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ha vitamine A2 (.hydroxy-3,7.-dïaiéthyl- ' ,6' , 6' txitnthyl.cyc.ohcxad.in.-(Z' , 3' )-,Y-nonaGacne-( 2, 4, G, 3) ) et ses esters accompagnent toujours' la vitamine A1 dans les huiles hépatiques des poissons d'eau douce. actuellement,
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la vitamine ill est produite de préférence par synthèse, lin. revanche, la vitamine A2 ne peut être obtenue synthétiquement que par une méthode très compliquée, à rendement très limité, qui a été appliquée pour élucider la constitution de la
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vitamine 112 (cf.
Farrar, llamlet, Iienbest et Joncs, Journal of trie C;hmnïoal Sooiety, Londres, 1952, page 2657).
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La présente invention a pour objet un procédé industriel pour la préparation de la vitamine A2 et de ses
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esters, lequel consiste à condenser le 4-' .6' 6'-txi:a:
hyl- cyclohexadién-('l 3' ) -j27-2-méthyi..-butin-('7-1) -al-(I) avec le l-hydroxy-3-méthyl-pentén-(2)-yne-(4)! par une réaction. métal-organique /\\ soumettre le 1,6-dihydroxy-3,7-dim6tl-iyl- g ',6',6'-txim'hyl.-cyclohexadién-(l'f3')-y nonadién- (2,?)yne-(4) résultant, dans un ordre de succession quel- conque, d.'une part à une hydrogénation partielle sur la triple liaison et, d'autre part, à l'action d'un agent acylant pour obtenir un mono- et/ou diester, à soumettre le produit estérifié à un traitement provoquant l'élimination intramoléculaire- d'eau et/ou d'acide avec transposition allylique, et ensuite, le cas échéant, à saponifier
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:1' lexarte résultant et, le cas échéant, à estérifier de nouveau l'alcool obtenu.
Dans le procédé suivant la présente invention, les esters de la vitamine A2, lesquels renferment le système sensible de six doubles liaisons conjuguées l'une par rapport à l'autre, sont préparés en quatre étapes avec des pro- duits intermédiaires dans lesquels tout au plus deux liaisons multiples sont conjugées l'une par rapport à l'autre. .Les
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composés de çl6part@tagui,-1 pour la mise, en oeuvre du présent procédé peuvent Ifjfe1 oVfrerxus, par exemple, comme suit: 4-- ' , F , r 6 fir¯,thyl.-oyclohcxadién-(l' , 3' )-yl%.T.
2-uu Ltiy1-butén- 2 1 --ar-.t , Un condense de la -3¯OIIUnE avec du chloroacétate d'ithyle, par une sahëse d'ester Ç'lfcicue, environ 0lte# et ensuite l'ester glyoidique résultant par un
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a-leT-t , le 4-/',6-triNbhyl-cyclohexën"(l')-y/-2- ehhL-bufé"()"al-(l) est bromure à 0 laide de, tM rowsncciitlMide, et le produit de bromurction résultant , est :Ùnnf:2é avec de la'quinoléine. Le 4"",(j.' ,6! ,6' ..t:riméthyl- o.ycJ oliexdii¯(2l )-yliaèïie7¯2-¯méthyl¯butén¯(2)¯-al¯(l) formé par élimination d'acide bromhydrique est ensuite transformé, en présence d'acide p-toluonesulfonique, à l'aide d'acétate d'isopropênyle2 en 4-J.f, 6' ,6 '-triméthyl- , cyclohexadin-(l3)y7-2-mthyl-l"actoxy-butadicne-(l3).
Finalement}ce composé est hydrolyse sous des conditions modérées
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dro-3hyl-pén-(2}-y-(4) On condense de l'acétylène avec la méthyl-vinyl- cétone à l'aide de lithium au sein d'ammoniac liquide et on isomériae le 3-hydroxy-3-méthyl-pentén-(1)-yne-(4) résultant à l'aide d'acide sulfurique dilué.
