BE636675A

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Publication number: BE636675A
Authority: BE
Priority date: 1963-08-27
Also published as: FR1372708A

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
benzoyl)-pseudo-réserpate de méthyle, et nouveau procédé pour leur préparation.__________ 

  
La présente invention est relative à un nou-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
R représente le reste acyle d'un acide benzoïque au moins disubstitué, de leurs N-oxydes et des sels de ces composés.

  
Les produits du procédé qui sont indiqués, auxquels appartiennent par exemple les substances naturelles que sont la pseudo-réserpine et la raunescine, ne pouvaient jusqu'à présent être obtenus par voie synthétique. On pouvait simplement, en faible quantité et de manière incommode, obtenir la pseudo-réserpine

  
et la raunescine par extraction de plants de Rauwolfia.

  
Il est déjà connu d'estérifier des esters

  
 <EMI ID=3.1> 

  
avec des acides carboxyliques aliphatiques comportant moins de 10 atomes de carbone ou avec l'acide benzoïque

  
 <EMI ID=4.1> 

  
le groupe hydroxylc en position 17 que celui en position
18 sont simultanément estérifiés.

  
On a maintenant trouvé qu'on obtient les

  
 <EMI ID=5.1> 

  
R représente le reste acyle,d'un acide benzoïque au moins disubstitué, leurs N-oxydes ou les sels de ces

  
 <EMI ID=6.1> 

  
ou les sels de ces composés, sur des dérivée réactifs fonctionnels d'acides benzoïques présentant au moins deux substituants. 

  
Les dérivés fonctionnels des acides benzoïques indiqués sont, en particulier, des halogénurea, par

  
exemple les chlorures, ou des anhydrides. La réaction

  
a lieu avantageusement en présence de diluants ou de solvants et dans des conditions anhydres, et, si on le désire, en présence d'agents de condensation capables de lier les acides. De tels agents de condensation sont, par exemple, des bases tertiaires organiques, en particulier des bases hétérocycliques tertiaires comme la pyridine, la picoline, la collidine, la lutidine, ou des aminés aliphatiques tertiaires comme la triméthyl-*

  
 <EMI ID=7.1> 

  
etc.. On peut également utiliser, comme agents de condensation, des carbonates ou des bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux. Les agents de

  
 <EMI ID=8.1> 

  
rification peuvent simultanément servir de solvants.

  
On peut toutefois utiliser également, comme diluants, par exemple des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou le xylène, ou des hydrocarbures aliphatiques comme le pentane ou l'hexane. On peut effectuer la réaction en refroidissant, à la température ambiante ou, ce qui est moins avantageux, à température élevée, si on le désire dans un gaz inerte, par exemple dans une atmosphère d'azote.

  
Afin que l'acylation du groupe hydroxyle en position 18 ait lieu le plus complètement possible, on utilise un excès du dérivé de l'acide carboxylique. Cet, excès ne doit pas par ailleurs être trop grand, car autrement le groupe hydroxyle en position 17 est également estérifié dans une mesure croissante. D'une manière

  
 <EMI ID=9.1> 

  
moles du dérivé de 1* acide carboxylique par mole du composé yohimbanique. 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
dans leurs N-oxydes ou dans leurs sels, l'atome d'hydro-

  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
160-carboxyliques possèdent le noyau de formula 
 <EMI ID=13.1> 
 Ils peuvent renfermer d'autres substituants, 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
aminogènes, des atomes d'halogène et/ou des groupes halogénc-alcoyles inférieurs. Ces substituants sont envisagés surtout pour les positions 9 à 12 de l'anneau aromatique A, et pour les positions 5 ou 6 de l'anneau

  
 <EMI ID=15.1> 

  
hydrocarbonés aliphatiques.

  
Comme substances de départ, on envisage en particulier des composés de formule
 <EMI ID=16.1> 
  <EMI ID=17.1> 

  
des atomes d'hydrogène, des groupes hydroxyles, des groupes alcoxy inférieurs, des groupes alcoyles inférieurs, des groupes alcoyl-mercapto inférieurs, des groupes aralcoxy, des groupes aminogènes, des groupes

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
des positions 5 ou 6 représente de l'hydrogène ou un  rente alcoylique inférieur, leurs N-oxydes ou les sels de ces composés.

