d'exemplesde solvants
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appropriés, on citera le chlorure de méthylène et le chloro- forme.
Comme acide halogènehydrique aqueux, on peut utiliser, par exemple, de l'acide bromhydrique aqueux concentrer
Les esters de vitamine A2 obtenus dans la quatrième phase du procédé suivant l'invention,peuvent être saponifiés, le cas échéant.L'alcool obtenu peut, à son tour, être de nouveau estérifié. La vitamine A2 possède des maxima d'absorp- tion dans le spectre U.V. à 288 et 351 m L'aoétate de vitamine A2 et le palmitate de vitamine A2 présentent tous les deux des maxima d'absorption à 288 et 352 m .
La vitamine A2 et ses esters obtenus par le procédé suivant la présente invention peuvent être purifiés par distribution entre des solvants différents, par chromatographie ou par transforma- tion en esters cristallisants, tels que le phénylazobenzoate (F. 83-86 ). Il est nécessaire de protéger les produits obte- nus par le procédé suivant l'invention, comme d'ailleurs la vitamine A2 naturelle, contre l'action de la lumière, de l'air et de la chaleur.
Il est recommandable d'ajouter des agents antioxydants tels que, par exemple, le tocophérol, lesquels peuvent, en outre, être présents pendant toute la durée de la synthèse* Les esters présentent l'avantage d'être plus stablesque l'alcool. L'acétate de vitamine A2 et le palmitate de vitamine A2, qui n'étaient tous les deux pas connus jusqu'à présent, se prêtent particulièrement bien à l'application thérapeutique ou prophylactique.
Les exemples suivants illustrent de manière non- limitative la mise en oeuvre du procédé suivant l'invention.
Dans ces exemples, les températures indiquées sont des'degrés centigrades.
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Exemple 1
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a) C'3Tiuensatipn
A partir de 11 parties en poids de copeaux de magnésium, 55 parties en poids de bromure d'éthyle et 100 parties en volume d'éther absolu, on prépare, en refroi- dissant et en faisant barboter de l'azote dans le mélange,
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une solution de bromure éthy2abésien A cette solution on ajoute goutte à goutte, dans l'espace d'une demi-heure, en agitant vigoureusement, 196 parties en poids de '!-h.,ydrox;:.
3¯méthyl¯penién¯(2)¯yne-(4) dans 50 parties en volume d'éther absolu et ensuite on chauffe le mélange réaotionnel pendant 3 heures à reflux. A la solution de réaction bouillante on ajoute, dans l'espace d'une demi-heure, en agitant vi- goureusement, une solution de 36 parties en poids de
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--. 2 , C t , 6' -r.rnéth,--cyo.ohexad.én-(l' , 3' )-' 2-m.éhy.- buén--(2j-a.--('! ) dans 100 parties en volume d'éther absolu et 100 parties en volume de toluène absolue On chauffe en- suite le mélange à ébullition pendant 10 heureso Aprè' re- froid iasement, on verse le mélange réactionnel sur un mélm- ge de 40 parties en poids de chlorure d'ammonium et de 250 parties en poids de glace et ensuite on laisse reposer le mélange pendant 3 heures, en le remuant de temps en temps.
On reprend le produit de condensation hydrolyse dans de l'éther et on lave la solution 5 fois avec de l'eau...
Après séchage sur sulfate de'sodium, on élimine le solvant
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et l'excès de I-hydroxy-3-méthyl-pentén-(2)-yne-(4) par évaporation dans le vide. A partir du résidu visqueux cam- prenant 45 parties en poids de lf6-dihydroxy¯3i7-diraéthyl¯ 9-.% ' a 5 p 6' -tx imé hy.-oyci ahexûd.én..( 7.' , 3' -y.%-.non.ad,én--
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{2>7)"*yne (4)j on obtient, par purification ch.;.it. que à l'aide d'alumine, une huile jaune qui possède les pro- priétés suivantes:
Maxima d'absorption dans le spectre U.V.
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à 232 et 266 mu, E = 462 et 221, -.-respectivement; n 1,5411; hydrogène actif: 2,04. b) ,êon paz.-ial.,e,oaa3ytxcue On soumet à l'hydrogénation 12 parties en poids de 7. x 6- dihydxoxy--3, 7--di më-hy:L-g ' , 6' , E' -x.mêGhyl-c:ycld .ho.cad.ên. {l' 3' ) Y,% nonadl.ên-(2D7iynflw(41 dans 120 parties en volume d'éther de pétrole (p. ébo 60-1200), après addi- tion de 1,2 partie en poids de quinoléine, en utilisant 2,4 parties en poids d'un catalyseur au palladium désactivé par du plomb (of. Helvetioa Chimioa Acta 35. 446 (1952)). L'hydro- génation est pratiquement terminée après absorption de 1 mole d'hydrogène.