La première étape du procédé suivant la présente invention consiste en une réaction métal-organique dans laquelle on fait premièrement agir deux équivalents d'un métal alcalin ou d'un composé alcalin (tel que le lithium,
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le phonyl-lithium, etc.) ou d'un réactif de Grignard (tel qu'un halogénure éthyl-magnésien) sur le l-hydroxy-3-mé thyl- pcntén-(2)-yne-(4)' Dans le composé métt;)l.-organiq1.e formé le groupe hydroxyle est protégé .et l'atome de carbone termi- nal de la triple liaison est capable de condensation' Ce
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composa mdtal-oraanïque est ensuite condensât de man1ôro,Qon- nue, avec le 4-21 ,6' p 6'-triuuSthyl..oyolohexQd:Ltfn-(1 ',,' )- yi7-2-raiSthyl -butén--(2)-ol-(l) et le produit de condensation est hydrolyse.
La réaction métal-organique est effeo.tuúa, de prdf renoô, à l'aide d'un réactif de Gricnard, nvanta-
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gyust-'ierut au sein d'un. mélange d'éther diéthylique ut du toluène. Il convient d'effectuer l'hydrolyse du produit de
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réaction à. l'aide d'une solution ce sel d ' ammonium On peut purifier le 1: 6-dihydxoxy-'3 JI 7-difléthyl.9- ' ,6 t ,6 '':'''triméthyl- cyclohexadién-(l' ,3* }¯y3/¯nonadién¯(2,7)-yne¯(4) résultant par chromatographie ou. par distribution entre différents servants.
Le composé obtenu est une huile fortement vis- queuse qui présente des maxima d'absorption dans le spectre U.V. à 232 et 266 m
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Dans la seconde phase du procédé suivant 1! inven- tion, le 1,6-dihydroxy,,:,3t7-diméthyl-9-J' ,6' ,6'-triméthyl- est soumis, avantageusement après purification préalable, à une hydrogénation partielle sur la triple liaison. Dans ce but, on peut appliquer les méthodes courantes 'dans le domaine des composés polyéniques, par exemple l'hydrogénation par-
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bielle oatalytique à l'aide d 'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium ou la rcdution partielle de la triple liaison à l'aide d'hydrure de lithium-aluminium.
L'hydrogénation partielle oatalytique donne lieu à la
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formation de la forme 4p5 -aïs dont -le maximum d'absorption dans le spectre U.V. se trouve à 266 mn (minimum d'absorption U.V. à 244- m,> tandis que la réduction, partielle à 1 'aide d'hydrure de lithium-aluminium donne lieu à la formaton de
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la forme 4t5¯trans dont le mexmmn d'absorption TJn7,..se. trouve à 240 m j. Four les réactions suivantes, on peut utiliser l'une ou l'autre de ces deux formes.. Il n'est pas nécessaire d'isoler et de purifier le produit hydrogéné,
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savoir le it5-dihydTOxy-3,7-dimehyl-9-2'6',6'-hl-t,l- oyoiohexadién-(lf ,3')¯yl7¯nonatrién-(2,4 7)i avoni :1.'W uri-
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lisation dans les réactions suivantes.
Dans la troisième phase du procédé suivant la
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présente invention, on estérifie le 3.$6-d.hydroxy.3, i.- diméthyl-9-L2' q 6' , ô' --ximvhy3..oyc. ohexadin- (1 , ' j-yl.
C nonarin-(2,Q-,?) en faisant agir sur lui un agent acylanta Il convient d'effectuer l'estérification en présence d'un agent basique à l'aide d'au moins 1 mole 4'un agent acylant
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tel que, par exemple, l'anhydride acétique ou un haloG6nttte d'acyle. Suivant le mode de mise en oeuvre proféré.;, on fait agir sur le composé dihydroxy du chlorure d'acétyle en
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présence d'une base organique telle que la pyridine. Lorsque l'on fait agir 1 mole le chlorure d'acétyle, 1\ estérifica- tion a lieu sur le groupement hydroxy primaire en position 1, et lorsqu'on fait agir du chlorure d'aoétyle en excès, le groupement hydroxy secondaire en position 6 est également estérifié.