  
Les groupes alcoyles inférieurs sont en particulier des groupes méthyle, éthyle, propyle ou butyle. Des substituants des restes alcoyliques sont en particulier des groupes alcoxy inférieurs, des groupes dialcoyl(inf6rieur)-aminogènes ou des groupes alcoylèneiminogènes qui peuvent être interrompus également par des h6téro-atomes tels que des atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, comme les groupes pipéridino, pyrrolidino, morpholino, thia-morpholino ou pipérazino.

  
Des groupes alcoxy inférieurs, des groupes

  
 <EMI ID=20.1> 

  
lesquels les restes alcoyliques sont les restes alcoyliques inférieurs indiqués.

  
Les dérivés d'acides benzoïques au moins

  
 <EMI ID=21.1> 

  
renfermant de deux à cinq, de préférence de trois à cinq substituants. On proférera les dérivés d'acides benzoïques portant quatre ou, en particulier, trois

  
 <EMI ID=22.1> 

  
benzoïque. Cornue substituants, on envisage par exemple des groupes alcoylcn .inférieurs comme les groupes méthyle,

  
 <EMI ID=23.1>  carbonylaminogènes. Des groupes carboxyliques fônction-' nellement modifiés sont, par exemple, des groupes

  
 <EMI ID=24.1> 

  
carbéthoxy, carbopropoxy ou carbobutoxy, ou des groupes carbamyles. Des exemples de tels acides sont l'acide

  
 <EMI ID=25.1> 

  
produits intermédiaires pour la préparation de composés ayant un effet sédatif ou hypotenseur. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, éthérifier ou estérifier d'une  manière connue en soi, sur le groupe hydroxyle en posi-

  
 <EMI ID=26.1>  

  
carboxylates de méthyle connus qui possèdent un effet sédatif et/ou hypotenseur, et dans lesquels R possède la signification indiquée, ou bien qu'on parvient au

  
 <EMI ID=27.1> 

  
génation et réduction, avec du zinc en présence d'acides,

  
 <EMI ID=28.1> 

  
Les composés actifs de la présente invention peuvent par suite être utilisés comme médicaments en médecine humaine et vétérinaire. Ils peuvent, par exemple, être utilisés soit comme sédatifs ou comme tranquillisants pour traiter des états d'hyperactivité,

  
 <EMI ID=29.1> 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
pour le traitement d'une pression sanguine élevée.

  
Les nouveaux composés et les produits de départ utilisés peuvent se présenter sous la forme de mélanges

  
 <EMI ID=31.1> 

  
Les produits finals racémiques peuvent, par exemple, être scindés comme suit : on fait réagir les bases racémiques libres, par exemple on solution dans un alcanol inférieur comme &#65533;le méthanol, l'éthanol, le n-prbpanol ou l'isopropanol ou dans un hydrocarbure aliphatique inférieur halogéné comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, sur un acide optiquement actif, puis sépare les sels obtenus, par exemple sur la base de leurs solubilités différentes, en les diastéréo-isomères, à partir desquels on peut; en faisant agir des agents alcalins, mettre en liberté les antipodes des nouvelles bases. Des acides optiquement actifs qui sont particulièrement usités, sont les formes dextrogyro et lévogyre des acides tartrique,

  
 <EMI ID=32.1> 

  
sulfonique ou quinique.

  
Les composés racémiques de caractère acide peuvent être scindés à l'aide de bases optiquement actives comme la bruoine, la strychnine, la quinine,

  
la cinchonine ou la cinchonidine, par exemple, d'une manière analogue à la méthode indiquée ci-dessus.

  
Les formes optiquement actives de composés indiqués ci-dessus peuvent aussi être obtenues à l'aide de méthodes biochimiques.

  
Suivant les conditions et les substances de départ choisies pour le procédé, on obtient les substances finales sous forme libre ou sous la forme de leurs N-oxydes et/ou de leurs sels. C'est ainsi, par exemple, qu'on peut obtenir des sels basiques, des sels neutres,

  
 <EMI ID=33.1> 

  
les hémi-hydrates, les mono-hydrates, les sesqui-hydrates ou les poly-hydrates de ceux-ci. Les sels des substances , finales peuvent, d'une manière connue en soi, être transformés en les bases libres. A partir de ces dernières, on peut, par réaction sur des acides organiques

  
ou inorganiques appropriés à la formation de sels thérapeutiquement utilisables, obtenir des sels. Comme

  
acides de ce genre, on citera par exemple : les hydraoides halogènes, les acides sulfuriques, les acides phosphoriques, l'acide azotique, l'acide perchlorique ; des

  
acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques,  <EMI ID=34.1> 

  
sulfanilique ; la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine.