On reprend le produit hydrogéné dans de l'éther de pétrole, on lave la solution avec de l'acide sulfurique dilue, une solution de bicarbonate de sodium et' de l'eau et on évapore le solvant dans le vide, après séchage sur sulfate de sodium. Le résidu est composé de 12,1 parties
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en poids de ,,4' .-o3.s ., 6.-d.hydroxyw, 7di.uéthyl.-9-', ' , 6 . ximêthyl-ayol.ohexadién-1' ,3' )--y.%pnorxari;ne--(2,4,7) et présente les propriétés suivantes: n ,J., 29.; maximum d'absorption dans le spectre U.V. à 260 mu, . 226 hydro- gène actif:
1,9.
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o) Acétylation ' On dissout 10 parties en poids de 1,6-dihydroxy- 3, 7wd.cnê hyl-.g-.' , 6' , 6' .ximêthy.-cyoZahexadién-{ Z' , 3' ) M y nonatrine-i 2, 4, 7 ) dans un mélange de 20 parties en volume de chlorure de méthylène et de 9 parties en volume de pyridine
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On ajoute à la solution, à -10 , dans l'espace de 15 '"u- tes, un mélange composé de 61 parties en volume de chlorure d'acétyle et de 14 parties en volume de chlorure de méthylè- ne et ensuite on agite le mélange à 0 pendant une heure.
Après addition de 20 parties en volume d'eau glacée, on agite le mélange pendant 10 minutes en laissant monter la température à environ 10 On sépare la couche organique et on la lave successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué et de nouveau de l'eau. La solution de
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chlorure de méthylène renferme un mélange de 1- aoétoxy- 6-hydroxy- et de I , 6-diacét oxy.-3, 7 -diméthyl--9 ' , 6; 6' - triméthyl--cyclohexadiên 1' , 3' )-Y-nonatri ën.e.i2 ! 4, .7 et peut être utilisée directement pour la préparation d'acétate de vitamine A2.
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d) Elimination intramoléoulaire d' eau' et d'acide avec transposition allyli que à l'aide d'acide bromhydrique
On étend la solution du mono- et du diacétate à 180 parties en volume par du chlorure de méthylène.
A la solution diluée on ajoute 8 parties en volume d'acide acétique oristallisable, à -40 On ajoute ensuite, dans l'espace de 20 secondes, 64 parties en volume d'aoide brom- hydrique aqueux à 50 % et on agite le mélange pendant 11/2 minute à une température comprise entre -40 et 30 Après addition de 180 parties en volume d'eau glacée, on
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agite la solution de réaction pendant 3 heures à 0 .L'nu.3te on reprend dans de l'éther de pétrole (p.éb. 30-70 ), on lave la solution d'éther de pétrole 5 fois avec de l'eau et on évapore le solvant dans le vide à une température ne dépassant pas 50 , après séchage de la solution sur sulfate de sodium.
On obtient une huile jaune- or dont la teneur
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en acétate de vitamine .A2J déterminée à l'aide au cpectne d'absorption U.V.,est d'environ 5L '}6. e) purification Pour le purifier on fait passer le 1-acétate brut
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à travers une colonne de 1000 parties en poids d'aluatlne fai- blement aotivée. Toutes les opérations sont effectuées dans une atmosphère d'azote et autant que possible à l'abri de
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la lumière. Les fractions moyennes d'éther de pétrole.2-en... ferment l'acétate de vitamine Ag à mi degré de pureté d'envi- ron 90 fi En répétant la purification ohromatographiquo on peut obtenir un produit pratiquement pur qui présente des maxima d'absorption U.V. à 288 et 352 m , = 21200 es 39000, respectivement.
On peut saponifier l'acétate de vitamine A2 pour
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obtenir l'alcool vitaminique À2 et, le cas échéant, t:r;::msfor' !l"t,."'l' oe dernier en un ester de la manière suivante: f) 2.?#Q111.!1±g,tion <l:,e..l.'¯?-o.Je. ç1!L.yi tarnine .42,- On dissout 50 parties en poids d'acétate de vita-
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mine An dans 500 parties en volume d '-alcool industriel, -Après addition de 0. partie en poids d'tx-tooop.h.rol à la solution, on y ajoute, à une température de 20 , dans l'espace de 10 mi- nutes, en agitant efficacement, une . solution de 25 parties en poids d'hydroxyde de potassium dans: 120 parties en volume d'eau. On continue ensuite à agiter le mélange pendant 20 mi- nutes à la température ambiante.
Toutes les opérations' 'sont effectuées dans une atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière. Le prodit de réaction est élaboré -de manière usuelle,
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par e.traatîon'à l'éther de pétrole (p. éb. 30-70 ). Après lavait, de 11 extrait l J éther de pétrole 5 fois avec de l'eau et séchage sur sulfate de sodium, on évapore le solvent dans
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le vide, à une température ne dépassent pas 50 On obtient environ 43 parties en poids d'une huile jaune-or qui est constituée par de la vitamine A2 pratiquement pure, ce qui ressort du spectre d'absorption U.V.
