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]La présente invention se rapporte à la préparation de tertio-amino alcanols répondant à la formule générale
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dans laquelle R1 désigne un groupe alcoylique n'ayant pas plus de 3 atomes de carbone,
R2 un groupe alcoylique ayant 10 à 14 atomes de carbone et n l'un des nombres 2 et 3.
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L'invention se rapporte, en outre, à des esters de ces amino alcanols, à des -11-oxydes de ces alcanols et de leurs esters ainsi qu'à des sels de ces amino alcanols, esters et oxydes.
Tous les composés en question sont des substances in- connues jusqu'ici qui se sont révélées utiles pour la lutte con- tre les helminthes, en particulier ceux du genre Ascaris, ainsi que des amibes chez les animaux et chez les hommes. Ainsi, on a constaté que ces substances étaient intéressantes dans la lutte " contre les "Ascaris lumbricoldes suum, leur administration étant la faite, de préférence, par/voie bucale:
Toutefois, les amino alcanols libres et leurs esters sont des liquides généralement huileux qui présentent une saveur brûlante plus ou moins prononcée et celle-ci est désagréable pour l'absorption par la bouche.
Par conséquent, de préférence, les substances préparées conformément à l'invention sont utili- sées sous la forme des sels qu'ils donnent avec des acides inof- fensifs tels que l'acide chlorhydrique, l'acide acétique et l'acide citrique.
Les sels sont utilisés avec avantage sous la forme de solutions aqueuses concentrées que l'on peut ajouter directe- ment à la nourriture des animaux ou que l'on peut faire adsorber par une substance comestible sèche, si l'on préfère avoir un produit sec. Dans ce dernier cas, on peut également préparer un produit concentré sec que l'on peut diluer jusqu'à toute concen- tration désirée par mélange avec une quantité convenable d'une nourriture sèche pour animaux.
Les esters sont plus actifs que les amino alcanols eux-mêmes et, par conséquent, on peut les utiliser à des concen- trations plus faibles.
Les oxydes sont particulièrement importants, car il s'est révélé qu'ils étaient moins toxiques que les amino alcanols.
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Conformément à l'invention, pour préparer les amino alcanols tertiaires considérés, on introduit l'un des groupes
R1, R2 et CnH2nOH dans l'aminé secondaire correspondante qui contient déjà les deux autres groupes puis on transforme l'amino alcanol obtenu en un ester, un N-oxyde ou un sel si on le désire.
L'introduction du troisième groupe dans une amine secondaire contenant deux des groupes recherchés peut être effec- tuée de différentes manières.
Ainsi, suivant un mode d' exécution de l'invention, on fait réagir une amine secondaire répondant à la formule HNR1R2 avec un oxyde d'alcoylène ou une chlorhydrine d'alcoylène qui possède 2 ou 3 atomes de carbone dans sa molécule. En règle générale, la réaction se déroule régulièrement et avec de bons rendements lorsqu'on chauffe les réactifs dans un autoclave.
Suivant une variante,on peut préparer un amino alcanol répondant à la formule indiquée au début en soumettant un mélange d'une amine secondaire répondant à la formule HNR1R2 et une mono-aldé- hyde ayant 2 ou 3 atomes de carbone dans sa molécule à une hy- drogénation catalytique. Comme catalyseur, on peut employer du platine.
Selon un troisième mode d'exécution, on.fait réagir une amine répondant à la formule générale
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avec un agent d'alcoylation contenant le groupe R1. Ce mode d'ex cution est particulièrement approprié lorsque R1 désigne un grou- pe méthylique et il est commode alors d'utiliser du sulfate di- méthylique comme agent d'alcoylation.
Lorsqu'on prépare les esters conformément à l'inven- tion, on produit, en premier lieu, le tertio-amino alcanol puis on l'estérifie au moyen d'un chlorure ou d'un anhydride d'acide
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tel que l'anhydride acétique, l'anhydride propionique ou le chlo- rure de benzoyle.
Les N-oxydes répondant à la formule générale
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dans laquelle R1, R2 et n répondent aux définitions données plus haut et X désigne un atome d'hydrogène ou un groupe carbalcoxyli- que. On peut les préparer à partir des amino alcanols correspon- dants ou de leurs esters, en faisant réagir ceux-ci avec de l'eau oxygénée ou avec un peracide tel que l'acide persulfurique, l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque ou l'acide perphtalique.
On'peut recourir également,pour la.préparation de ces oxydes, une oxydation anodique par électrolyse de solutions de .ces ma- tières premières, contenant de l'acide sulfurique.
Il est facile de préparer les sels, par exemple les chlorhydrates ou les acétates, par application d'un procédé connu, en faisant réagir les amino alcanols, leurs esters ou les N-oxydes avec une solution aqueuse de l'acide considéré.
Ltactivité des substances préparées conformément à l'invention a été déterminée par des essais in vitro sur l'Asca- ris lumbricoïdes suum, les substances étant alors utilisées en .solution dans du sérum physiologique. Les résultats d'essais sont consignés dans le tableau ci-après où les chiffres indiquent le logarithme négatif de la concentration pour laquelle 50% des vers utilisés ont été tués.