  
Les sels des nouveaux composés peuvent aussi servir à purifier les bases obtenues, tandis qu'on transforme les bases en sels, qu'on sépare ces derniers et qu'on met à nouveau les bases en liberté à partir des sels.

  
Les N-oxydes des produits finals peuvent être

  
 <EMI ID=35.1> 

  
par exemple en faisant agir un agent de N-oxydation sur les nouveaux éthers se trouvant en solution, surtout dans un liquide inerte. Comme agents de N-oxydation, on peut par exemple indiquer l'eau oxygénée, l'ozone, l'acide persulfurique ou spécialement les peracides organiques

  
 <EMI ID=36.1> 

  
utilisés comme solvants ou comme diluants pour l'oxydation sont, par exemple, des alcanes inférieurs halogènes

  
 <EMI ID=37.1>  évitera avantageusement aussi bien tout excès de l'agent d'oxydation qu'une température élevée, pour empêcher des modifications d'un autre genre dues à l'oxydation.

  
Les N-oxydes obtenus, ou leurs sels, peuvent être réduits, par exemple par traitement avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur renfermant un métal du huitième groupe du système périodique, comme le nickel Raney, l'oxyde de platine ou le noir de palladium, ou avec de l'hydrogène naissant tel qu'il se forme lorsqu'on fait agir un métal lourd comme le fer, le zinc ou l'étain, par exemple, sur des acides comme l'acide acétique, par exemple.

  
L'invention concerne également les variantes

  
du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de

  
ses stades, ou bien dans lesquelles les substances de départ sont formées dans les conditions de la réaction,

  
 <EMI ID=38.1> 
1.60-carboxyliques et leurs N-oxydes qui sont utilisés comme substances de départ sont en partie connus. Ils peuvent être obtenus par exemple en alcoolyaant les <EMI ID=39.1> 

  
160-carboxyliques ou leurs N-oxydes. L'alooolyse est surtout effectuée par traitement avec un alcool, par

  
 <EMI ID=40.1> 

  
catalyseur basique provoquant l'alcoolyse, surtout avec un alcoolats de métal alcalin comme l'alcoolate de sodium ou l'alcoolate de potassium de l'alcool utilisé proprement dit, par exemple dans un solvant inerte, ou le cas échéant dans l'alcool utilisé comme solvant. La réaction peut être effectuée à basse température, à la température normale ou à température élevée.

  
Les 16,18-lactones indiquées peuvent par exemple être préparées en hydrolysant avec de l'acide

  
 <EMI ID=41.1> 

  
160-carboxylique avec une solution aqueuse d'acide formique ou d'acide acétique pour obtenir la 16,18-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
Les autres substances de départ sont connues ou peuvent être préparées suivant des méthodes connues

  
 <EMI ID=43.1> 

  
être utilisés comme médicaments , par exemple bous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant, eux ou leurs sels, en mélange avec une matière de support pharmaceutique, organique ou inorganique, solide ou liquide, appropriée pour une application entérale ou parentérale. Pour la formation de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, l'alcool stéarylique,

  
le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, le propylène-glycol, t

  
des polyalcoylène-glycols, la vaseline, la cholestérine ou d'autres excipients connus. Les préparations pharma-,

  
 <EMI ID=44.1> 

  
de comprimés, de dragées, de capsules, ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émul -

  
 <EMI ID=45.1> 

  
renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des solubilisants, ou des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent également renfermer d'autres substances thërapeutiquement précieuses. Les préparations pharmaceutiques sont obtenues suivant les méthodes usuelles.

  
La quantité de la matière de support peut

  
varier dans de larges limites et elle dépend essentiellement de la nature du mode d'administration.

  
Les nouveaux composés peuvent aussi être

  
utilisés en médecine vétérinaire, par exemple sous une des formes qui ont été indiquées ci-dessus, ou sous la forme d'aliments ou d'adjuvants à la nourriture des animaux. Dans ce cas, on utilise par exemple les agents de coupage et de dilution ou les aliments qui sont usuels.