A la température ambiante, les esters obtenus sont des huiles à viscosité élevée. Les esters acétiques présentent les mêmes maxima d'absorption dans le spectre U.V. que les composés hydroxy non-estérifiés. Pour la phase suivante du procédé, on peut utiliser soit le 1-ester soit
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le 1,6-diester ou des mélanges de mono- et diesters.
On peut aussi inverser l'ordre de succession des phases 2 et 3 du procédé. Dans cette variante de mise en oeuvre, on fait d'abord agir un agent d'acylation sur le
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., 6--dihydroxy 3, ?-dimihyl--9.' , 6' , 6' txicthy.--aycahQxa- diën- 1' , ' ) --y.%--nora.adién.( 2,' ) ¯yne ( 4) pour obtenir,le 1-ester et/ou le 1,6-diester et ensuite on soumet le produit estérifié à l'hydrogénation partielle catalytique sur la triple liaison, avantageusement à l'aide d'hydrogène en pré-
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4a:cÛ d'un catalyseur au palladium désactivé par du plc3.:.b et de la quinoléine.
Dans la quatrième phase du procéda selon l'invention
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îles esters de 1 x 6-dih Y drox J 9 -cï.; :néthyL- ô4'ri.trié thyl--cycïohexadién-1 , 3 )--yanoYatriêne.t2Q.;v, ,ca',nlxN.=. par hydrogénation partielle et estérification'i 0,11 c é ive r- saï ''>'"' '! ,' ## sont soumis à un traitement provoquant l'éliminaton'Jintra- moléculaire d'eau et/ou d'acide avec txanspos:t.on' .;Ylicuea Le groupement 1-acyloxy n'est pas affecte'par oe1 traitement et reste inchangé. Le groupement 6-oxy ou 6-âcyXoxy migre dans la position 8, tandis que la double liaison-Vicinale est transposée dans la position 6. Une nouvelle double liai- son se forme sous l'effet de l'élimination d'eau ou d'acide.
La transposition et l'élimination d'eau ou d'acide ont lieu simultanément lorsqu'on chauffe l'ester ou le mélange, d'esters avec la quantité équivalente d'oxychlorure de phosphore ou de chlorhydrate de pyridine au sein d'éther
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de pétrole, en présence d'un excès de pyridine, à 90-.OQpC9 ou avec un acide organique fort, tel que l'acide phtalique
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ou l'acide p-toluënesulfonique, au sein de benzène ou de toluène.
Le mode de mise en oeuvre préféré de la quatrième phase du procédé consiste à faire réagir le 1-ester ou le'
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1,6-diester avec un acide halogunehydrique aqueux* ',iuys2xi d'un hydrocarbure halogène possédant un moments de dp&lc élevé, à une température .inférieure 0 C, "e'-fe a.ry agir de l'eau ou un composé basique sur le composa halogënû résultant pour provoquer l'élimination intrttmoléculaixe d'acide halogënehydrique. A titre d'exemplesde solvants
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appropriés, on citera le chlorure de méthylène et le chloro- forme.
Comme acide halogènehydrique aqueux, on peut utiliser, par exemple, de l'acide bromhydrique aqueux concentrer
Les esters de vitamine A2 obtenus dans la quatrième phase du procédé suivant l'invention,peuvent être saponifiés, le cas échéant.L'alcool obtenu peut, à son tour, être de nouveau estérifié. La vitamine A2 possède des maxima d'absorp- tion dans le spectre U.V. à 288 et 351 m L'aoétate de vitamine A2 et le palmitate de vitamine A2 présentent tous les deux des maxima d'absorption à 288 et 352 m .
La vitamine A2 et ses esters obtenus par le procédé suivant la présente invention peuvent être purifiés par distribution entre des solvants différents, par chromatographie ou par transforma- tion en esters cristallisants, tels que le phénylazobenzoate (F. 83-86 ). Il est nécessaire de protéger les produits obte- nus par le procédé suivant l'invention, comme d'ailleurs la vitamine A2 naturelle, contre l'action de la lumière, de l'air et de la chaleur.