N-n-décyl N-méthyl 2-amino éthanol 1,8 N-n-undécyl N-méthyl 2-amino éthanol 2,4 N-lauryl N-méthyl 2-amino éthanol 3,4 N-lauryl N-éthyl 2-amino éthanol 3,2 N-lauryl N-isopropyl 2-amino éthanol 3,2 N-myristyl U-méthyl 2-amino éthanol 2,7
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N-oxyde de N-lauryl N-méthyl 2-amino éthanol 3,3
N-oxyde do N-myristyl N-méthyl 2-amino éthanol 2,9
N-lauryl N-méthyl 3-amino isopropanol 3,1
Acétate de N-lauryl N-méthyl 2-amino éthyle 3,9
Propionate de N-lauryl N-méthyl 2-amino éthyle 3,
5 Benzoate de N-lauryl N-méthyl 2-amino éthyle 3,4
Les exemples suivants illustrent le procédé objet de l'invention.
EXEMPLE 1
On chauffe ensemble, dans un récipient métallique clos, à 100 , pendant 5 heures, 41,5 g de lauryl méthyl amine, 30 cm3 de méthanol et 15 cm3 d'oxyde d'éthylène. Après refroidis- sement, on chasse le méthanol et l'excès d'oxyde d'éthylène par distillation et l'on fractionne le résidu par distillation dans le vide. La fraction qui passe entre 171 et 179 sous 9 mm de mercure se compose de N-lauryl N-néthyl amino éthanol. On en re- cueille 35,1 g. En redistillant cette fraction.on abaisse le point d'ébullition à une valeur de 177-179 sous 10 mm de mercure.
EXEMPLE 2
Dans 100 cm3 d'éthanol on dissout 23 g de N-lauryl 2-amino éthanol et 6' g d'acétaldéhyde et l'on secoue la solution dans une atmosphère d'hydrogène en présence d'un catalyseur au platine. Quand l'absorption d'hydrogène a cessé,, on chasse le solvant par distillation et l'on distille le résidu dans le vide.
On recueille 19 g de N-lauryl N-éthyl 2-amino éthanol ayant un point d'ébullition de 163-165 sous 2 mm de mercure.
EXEMPLE 3
On chauffe à 100 , pendant 2 heures, un mélange de 11,5 g de N-lauryl-2-amino éthanol et 50 g de sulfate de dimé- thyle. Après refroidissement et addition de 150 cm3 d'éther, on ajoute suffisamment de solution hinormale de soude caustique pour que, après avoir agité le mélange, la couche aqueuse pré-
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sente une réaction nettement alcaline. On soutire ensuite la so- lution éthérée, on la lave avec de l'eau et on l'évapore. On dis- tille le résidu dans le vide,ce qui donne 4,5 de N-lauryl N-méthyl 2-amino éthanol présentant un point d'ébullition de 173-176 sous 9 mm de mercure.
EXEMPLE 4
On fait bouillir à reflux,pendant 50 heures,une so- lution de 23 g de N-lauryl 2-amino éthanol et 13 g de bromure d'isopropyle dans 140 cm3 d'éthanol. On chasse l'éthanol par distillation et l'on traite le résidu avec de l'éther et une solution binormale de soude caustique jusqu'à ce que la sol 'on aqueuse, après avoir été secouée, fasse preuve d'une réaction nettement alcaline. On lave alors la solution éthérée avec de l'eau et on l'évapore. On distille le résidu dans le vide, ce qui donne 16 g de N-lauryl N-isopropyl 2-amino éthanol ayant un point d'ébullition de 140-145 sous 1 mm de mercure.
EXEMPLE 2
On chauffe dans un autoclave à 100 , pendant 16 heu- res, 15 g de N-n-méthyl amine, 8,5 g d'oxyde d'éthylène et 20cm3 de méthanol. Après refroidissement, on chasse l'excès d'oxyde d'éthylène et le méthanol par distillation et l'on fractionne le résidu dans le vide. La fraction qui passe à 125-130 sous 1 mm de mercure se compose de N-n-décyl N-méthyl 2-amino éthanol. On en recueille 16,5 g.
EXEMPLE 6
On chauffe dans un autoclave à 100 , pendant 20 heu- res, 25 g de bromure de n-undécyl et 210 cm3 d;une solution éthanolique à 18% de méthylamine. Après refroidissement, on ajou- te une solution de 2,5 g de sodium dans de l'éthanol anhydre.
On chasse alors par distillation la majeure partie de l'excès de méthylamine et de l'éthanol. Au repos, du bromure de sodium cristallise dans le produit concentré. On enlève ce bromure par filtration et on le lave avec de l'éthanol. On réunit les fil-
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trats, on évapore le tout et on distille le résidu dana le vide.
On recueille 16,2 g d'une fraction qui bout à -.sous .12 mm de mercure et qui se compose de N-n-undécyl méthyl aminé..