On peut estérifier de produit de la manière décrite dans l'alinéa suivant.. Six le faisant réagir avec du chlorure de p-phénylasobenzoyle au sein de pyridine,.on peut obtenir le p-phénylazobenzoate crystallin, point de fusion 83-86 (corr). g) Estérification de l'alcool. vitaminique A2 On dissout la vitamine A2 obtenue dans 200 parties en volume d'éther de pétrole (p. éb. 30-70 ) et, après addi- tion de 100 parties en volume de pyridine, on refroidit la solution à 10 en introduisant simultanément de l'azote.
A cette solution on ajoute, goutte à goutte, dans l'espace de 20 minutes, un mélange de 42 parties en poids de chlorure d'acide palmitique' et de 50 parties en volume d'éther de pétrole (30-70 ).On agite ensuite le mélange réactionnel à 15 .La solution d'éther de pétrole est ensuite lavée successivement avec de l'eau, ' de l'acide sulfurique diluée, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau.
Après séchage sur sulfate de sodium, le solvent est évapora dans le vide. Par purification chromatographique du produit brut, de la manière décrite dans l'exemple le, on obtient du palmitate de vitamine A2 pratiquement pur qui présente- des maxima d'absorption U.V. à 288 et 352 m (dans l'éther de pétrole).
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Exemple 2
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Hydrogénation partielle à l'&jde d'hy TreJhip aluminium A une suspension de b parties en pcidsi d'hydrurm de lithium-aluminium dans 30 parties art volume d'éfciior- absolu, refroidie à 20 en ajoute, goutte ± goutte, dans l'espace de 30 minutes, on agitant; vigoureusement tille solu-
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tion de 5 parties en poids de l,6-dihydroxy-,7-dimGth.yJL- g , 6' , ' -.x.nét.yl.--Cyc:J.ot.:ad .:n--( ' fi 3 -y nan,ll.i.r.
,7'.Yxe- (.fi- (prépare selon l'exemple la) 0 ns 10 parties en volume d'ther absolu, la température et rGripi.ent de réaction étant constamment maintenue au-dessous de 20 '
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On continue à agiter le mélange rdactionnel pendant 5 heures à -200 et ensuite on décompose l'excès d'hydrure eu ajoutant prudemment 40 parties en volume d'acdtate d'éthyle, à --24aa,.
On verse le mélange dans une solution glacée de chlorure d'ammonium et on épuise par. de l'éther de pdtrole. l'extrait ; à l'érher de pétrole est lavé 5 fois à l'eau, séché sur sul- 'fate de sodium et ensuite évaporé dans le vide* On obtient
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45 parties en poids de J,' 5-trans-,,6wdihydraxy.3,7dimf. thy.-,' ô' y' ^txim-hyl-.cyolohexadi.n.-( 1.' , 3' .ynana.. , trlène-(2f4f7) qui possède les propriétés suivantes: maximum d'absorption U.V. à 240 mu, El 536; hydrogène actif; 19.
Ce composé est mis en réaction de la manière dé- orite dans l'exemple 1c ou dans l'exemple 3 , Exemple 3
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il/,, ###### a) Ï&nat'l at ion i à QI parties eu poids de 1, â--d.layà.xc;rr-3 t'7-d.c,téthyJ. :-/'," ,' tri,.sthr-c.^iohexadién- (.' r ) iY-noz.atri.ne-. f'*
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(2s4-t7) dans 46 parties en volume de abeialue on ajoute à -10 , dans l'espace de 10 Minutes, en agitant, /uf.ié'iûï:j[. de 9 parties en volume de chlorure d'aoctyle et de; 18 ' paajfctos en volume de diméthylaniline. On argile ensuite e/rl;ayb pendant 2 heures à une température comprise ' entra ' -10 o ' er -5 .
On verse la solution de réaction sur de la place. fit on épuise le mélange par de l'éther de pétrole Cl ;f0a w -L'extra à l'éther de pétrole est lavé avec de l'acide s.,'aa qüû d-
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lué glacé, une solution de bicarbonate de sodium' et dû l'eau, ensuite séché sur sulfate de sodium et débarrassé du solvant par évaporation. On obtient 26 parties en poids de
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1-aaé taxy-6-hydraxy-., T-diméthyl.-9 :' , , '-tr.u.'chy.-:. ayc7.ob.axadién-(l',3' )-y nonatr.ne-(2y.,?) brut qui pois- sède les propriétés suivantes: Hydrogène actif: 1,1; maximum d'absorption U.Vo à 265 mu; Fil 189. b) Elimination intramoléoulaire d'eau avec transposition allxligue à l'aide ¯d'osychlorure de ]2 os]2hore-2 riaine
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On dissout le monoaoétate obtenu dans 26 parties
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en volume de pyridine.
On ajoute à la solution, goutte #&# M goutte, à 5-15 0 , en agitant, un mélange de 25 parties en volume de pyridine et de 13,3 parties en poids d'oxychlorurc de phosphore. On ajoute ensuite au mélange réaotionnel.65 parties en volume d'éther de pétrole et après 15 minutes " d'agitation on sépare la couche d'éther de pétrole P, 146- oantation. On répète 2 fois cette opération eri t.l,s t chaque fois 45 parties en volume d'éther de ptrü.e 1' ,'' ;' Ensuite, on ajoute au résidu 13 parties en val. due dine et 52 parties en volume d'éther de pétro.e ',3-,2j On chauffe le mélange pendant 50 minutes à 900 .