Il est recommandable d'ajouter des agents antioxydants tels que, par exemple, le tocophérol, lesquels peuvent, en outre, être présents pendant toute la durée de la synthèse* Les esters présentent l'avantage d'être plus stablesque l'alcool. L'acétate de vitamine A2 et le palmitate de vitamine A2, qui n'étaient tous les deux pas connus jusqu'à présent, se prêtent particulièrement bien à l'application thérapeutique ou prophylactique.
Les exemples suivants illustrent de manière non- limitative la mise en oeuvre du procédé suivant l'invention.
Dans ces exemples, les températures indiquées sont des'degrés centigrades.
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Exemple 1
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a) C'3Tiuensatipn
A partir de 11 parties en poids de copeaux de magnésium, 55 parties en poids de bromure d'éthyle et 100 parties en volume d'éther absolu, on prépare, en refroi- dissant et en faisant barboter de l'azote dans le mélange,
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une solution de bromure éthy2abésien A cette solution on ajoute goutte à goutte, dans l'espace d'une demi-heure, en agitant vigoureusement, 196 parties en poids de '!-h.,ydrox;:.
3¯méthyl¯penién¯(2)¯yne-(4) dans 50 parties en volume d'éther absolu et ensuite on chauffe le mélange réaotionnel pendant 3 heures à reflux. A la solution de réaction bouillante on ajoute, dans l'espace d'une demi-heure, en agitant vi- goureusement, une solution de 36 parties en poids de
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--. 2 , C t , 6' -r.rnéth,--cyo.ohexad.én-(l' , 3' )-' 2-m.éhy.- buén--(2j-a.--('! ) dans 100 parties en volume d'éther absolu et 100 parties en volume de toluène absolue On chauffe en- suite le mélange à ébullition pendant 10 heureso Aprè' re- froid iasement, on verse le mélange réactionnel sur un mélm- ge de 40 parties en poids de chlorure d'ammonium et de 250 parties en poids de glace et ensuite on laisse reposer le mélange pendant 3 heures, en le remuant de temps en temps.
On reprend le produit de condensation hydrolyse dans de l'éther et on lave la solution 5 fois avec de l'eau...
Après séchage sur sulfate de'sodium, on élimine le solvant
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et l'excès de I-hydroxy-3-méthyl-pentén-(2)-yne-(4) par évaporation dans le vide. A partir du résidu visqueux cam- prenant 45 parties en poids de lf6-dihydroxy¯3i7-diraéthyl¯ 9-.% ' a 5 p 6' -tx imé hy.-oyci ahexûd.én..( 7.' , 3' -y.%-.non.ad,én--
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{2>7)"*yne (4)j on obtient, par purification ch.;.it. que à l'aide d'alumine, une huile jaune qui possède les pro- priétés suivantes:
Maxima d'absorption dans le spectre U.V.
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à 232 et 266 mu, E = 462 et 221, -.-respectivement; n 1,5411; hydrogène actif: 2,04. b) ,êon paz.-ial.,e,oaa3ytxcue On soumet à l'hydrogénation 12 parties en poids de 7. x 6- dihydxoxy--3, 7--di më-hy:L-g ' , 6' , E' -x.mêGhyl-c:ycld .ho.cad.ên. {l' 3' ) Y,% nonadl.ên-(2D7iynflw(41 dans 120 parties en volume d'éther de pétrole (p. ébo 60-1200), après addi- tion de 1,2 partie en poids de quinoléine, en utilisant 2,4 parties en poids d'un catalyseur au palladium désactivé par du plomb (of. Helvetioa Chimioa Acta 35. 446 (1952)). L'hydro- génation est pratiquement terminée après absorption de 1 mole d'hydrogène.