  
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
à la température ambiante et à l'abri de l'humidité. On débarrasse ensuite le mélange réactionnel de la pyridine par évaporation répétée sous vide avec du

  
 <EMI ID=47.1> 

  
solution demi-normale d'hydroxyde de sodium et ensuite

  
 <EMI ID=48.1> 

  
normal, chaque extrait obtenu à l'acide acétique étant

  
 <EMI ID=49.1> 

  
chaque fois de chlorure d'éthylène. On réunit alors les phases organiques, neutralise avec une solution de carbonate de sodium et lave à l'eau. Après séchage avec  du sulfate de sodium, on évapore à sec sous vide. On

  
 <EMI ID=50.1> 

  
tient la pseudo-réeerpine fondant à 252-254[deg.]. Ce composé est identique à la pseudo-réserpine authentique.

  
Le pseudo-réserpate de méthyle qui est utilisé 

  
 <EMI ID=51.1> 

  
Dans un ballon d'une capacité de trois litres,

  
 <EMI ID=52.1> 

  
d'acide bromhydrique à 48 % et chauffe pendant 4 heures

  
 <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
 <EMI ID=55.1>  sous vide et répète cette opération autant de fois qu'il le faut (deux fois) pour que l'acide bromhydrique soit éliminé, puis sèche complètement pendant une nuit sous un vide poussé. On dissout le résidu dans 3 litres de méthanol au total, filtre à travers de la terre de

  
 <EMI ID=56.1> 

  
4 ballons) avec 3 litres d'une solution éthérée normale de diazométhane qui est ajoutée lentement, puis laisse reposer pendant 24 heures. Lorsque tout le diazométhane est consommé, on évapore l'éther sous pression réduite et ajoute à nouveau chaque fois trois autres litres de la solution éthérée de diazométhane. Lorsque ce dernier

  
est consommé, on évapore d'abord l'éther, filtre ensuite

  
 <EMI ID=57.1> 

  
de potassium, puis fait passer en solution en agitant et en chauffant dans un courant d'azote. On fait encore

  
 <EMI ID=58.1> 

  
ensuite refroidir pendant une nuit, ce qui fait qu'il cristallise beaucoup de carbonate de potassium. On sépare la solution par filtration et lave ensuite le gâteau cristallin avec du méthanol. Tout en refroidissant

  
 <EMI ID=59.1> 

  
solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique et finalement avec une solution méthanolique diluée d'acide

  
 <EMI ID=60.1> 

  
siccité. On transforme également le gâteau cristallin en chlorure de potassium en ajoutant de l'acide chlorhydrique. On fait bouillir ce chlorure de potassium à

  
deux reprises avec du méthanol, jusqu'à ce qu'il ne

  
 <EMI ID=61.1> 

  
carboxylique. On fait à nouveau bouillir le résidu d'évaporation avec du méthanol, ajoute ensuite au

  
tout le même volume de pyridine, laisse refroidir et filtre. On évapore le filtrat sous vide jusqu' à sicoité et obtient à partir du résidu, par digestion avec du méthanol, le chlorhydrate difficilement soluble de

  
 <EMI ID=62.1> 

  
le résidu pendant 5 minutes avec 120 car d'acide acétique bino.rmal glacé, ce qui fait que la lactone passe en solution et que la dicyclohexylurée reste sous forme cristalline. On la sépare par essorage et l'extrait ensuite à deux reprises encore de la même manière avec chaque fois

  
 <EMI ID=63.1> 

  
résidu de filtration avec de l'acide acétique binormal et finalement avec de l'eau. Les autres extraits obtenus à l'acide acétique à partir de l'urée sont négatifs dans le test de Major. On réunit les solutions acétiques constamment refroidies avec de la glace. En

  
 <EMI ID=64.1> 

  
5 environ, on précipite d'abord des impuretés graisseuses. On sépare ensuite par décantation la graisse collant sur les parois et ajoute à la solution, en refroidissant bien, une solution concentrée d'ammoniac jusqu'à ce que le pH ait une valeur de 8 à 9 (ce qui

  
 <EMI ID=65.1> 

  
flocons jaunes que l'on sépare par essorage après un

  
 <EMI ID=66.1> 

  
dissout à nouveau la graisse mentionnée ci-dessus dans de l'acide acétique binormal et obtient, par la même précipitation sélective, la 16,18-lactone qui y est encore renfermée. Les précipités lactoniques peuvent être purifiés par digestion à l'acétone. Par dissolution dans de la pyridine, évaporation du solvant sous

  
vide et reprise dans de l'acétone chaude du produit amorphe ou partiellement cristallisé, on peut purifier

  
 <EMI ID=67.1>   <EMI ID=68.1> 

  
pyridine). Le chlorhydrate fond à 278-281* en se décomposant.