Ensuite on le
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refroidit rapidement à la température ambiante, on y ajoute
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40 parties en poids de glace et on l'amibe encore pendant
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irinutes. Après addition de 0,1 partie en poids a, phérol, on épuise le par de l'étber de pétrole et un lave l'extrait successivement avec de l'acide sulfurique dilué glace, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau.
Après séchage sur sulfate de sodium; la solution
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d'acétate de vitamine brut est purifiée ohromathographique- ment, de la Manière décrite dans l'exemple le
Exemple 4
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a) &9iJ;1L.! On soumet à l'ac6tylation, de la manière décrite dans l'exemple Ici, 10 parties en poids de 1,6-dihydroxy- 3 ,'7...dimét, hyl-9-L2 ,61 ,6' -tri,méthyl-oyclohexadién-(l ',3 t )- y#-nol1ildién...(2,7)-yne-(4.) (obtenu de la manière décrite dans l'exemple la). On obtient 12 parties en poids d'un mé- lange de 1-aa6toxy-6-hydroxy- et de 1,6-diacétoXY-397- di lJ1éthyl-9L2' ,6 ri, 6' ":'"triméthyl-cyclohexdién...( 11 ,3' )-yll- nonadién-(2,7)-yne-(4)0 b) gydrOgAion.parielle catalytl9
Le mélange obtenu est soumis à l'hydrogénation par- tielle de la manière décrite dans l'exemple 1b.
On obtient
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ainsi 12 parties en poids d'un mélange de 1-acét'oxy-6- hydl'OXY- et de lt6-diaoetoxy-.3t7-diNéthyl-'9-/2'!t6\6'-'tri-. me{;h.yl-oyololi<3xadien-(l',3')-y7-onatri<:'ne-(2,47)o Ce,. ' mélange est mis en réaction de la manière décrite dans l'exemple 1d.
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ha vitamin A2 (.hydroxy-3,7.-dïaiethyl- ', 6', 6 'txitnthyl.cyc.ohcxad.in .- (Z', 3 ') -, Y-nonaGacne- (2, 4, G, 3)) and its esters always accompany vitamin A1 in liver oils from freshwater fish. currently,
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vitamin ill is preferably produced synthetically, flax. on the other hand, vitamin A2 can only be obtained synthetically by a very complicated method, with very limited yield, which has been applied to elucidate the constitution of
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vitamin 112 (cf.
Farrar, llamlet, Iienbest and Joncs, Journal of trie C; hmnïoal Sooiety, London, 1952, page 2657).
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The present invention relates to an industrial process for the preparation of vitamin A2 and its
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esters, which consists in condensing the 4- '. 6' 6'-txi: a:
hyl- cyclohexadien - ('l 3') -j27-2-methyi ..- booty - ('7-1) -al- (I) with 1-hydroxy-3-methyl-penten- (2) -yne - (4)! by a reaction. metal-organic / \\ submit 1,6-dihydroxy-3,7-dim6tl-iyl- g ', 6', 6'-txim'hyl.-cyclohexadien- (l'f3 ') - y nonadien- (2 ,?) yne- (4) resulting, in any order of succession, on the one hand to partial hydrogenation on the triple bond and, on the other hand, to the action of an acylating agent to obtain a mono- and / or diester, in subjecting the esterified product to a treatment causing the intramolecular elimination of water and / or acid with allylic transposition, and then, where appropriate, to saponify
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: 1 'resulting lexarte and, where appropriate, to re-esterify the alcohol obtained.
In the process according to the present invention, the esters of vitamin A2, which contain the sensitive system of six double bonds conjugated to each other, are prepared in four stages with intermediate products in which all plus two multiple bonds are conjugated with respect to each other. .The
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Compounds of çl6part @ tagui, -1 for carrying out the present process may Ifjfe1 oVfrerxus, for example, as follows: 4-- ', F, r 6 fir¯, thyl.-oyclohcxadién- (l', 3 ' ) -yl% .T.
2-uu Ltiy1-butén- 2 1 --ar-.t, A condenses of -3¯OIIUnE with iithyl chloroacetate, by a sahesis of the lfcicue ester, about 0lte # and then the glyoid ester resulting by a
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a-leT-t, 4 - / ', 6-triNbhyl-cyclohexën "(l') - y / -2- ehhL-bufé" () "al- (l) is brominated to 0 using, tM rowsncciitlMide, and the resulting bromination product is: Ùnnf: 2é with la'quinoline. Le 4 "", (j. ', 6!, 6' ..t: rimethyl- o.ycJ oliexdiī (2l) -yliaèïie7¯ 2-¯methyl¯butén¯ (2) ¯-al¯ (l) formed by elimination of hydrobromic acid is then converted, in the presence of p-toluonesulfonic acid, using isopropenyl2 acetate in 4- Jf, 6 ', 6' -trimethyl-, cyclohexadin- (13) y7-2-methyl-1 "actoxy-butadicne- (13).