On reprend le produit hydrogéné dans de l'éther de pétrole, on lave la solution avec de l'acide sulfurique dilue, une solution de bicarbonate de sodium et' de l'eau et on évapore le solvant dans le vide, après séchage sur sulfate de sodium. Le résidu est composé de 12,1 parties
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en poids de ,,4' .-o3.s ., 6.-d.hydroxyw, 7di.uéthyl.-9-', ' , 6 . ximêthyl-ayol.ohexadién-1' ,3' )--y.%pnorxari;ne--(2,4,7) et présente les propriétés suivantes: n ,J., 29.; maximum d'absorption dans le spectre U.V. à 260 mu, . 226 hydro- gène actif:
1,9.
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o) Acétylation ' On dissout 10 parties en poids de 1,6-dihydroxy- 3, 7wd.cnê hyl-.g-.' , 6' , 6' .ximêthy.-cyoZahexadién-{ Z' , 3' ) M y nonatrine-i 2, 4, 7 ) dans un mélange de 20 parties en volume de chlorure de méthylène et de 9 parties en volume de pyridine
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On ajoute à la solution, à -10 , dans l'espace de 15 '"u- tes, un mélange composé de 61 parties en volume de chlorure d'acétyle et de 14 parties en volume de chlorure de méthylè- ne et ensuite on agite le mélange à 0 pendant une heure.
Après addition de 20 parties en volume d'eau glacée, on agite le mélange pendant 10 minutes en laissant monter la température à environ 10 On sépare la couche organique et on la lave successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué et de nouveau de l'eau. La solution de
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chlorure de méthylène renferme un mélange de 1- aoétoxy- 6-hydroxy- et de I , 6-diacét oxy.-3, 7 -diméthyl--9 ' , 6; 6' - triméthyl--cyclohexadiên 1' , 3' )-Y-nonatri ën.e.i2 ! 4, .7 et peut être utilisée directement pour la préparation d'acétate de vitamine A2.
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d) Elimination intramoléoulaire d' eau' et d'acide avec transposition allyli que à l'aide d'acide bromhydrique
On étend la solution du mono- et du diacétate à 180 parties en volume par du chlorure de méthylène.
A la solution diluée on ajoute 8 parties en volume d'acide acétique oristallisable, à -40 On ajoute ensuite, dans l'espace de 20 secondes, 64 parties en volume d'aoide brom- hydrique aqueux à 50 % et on agite le mélange pendant 11/2 minute à une température comprise entre -40 et 30 Après addition de 180 parties en volume d'eau glacée, on
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agite la solution de réaction pendant 3 heures à 0 .L'nu.3te on reprend dans de l'éther de pétrole (p.éb. 30-70 ), on lave la solution d'éther de pétrole 5 fois avec de l'eau et on évapore le solvant dans le vide à une température ne dépassant pas 50 , après séchage de la solution sur sulfate de sodium.
On obtient une huile jaune- or dont la teneur
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en acétate de vitamine .A2J déterminée à l'aide au cpectne d'absorption U.V.,est d'environ 5L '}6. e) purification Pour le purifier on fait passer le 1-acétate brut
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à travers une colonne de 1000 parties en poids d'aluatlne fai- blement aotivée. Toutes les opérations sont effectuées dans une atmosphère d'azote et autant que possible à l'abri de
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la lumière. Les fractions moyennes d'éther de pétrole.2-en... ferment l'acétate de vitamine Ag à mi degré de pureté d'envi- ron 90 fi En répétant la purification ohromatographiquo on peut obtenir un produit pratiquement pur qui présente des maxima d'absorption U.V. à 288 et 352 m , = 21200 es 39000, respectivement.
On peut saponifier l'acétate de vitamine A2 pour
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obtenir l'alcool vitaminique À2 et, le cas échéant, t:r;::msfor' !l"t,."'l' oe dernier en un ester de la manière suivante: f) 2.?#Q111.!1±g,tion <l:,e..l.'¯?-o.Je. ç1!L.yi tarnine .42,- On dissout 50 parties en poids d'acétate de vita-
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mine An dans 500 parties en volume d '-alcool industriel, -Après addition de 0. partie en poids d'tx-tooop.h.rol à la solution, on y ajoute, à une température de 20 , dans l'espace de 10 mi- nutes, en agitant efficacement, une . solution de 25 parties en poids d'hydroxyde de potassium dans: 120 parties en volume d'eau. On continue ensuite à agiter le mélange pendant 20 mi- nutes à la température ambiante.