D'une manière similaure à celle qui a été décrite dans l'exemple 5, on transforme la N-n-undécyl méthyl amine en N-n-undécyl N-méthyl 2-amino éthanol (14 g d'undécyl méthyl amine et 7,5 cm3 d'oxyde d'éthylène dans 20 cm3 de méthanol). On ob- tient ainsi 9 g de N-n-uhdécyl N-méthyl 2-amino éthanol ayant un point d'ébullition de 127-130 sous 1 mm de mercure.
EXEMPLE 7
En opérant de la manière décrite dans l'exemple 5, on prépare du N-myristyl N-méthyl 2-amino éthanol à partir de 15 g de N-myristyl méthyl amine et 6,5cm3 d'oxyde d'éthylène dans 15 cm3 de méthanol. On obtient 13,1 g de N-myristyl N-méthyl 2-amino éthanol, ayant un point d'ébullition de 150-155 sous 1,5 mm de mercure.
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E:IEloiPLE 8
En opérant selon l'exemple 5, on prépare du N-lauryl
N-méthyl 3-amino isopropanol à partir de 20 g de N-lauryl méthyl aminé et 15 cm3 d'oxyde de propylène dans 20 cm3 de méthanol que l'on chauffe à 100 pendant 20 heures. On recueille 12,8 g de N-lauryl N-méthyl 3-amino isopropanol ayant un point d'ébul- lition de 120-125 sous 1 mm de mercure.
EXEMPLE 9
On mélange 70 g de N-lauryl n-méthyl 2-amino éthanol avec 230 cm3 d'eau distillée et 55 cm3 d'eau oxygénée à 30%,ce qui donne un liquide limpide et visqueux. Après 3 jours de repos à la température du local, le liquide devient plus fluide. On décompose l'excès d'eau oxygénée en ajoutant une petite quantité de noir de platine et en agitant jusqu'à ce que la réaction de peroxyde du mélange devienne négative.
@ Après cela,on filtre le mélange et on l'évaporé dans
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le vide jusqu'à siccité. On sèche le résidu dans le vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui permet de l'obtenir à l'état cristallin. Le point de fusion du N-oxyde brut ainsi préparé est de 65-75 . Quand on le fait recristalliser dans 100 cm3 de benzène, on obtient 50 à 60 g d'un produit purifié qui fond à -79 .
EXEMPLE 10
On mélange 20 g de N-myristyl N-m6thyl 2-amino étha- nol avec 14 cm3 de butanol et 10 g d'eau oxygénée à 30%. On chauffe le mélange à 80 pendant 10 heures. Après refroiaisse- ment, on ajoute 22 cm3 de butanol ainsi.que de l'acide chlorhy- drique concentré jusqu'à réaction neutre (environ 7 cm3). On distille alors les solvants dans le vide à une température de bain de 65 au maximum et l'on fait recristalliser le résidu dans de l'acétone. On recueille environ 18 g de chlorhydrate du N-oxyde de N-myristyl N-méthyl 2-amino éthanol sous la forme d'une belle substance cristalline.
Quand on chauffe cette subs- tance dans un tube capilaire à mesure de point de fusion, les cristaux s'agglomèrent à 70-75 en une masse visqueuse et lim- pide, qui ne se fluidifie pas avant 140 environ.
EXEMPLE 11
On chauffe à 100 , pendant 2 heures, un mélange de 25 g de N-lauryl N-méthyl 2-amino éthanol et 30 cm3 d'anhydride acétique. Après refroidissement,on verse le liquide dans 200 cm3 d'eau et l'on chasse la majeure partie des solvants par distil- lation dans le vide. On mélange le résidu avec 100 cm3 d'eau, et, après addition d'un excès de soude caustique binormale, on sou- met la solution à une extraction à plusieurs reprises avec de l'éther. On sèche l'ensemble des extraits éthérés sur du sulfate de sodium anhydre, on chasse l'éther par distillation et on frac- tionne le résidu dans le vide. La fraction qui passe à 141-146 sous 1 mm de mercure se compose d'acétate de N-lauryl N-méthyl 2-amino éthyle. On en recueille 20,9 g.
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EXEMPLE 12
On prépare du propionaste de N-lauryl N-méthyl 2- amino éthyle à partir de 25 g de N-lauryl N-méthyl 2-amino étha- nol et 40 g d'anhydride propionique d'après le procédé décrit dans l'exemple 11. On recueille 23 g d'un produit ayant un point d'ebullition de 136-142 sous 0,8 mm de mercure.
EXEMPLE 13
On dissout 24,3 g de N-lauryl N-méthyl 2-amino étha- nol dans 100 cm3 de pyridine. A une temperature d'environ 5 , on ajoute goutte à goutte 14,1 g de chlorure de benzoyle, tout en agitant. Après une nuit de repos, on verse le mélange de réac- tion dans 500 cm3 et l'on dissout dans l'éther l'huile qui s'est séparée. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore. On fractionne le résidu dans le vide. La fraction principale passe à 196-201 sous 0,6 mm de mercure et se compose de benzoate de N-lauryl N-méthyl 2-amino éthyle.
On en recueille 23,6 g. comme
Dans la mesure où ils sont destinés à être utilisés/ remèdes en médecine humaine, les produits décrits dans le pré- aussi sent mémoire font partie de l'invention.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.