Finally} this compound is hydrolyzed under moderate conditions
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dro-3hyl-pen- (2} -y- (4) Acetylene is condensed with methyl-vinyl-ketone using lithium in liquid ammonia and the 3-hydroxy-3- isomerized. resulting methyl-penten- (1) -yne- (4) using dilute sulfuric acid.
The first step of the process according to the present invention consists of a metal-organic reaction in which two equivalents of an alkali metal or an alkali compound (such as lithium,
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phonyllithium, etc.) or a Grignard reagent (such as an ethylmagnesium halide) on 1-hydroxy-3-methyl- pcntén- (2) -yne- (4) 'In the mett;) 1-organiq1.e formed the hydroxyl group is protected. and the terminal carbon atom of the triple bond is capable of condensation.
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metal-oraanic compound is then condensed from man1ôro, Qon- nue, with 4-21, 6 'p 6'-triuuSthyl..oyolohexQd: Ltfn- (1' ,, ') - yi7-2-raiSthyl -butén-- (2) -ol- (1) and the condensation product is hydrolyzed.
The metal-organic reaction is effeo.tuúa, de prdf renoô, using a Gricnard reagent, nvanta-
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gyust-'ierut within a. mixture of diethyl ether and toluene. The hydrolysis of the product should be carried out
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reaction to. using a solution of this ammonium salt One can purify the 1: 6-dihydxoxy-'3 JI 7-diflethyl.9- ', 6 t, 6' ':' '' trimethyl- cyclohexadien- (l ' , 3 *} ¯y3 / ¯nonadien¯ (2,7) -ynē (4) resulting by chromatography or by distribution between different servants.
The compound obtained is a highly viscous oil which exhibits absorption maxima in the U.V. spectrum at 232 and 266 m.
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In the second phase of the following process 1! According to the invention, 1,6-dihydroxy ,,:, 3t7-dimethyl-9-J ', 6', 6'-trimethyl- is advantageously subjected, after preliminary purification, to partial hydrogenation at the triple bond. For this purpose, methods common to the field of polyene compounds, for example hydrogenation by
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oatalytic connecting rod using hydrogen in the presence of a palladium catalyst or partial reduction of the triple bond using lithium aluminum hydride.
Partial oatalytic hydrogenation gives rise to
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formation of the 4p5 -ais form, the absorption maximum in the UV spectrum of which is at 266 min (minimum UV absorption at 244 m,> while the reduction, partial with lithium hydride -aluminum gives rise to the formation of
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the 4t5¯trans form whose absorption mexmmn TJn7, .. se. located 240 m j. For the following reactions, one or the other of these two forms can be used. It is not necessary to isolate and purify the hydrogenated product,
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namely it5-dihydTOxy-3,7-dimehyl-9-2'6 ', 6'-hl-t, l- oyoiohexadién- (lf, 3') ¯yl7¯nonatrién- (2,4 7) i avoni: 1.'W uri-
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lization in the following reactions.
In the third phase of the process following the
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In the present invention, 3. $ 6-d.hydroxy.3, i.-dimethyl-9-L2 'q 6', '' --ximvhy3..oyc is esterified. ohexadin- (1, 'j-yl.
C nonarin- (2, Q- ,?) by causing an acylant agent to act on it Esterification should be carried out in the presence of a basic agent using at least 1 mole of an acylating agent
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such as, for example, acetic anhydride or an acyl halogen. According to the embodiment proffered.;, The dihydroxy compound of acetyl chloride is reacted by
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presence of an organic base such as pyridine. When the acetyl chloride is allowed to act for 1 mole, the esterification takes place on the primary hydroxy group in position 1, and when excess αoetyl chloride is allowed to act, the secondary hydroxy group in position 1. 6 is also esterified.
At room temperature, the esters obtained are oils of high viscosity. Acetic esters exhibit the same absorption maxima in the U.V. spectrum as non-esterified hydroxy compounds. For the next phase of the process, either the 1-ester or
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1,6-diester or mixtures of mono- and diesters.
It is also possible to reverse the order of succession of phases 2 and 3 of the process. In this implementation variant, an acylating agent is first made to act on the
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., 6 - dihydroxy 3,? -Dimihyl - 9. ' , 6 ', 6' txicthy .-- aycahQxa- diën- 1 ',') --y.% - nora.adién. (2, ') ¯yne (4) to obtain, the 1-ester and / or the 1,6-diester and then the esterified product is subjected to catalytic partial hydrogenation on the triple bond, advantageously with the aid of pre-hydrogen.
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4a: cO of a palladium catalyst deactivated with plc3.:.b and quinoline.
In the fourth phase of the process according to the invention
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ester islands of 1 x 6-dih Y drox J 9 -cï .; : nethyl- ô4'ri.trié thyl - cycïohexadien-1, 3) - yanoYatriêne.t2Q.; v,, ca ', nlxN. =. by partial hydrogenation and esterification 'i 0.11 c é ive r- saï' '>' "''!, '## are subjected to a treatment causing the elimination of intramolecular water and / or acid with txanspos: t.on '.; Ylicuea The 1-acyloxy group is not affected by oe1 treatment and remains unchanged. The 6-oxy or 6-âcyXoxy group migrates to position 8, while the double bond-Vicinale is transposed to position 6. A new double bond is formed by the removal of water or acid.