Toutes les opérations' 'sont effectuées dans une atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière. Le prodit de réaction est élaboré -de manière usuelle,
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par e.traatîon'à l'éther de pétrole (p. éb. 30-70 ). Après lavait, de 11 extrait l J éther de pétrole 5 fois avec de l'eau et séchage sur sulfate de sodium, on évapore le solvent dans
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le vide, à une température ne dépassent pas 50 On obtient environ 43 parties en poids d'une huile jaune-or qui est constituée par de la vitamine A2 pratiquement pure, ce qui ressort du spectre d'absorption U.V.
On peut estérifier de produit de la manière décrite dans l'alinéa suivant.. Six le faisant réagir avec du chlorure de p-phénylasobenzoyle au sein de pyridine,.on peut obtenir le p-phénylazobenzoate crystallin, point de fusion 83-86 (corr). g) Estérification de l'alcool. vitaminique A2 On dissout la vitamine A2 obtenue dans 200 parties en volume d'éther de pétrole (p. éb. 30-70 ) et, après addi- tion de 100 parties en volume de pyridine, on refroidit la solution à 10 en introduisant simultanément de l'azote.
A cette solution on ajoute, goutte à goutte, dans l'espace de 20 minutes, un mélange de 42 parties en poids de chlorure d'acide palmitique' et de 50 parties en volume d'éther de pétrole (30-70 ).On agite ensuite le mélange réactionnel à 15 .La solution d'éther de pétrole est ensuite lavée successivement avec de l'eau, ' de l'acide sulfurique diluée, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau.
Après séchage sur sulfate de sodium, le solvent est évapora dans le vide. Par purification chromatographique du produit brut, de la manière décrite dans l'exemple le, on obtient du palmitate de vitamine A2 pratiquement pur qui présente- des maxima d'absorption U.V. à 288 et 352 m (dans l'éther de pétrole).
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Exemple 2
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Hydrogénation partielle à l'&jde d'hy TreJhip aluminium A une suspension de b parties en pcidsi d'hydrurm de lithium-aluminium dans 30 parties art volume d'éfciior- absolu, refroidie à 20 en ajoute, goutte ± goutte, dans l'espace de 30 minutes, on agitant; vigoureusement tille solu-
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tion de 5 parties en poids de l,6-dihydroxy-,7-dimGth.yJL- g , 6' , ' -.x.nét.yl.--Cyc:J.ot.:ad .:n--( ' fi 3 -y nan,ll.i.r.
,7'.Yxe- (.fi- (prépare selon l'exemple la) 0 ns 10 parties en volume d'ther absolu, la température et rGripi.ent de réaction étant constamment maintenue au-dessous de 20 '
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On continue à agiter le mélange rdactionnel pendant 5 heures à -200 et ensuite on décompose l'excès d'hydrure eu ajoutant prudemment 40 parties en volume d'acdtate d'éthyle, à --24aa,.
On verse le mélange dans une solution glacée de chlorure d'ammonium et on épuise par. de l'éther de pdtrole. l'extrait ; à l'érher de pétrole est lavé 5 fois à l'eau, séché sur sul- 'fate de sodium et ensuite évaporé dans le vide* On obtient
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45 parties en poids de J,' 5-trans-,,6wdihydraxy.3,7dimf. thy.-,' ô' y' ^txim-hyl-.cyolohexadi.n.-( 1.' , 3' .ynana.. , trlène-(2f4f7) qui possède les propriétés suivantes: maximum d'absorption U.V. à 240 mu, El 536; hydrogène actif; 19.