The transposition and elimination of water or acid take place simultaneously when heating the ester or mixture of esters with the equivalent amount of phosphorus oxychloride or pyridine hydrochloride in ether
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petroleum, in the presence of an excess of pyridine, at 90-.OQpC9 or with a strong organic acid, such as phthalic acid
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or p-toluenesulfonic acid, within benzene or toluene.
The preferred mode of carrying out the fourth phase of the process consists in reacting the 1-ester or the '
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1,6-diester with an aqueous hydrohalic acid * ', iuys2xi of a halogenated hydrocarbon having a high dp & lc moments, at a temperature below 0 C, "e'-fe a.ry to act water or a compound basic on the resulting halogenated compound to cause intrmolecular elimination of hydrogen halide.
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suitable include methylene chloride and chloroform.
As aqueous hydrogen halogen acid, for example, aqueous hydrobromic acid concentrate can be used.
The vitamin A2 esters obtained in the fourth phase of the process according to the invention can be saponified, if necessary. The alcohol obtained can, in turn, be esterified again. Vitamin A2 has absorption maxima in the U.V. spectrum at 288 and 351 m Vitamin A2 oetate and vitamin A2 palmitate both show absorption maxima at 288 and 352 m.
Vitamin A2 and its esters obtained by the process according to the present invention can be purified by distribution between different solvents, by chromatography or by conversion to crystallizing esters, such as phenylazobenzoate (F. 83-86). It is necessary to protect the products obtained by the process according to the invention, like moreover natural vitamin A2, against the action of light, air and heat.
It is advisable to add antioxidants such as, for example, tocopherol, which can, moreover, be present throughout the duration of the synthesis. Esters have the advantage of being more stable than alcohol. Vitamin A2 acetate and vitamin A2 palmitate, both of which were not heretofore known, are particularly suitable for therapeutic or prophylactic application.
The following examples illustrate in a non-limiting manner the implementation of the process according to the invention.
In these examples, the temperatures indicated are degrees centigrade.
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Example 1
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a) C'3Tiuensatipn
From 11 parts by weight of magnesium shavings, 55 parts by weight of ethyl bromide and 100 parts by volume of absolute ether, are prepared, by cooling and bubbling nitrogen through the mixture,
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a solution of ethylabesian bromide To this solution is added dropwise over half an hour, with vigorous stirring, 196 parts by weight of '! -h., ydrox;:.
3¯methyl¯penién¯ (2) ¯yne- (4) in 50 parts by volume of absolute ether and then the reaction mixture is heated for 3 hours at reflux. To the boiling reaction solution is added, over the course of half an hour, with vigorous stirring, a solution of 36 parts by weight of
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-. 2, C t, 6 '-r.rnéth, - cyo.ohexad.én- (l', 3 ') -' 2-m.éhy.- buén - (2j-a .-- ('!) in 100 parts by volume of absolute ether and 100 parts by volume of absolute toluene The mixture is then heated to the boil for 10 hours. After cooling, the reaction mixture is poured into a mixture of 40 parts in weight of ammonium chloride and 250 parts by weight of ice and then the mixture is allowed to stand for 3 hours, stirring occasionally.
The hydrolyzed condensation product is taken up in ether and the solution is washed 5 times with water.
After drying over sodium sulfate, the solvent is removed
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and excess I-hydroxy-3-methyl-penten- (2) -yne- (4) by evaporation in vacuo. From the viscous residue, taking 45 parts by weight of 1f6-dihydroxy¯3i7-diraethyl¯ 9 -.% 'A 5 p 6' -tx imé hy.-oyci ahexûd.én .. (7. ', 3' -y.% -. no.ad, en--
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{2> 7) "* yne (4) j is obtained by purification ch.;. It. With the aid of alumina, a yellow oil which has the following properties:
Maximum absorption in the U.V.
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at 232 and 266 mu, E = 462 and 221, -.- respectively; n 1.5411; active hydrogen: 2.04. b), êon paz.-ial., e, oaa3ytxcue 12 parts by weight of 7. x 6- dihydxoxy - 3, 7 - di më-hy: Lg ', 6', E 'are subjected to hydrogenation -x.mêGhyl-c: ycld .ho.cad.ên. {l '3') Y,% nonadl.ên- (2D7iynflw (41 in 120 parts by volume of petroleum ether (bp 60-1200), after addition of 1.2 part by weight of quinoline, using 2.4 parts by weight of a lead deactivated palladium catalyst (of. Helvetioa Chimioa Acta 35, 446 (1952)) Hydrogenation is substantially complete after absorption of 1 mole of hydrogen.