Ce composé est mis en réaction de la manière dé- orite dans l'exemple 1c ou dans l'exemple 3 , Exemple 3
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il/,, ###### a) Ï&nat'l at ion i à QI parties eu poids de 1, â--d.layà.xc;rr-3 t'7-d.c,téthyJ. :-/'," ,' tri,.sthr-c.^iohexadién- (.' r ) iY-noz.atri.ne-. f'*
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(2s4-t7) dans 46 parties en volume de abeialue on ajoute à -10 , dans l'espace de 10 Minutes, en agitant, /uf.ié'iûï:j[. de 9 parties en volume de chlorure d'aoctyle et de; 18 ' paajfctos en volume de diméthylaniline. On argile ensuite e/rl;ayb pendant 2 heures à une température comprise ' entra ' -10 o ' er -5 .
On verse la solution de réaction sur de la place. fit on épuise le mélange par de l'éther de pétrole Cl ;f0a w -L'extra à l'éther de pétrole est lavé avec de l'acide s.,'aa qüû d-
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lué glacé, une solution de bicarbonate de sodium' et dû l'eau, ensuite séché sur sulfate de sodium et débarrassé du solvant par évaporation. On obtient 26 parties en poids de
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1-aaé taxy-6-hydraxy-., T-diméthyl.-9 :' , , '-tr.u.'chy.-:. ayc7.ob.axadién-(l',3' )-y nonatr.ne-(2y.,?) brut qui pois- sède les propriétés suivantes: Hydrogène actif: 1,1; maximum d'absorption U.Vo à 265 mu; Fil 189. b) Elimination intramoléoulaire d'eau avec transposition allxligue à l'aide ¯d'osychlorure de ]2 os]2hore-2 riaine
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On dissout le monoaoétate obtenu dans 26 parties
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en volume de pyridine.
On ajoute à la solution, goutte #&# M goutte, à 5-15 0 , en agitant, un mélange de 25 parties en volume de pyridine et de 13,3 parties en poids d'oxychlorurc de phosphore. On ajoute ensuite au mélange réaotionnel.65 parties en volume d'éther de pétrole et après 15 minutes " d'agitation on sépare la couche d'éther de pétrole P, 146- oantation. On répète 2 fois cette opération eri t.l,s t chaque fois 45 parties en volume d'éther de ptrü.e 1' ,'' ;' Ensuite, on ajoute au résidu 13 parties en val. due dine et 52 parties en volume d'éther de pétro.e ',3-,2j On chauffe le mélange pendant 50 minutes à 900 .
Ensuite on le
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refroidit rapidement à la température ambiante, on y ajoute
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40 parties en poids de glace et on l'amibe encore pendant
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irinutes. Après addition de 0,1 partie en poids a, phérol, on épuise le par de l'étber de pétrole et un lave l'extrait successivement avec de l'acide sulfurique dilué glace, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau.
Après séchage sur sulfate de sodium; la solution
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d'acétate de vitamine brut est purifiée ohromathographique- ment, de la Manière décrite dans l'exemple le
Exemple 4
EMI15.3
a) &9iJ;1L.! On soumet à l'ac6tylation, de la manière décrite dans l'exemple Ici, 10 parties en poids de 1,6-dihydroxy- 3 ,'7...dimét, hyl-9-L2 ,61 ,6' -tri,méthyl-oyclohexadién-(l ',3 t )- y#-nol1ildién...(2,7)-yne-(4.) (obtenu de la manière décrite dans l'exemple la). On obtient 12 parties en poids d'un mé- lange de 1-aa6toxy-6-hydroxy- et de 1,6-diacétoXY-397- di lJ1éthyl-9L2' ,6 ri, 6' ":'"triméthyl-cyclohexdién...( 11 ,3' )-yll- nonadién-(2,7)-yne-(4)0 b) gydrOgAion.parielle catalytl9
Le mélange obtenu est soumis à l'hydrogénation par- tielle de la manière décrite dans l'exemple 1b.
On obtient
EMI15.4
ainsi 12 parties en poids d'un mélange de 1-acét'oxy-6- hydl'OXY- et de lt6-diaoetoxy-.3t7-diNéthyl-'9-/2'!t6\6'-'tri-. me{;h.yl-oyololi<3xadien-(l',3')-y7-onatri<:'ne-(2,47)o Ce,. ' mélange est mis en réaction de la manière décrite dans l'exemple 1d.