The hydrogenated product is taken up in petroleum ether, the solution is washed with dilute sulfuric acid, a solution of sodium bicarbonate and 'water and the solvent is evaporated off in vacuo, after drying over sulfate. sodium. The residue is made up of 12.1 parts
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by weight of ,, 4 '.-o3.s., 6.-d.hydroxyw, 7di.uethyl.-9-', ', 6. ximethyl-ayol.ohexadien-1 ', 3') - y.% pnorxari; ne - (2,4,7) and has the following properties: n, J., 29 .; maximum absorption in the U.V. spectrum at 260 mu,. 226 active hydrogen:
1.9.
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o) Acetylation 10 parts by weight of 1,6-dihydroxy-3,7wd.cne hyl-.g- are dissolved. , 6 ', 6' .ximêthy.-cyoZahexadién- (Z ', 3') M y nonatrin-i 2, 4, 7) in a mixture of 20 parts by volume of methylene chloride and 9 parts by volume of pyridine
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A mixture consisting of 61 parts by volume of acetyl chloride and 14 parts by volume of methylene chloride is added to the solution at -10 in the space of 15 '' and then the mixture is added. stir the mixture at 0 for one hour.
After addition of 20 parts by volume of ice water, the mixture is stirred for 10 minutes while allowing the temperature to rise to about 10 The organic layer is separated and washed successively with water, dilute hydrochloric acid and water again. The solution of
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methylene chloride contains a mixture of 1-aoetoxy-6-hydroxy- and I, 6-diacet oxy.-3, 7 -dimethyl-9 ', 6; 6 '- trimethyl - cyclohexadien 1', 3 ') -Y-nonatri ën.e.i2! 4, .7 and can be used directly for the preparation of vitamin A2 acetate.
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d) Intramoleoular elimination of water and acid with allyli transposition using hydrobromic acid
The solution of the mono- and diacetate is extended to 180 parts by volume with methylene chloride.
To the dilute solution is added 8 parts by volume of oristallizable acetic acid, at -40. Then, within 20 seconds, 64 parts by volume of 50% aqueous bromide is added and the mixture is stirred. for 11/2 minutes at a temperature between -40 and 30 After adding 180 parts by volume of ice-cold water, the
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The reaction solution is stirred for 3 hours at 0. The mixture is taken up in petroleum ether (bp 30-70), the petroleum ether solution is washed 5 times with water. water and the solvent is evaporated in vacuo at a temperature not exceeding 50, after drying the solution over sodium sulfate.
A yellow-gold oil is obtained, the content of which
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in vitamin acetate .A2J determined using the U.V. absorption cpectne, is approximately 5L '} 6. e) purification To purify it, the crude 1-acetate is passed through
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through a column of 1000 parts by weight of weakly motivated aluminum. All operations are carried out in a nitrogen atmosphere and as far as possible away from
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the light. The average fractions of petroleum ether. 2-en ... ferment the acetate of vitamin Ag at a mid degree of purity of about 90%. By repeating the ohromatographic purification one can obtain a practically pure product which presents maximum values. UV absorption at 288 and 352 m, = 21,200 and 39,000, respectively.
Vitamin A2 acetate can be saponified to
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obtain vitamin alcohol A2 and, if necessary, t: r; :: msfor '! l "t,."' the last oe in an ester as follows: f) 2.?#Q111.!1 ± g, tion <l:, e..l.'¯? -O.Je. ç1! L.yi tarnine .42, - 50 parts by weight of vitamin acetate are dissolved
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An mine in 500 parts by volume of industrial alcohol, -After addition of 0. part by weight of tx-tooop.h.rol to the solution, it is added, at a temperature of 20, in the space of 10 minutes, shaking effectively, one. solution of 25 parts by weight of potassium hydroxide in: 120 parts by volume of water. The mixture is then stirred for 20 minutes at room temperature.
All operations '' are carried out in a nitrogen atmosphere and protected from light. The reaction product is produced in the usual way,
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by e.treatment with petroleum ether (pp. 30-70). After washing petroleum ether 5 times with water and drying over sodium sulfate, the solvent is evaporated off in
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vacuum, at a temperature not exceeding 50 Approximately 43 parts by weight of a yellow-gold oil are obtained which consists of practically pure vitamin A2, which emerges from the U.V. absorption spectrum.
The product can be esterified as described in the next paragraph. By reacting it with p-phenylasobenzoyl chloride in pyridine, crystalline p-phenylazobenzoate, melting point 83-86 (corr ). g) Esterification of alcohol. vitamin A2 The vitamin A2 obtained is dissolved in 200 parts by volume of petroleum ether (p. 30-70) and, after addition of 100 parts by volume of pyridine, the solution is cooled to 10 while simultaneously introducing nitrogen.
To this solution is added, dropwise, over the course of 20 minutes, a mixture of 42 parts by weight of palmitic acid chloride and 50 parts by volume of petroleum ether (30-70). The reaction mixture is then stirred at 15. The petroleum ether solution is then washed successively with water, dilute sulfuric acid, sodium bicarbonate solution and water.
After drying over sodium sulfate, the solvent is evaporated in vacuo. Substantially pure vitamin A2 palmitate was obtained by chromatographic purification of the crude product, as described in Example 1c, which showed U.V. absorption maxima at 288 and 352 m (in petroleum ether).
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Example 2
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Partial hydrogenation with hy TreJhip aluminum A suspension of b parts in weight of lithium aluminum hydrum in 30 parts art volume of absolute efciior, cooled to 20 add, drop ± drop, in the liquid. within 30 minutes, stirring; vigorously solu-
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tion of 5 parts by weight of 1,6-dihydroxy-, 7-dimGth.yJL- g, 6 ',' -.x.nét.yl .-- Cyc: J.ot.: ad.: n - ( 'fi 3 -y nan, ll.ir
, 7'.Yxe- (.fi- (prepared according to Example 1a) 0 ns 10 parts by volume of absolute ether, the reaction temperature and rGripi.ent being constantly maintained below 20 '
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Stirring of the reaction mixture was continued for 5 hours at -200 and then the excess hydride was decomposed by carefully adding 40 parts by volume of ethyl acetate, at -24aa.
The mixture is poured into an ice-cold solution of ammonium chloride and the mixture is exhausted. petroleum ether. the extract; with petroleum erher is washed 5 times with water, dried over sodium sulphate and then evaporated in vacuo.
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45 parts by weight of J, '5-trans - ,, 6wdihydraxy.3,7dimf. thy.-, 'ô' y '^ txim-hyl-.cyolohexadi.n .- (1.', 3 '.ynana .., trlene- (2f4f7) which has the following properties: maximum UV absorption at 240 mu, El 536; active hydrogen; 19.
This compound is reacted as de- ored in Example 1c or in Example 3, Example 3
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il / ,, ###### a) Ï & nat'l at ion i to QI parts by weight of 1, â - d.layà.xc; rr-3 t'7-d.c, tethyJ. : - / ', ",' tri, .sthr-c. ^ iohexadién- (. 'r) iY-noz.atri.ne-. f' *
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(2s4-t7) in 46 parts by volume of abeialue is added to -10, within 10 minutes, while stirring, /uf.ié'iûï:j [. 9 parts by volume of aoctyl chloride and; 18 'paajfctos by volume of dimethylaniline. E / rl; ayb is then clayed for 2 hours at a temperature of 'entered' -10 o 'er -5.
The reaction solution is poured into space. made the mixture is exhausted with petroleum ether Cl; f0a w -The petroleum ether extra is washed with s. acid, 'aa qüû d-
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Ice cream, sodium bicarbonate solution and water, then dried over sodium sulfate and freed from solvent by evaporation. 26 parts by weight of
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1-aaé taxy-6-hydraxy-., T-dimethyl.-9: ',,' -tr.u.'chy.- :. crude ayc7.ob.axadien- (l ', 3') -y nonatr.ne- (2y.,?) which poisons the following properties: Active hydrogen: 1.1; maximum U.Vo absorption at 265 mu; Fil 189. b) Intramoleoular elimination of water with allxligue transposition using ¯sychloride of] 2 os] 2hore-2 riaine
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The monoaoetate obtained is dissolved in 26 parts
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by volume of pyridine.
A mixture of 25 parts by volume of pyridine and 13.3 parts by weight of phosphorus oxychloride is added to the solution dropwise at 5-15 0 with stirring. 65 parts by volume of petroleum ether are then added to the reaction mixture and, after 15 minutes of stirring, the layer of petroleum ether P, 146 -antation is separated off. This operation is repeated twice each time. times 45 parts by volume of ptrü.e ether 1 ',' ';' Then 13 parts by volume and 52 parts by volume of petro-ether are added to the residue, 3-, 2. The mixture is heated for 50 minutes at 900.
Then we
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cools rapidly to room temperature, then
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40 parts by weight of ice and amoeba for another
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irinutes. After addition of 0.1 part by weight of a, pherol, it is exhausted with petroleum ether and the extract is washed successively with dilute ice-cold sulfuric acid, a solution of sodium bicarbonate and water. .
After drying over sodium sulfate; the solution
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of crude vitamin acetate is ohromathographically purified, as described in Example No.
Example 4
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a) &9iJ; 1L.! 10 parts by weight of 1,6-dihydroxy-3, '7 ... dimet, hyl-9-L2, 61, 6' -tri, were subjected to the acetylation, as described in Example here. methyl-oyclohexadien- (l ', 3t) - y # -nol1ildién ... (2,7) -yne- (4.) (obtained as described in example la). 12 parts by weight of a mixture of 1-aa6toxy-6-hydroxy- and 1,6-diacetoXY-397-di1ethyl-9L2 ', 6 ri, 6' ": '" trimethyl-cyclohexdien are obtained. .. (11, 3 ') -yll- nonadien- (2,7) -yne- (4) 0 b) gydrOgAion.parielle catalytl9
The resulting mixture is subjected to partial hydrogenation as described in Example 1b.
We obtain
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thus 12 parts by weight of a mixture of 1-acetoxy-6-hydl'OXY- and lt6-diaoetoxy-.3t7-diNethyl-'9- / 2 '! t6' - 'tri-. me {; h.yl-oyololi <3xadien- (l ', 3') - y7-onatri <: 'ne- (2.47) o Ce ,. The mixture is reacted as described in Example 1d.