  
Tout en agitant, on dissout à la température

  
 <EMI ID=69.1> 

  
méthylate de sodium, puis laisse reposer pendant une nuit. On porte ensuite à 7 le pH de la solution en ajou-

  
 <EMI ID=70.1> 

  
normale d'acide chlorhydrique et évapore ensuite à sec sous vide. On répartit le résidu entre du chloroforme

  
et une solution approximativement décinormale d'hydroxyde de sodium, en refroidissant à la glace, lave la phase

  
 <EMI ID=71.1>  

  
EXEMPLE 2 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
un vide poussé. Tout en refroidissant dans un bain de glace, on ajoute au tout une solution de 590 mg de

  
 <EMI ID=73.1> 

  
pyridine anhydre, puis laisse reposer pendant 48 heures à la température ambiante, à l'abri de la lumière et de l'humidité. On débarrasse ensuite le mélange réactionnel de la pyridine par évaporation répétée sous vide (tempé-

  
 <EMI ID=74.1> 

  
avec une solution demi-normale glacée d'hydroxyde de sodium. Le volume de la solution d'hydroxyde de sodium doit être mesuré de manière telle que la phase aqueuse possède finalement une valeur de pH de 9 environ (à peu

  
 <EMI ID=75.1> 

  
glacée. Les phases aqueuses (fraction des lessives et eau de lavage) sont successivement extraites à deux

  
 <EMI ID=76.1> 

  
Finalement, on réunit les phases chloroformiques, sèche avec du sulfate anhydre de sodium, filtre et évapore

  
à sec sous vide, ce qui fait qu'on obtient une résine  brune. On peut purifier cette dernière de façon simple en la dissolvant dans un mélange constitué par 9 parties en volume de benzène et par une partie en volume de chloroforme, puis en filtrant à travers une colonne de
60 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité II -III). Si l'on poursuit l'élution avec le même mélange, il en résulte alors une petite quantité d'une huile incolore.

  
 <EMI ID=77.1> 

  
2 parties de benzène, respectivement de 2 à 8 parties de chloroforme), on obtient alors des éluats qui, après élimination du solvant, cristallisent spontanément par addition d'éthanol. La substance est identique à la pseudo-réserpine authentique en ce qui a trait à son spectre infra-rouge, à son spectre ultra-violet et à son spectre de résonance nucléaire.

EXEMPLE 3

  
 <EMI ID=78.1> 

  
vide poussé) de pseudo-réserpate de méthyle. On ajoute ensuite au tout une solution de 1,20 g de chlorure de <EMI ID=79.1> 

  
Le mélange clair au début prend lentement une teinte plus foncée et le chlorhydrate du pseudo-réserpate

  
de méthyle passe en solution au cours d'une heure envi-  ron, avec secouage de temps à autre. On laisse encore

  
le mélange reposer pendant 48 heures à la température ambiante, à l'abri de la lumière et de l'humidité, et l'on élimine ensuite la pyridine en évaporant de façon répétée sous vide (température de bain : 30-40[deg.]) avec du toluène. On dissout le résidu dans 100 cm&#65533; de chloroforme et extrait avec une solution demi-normale glacée

  
 <EMI ID=80.1> 

  
On lave ensuite à l'eau comme décrit dans l'exemple 2, extrait ensuite au chloroforme et sèche les phases organiques avec du sulfate anhydre de sodium après

  
les avoir réunies. On obtient 2,25 g d'un résidu résineux qui, de la manière décrite dans l'exemple 2, peut être transformé en le produit de cristallisation pur par traitement avec de l'oxyde d'aluminium. On utilise à cet

  
effet une colonne de 200 g d'adsorbant. A partir de l'éluat

  
 <EMI ID=81.1> 

  
substance désirée, mélange que l'on soumet à nouveau au môme procédé de purification. Les éluats enrichis en chlo-

  
 <EMI ID=82.1> 

  
et cristallise en aiguilles incolores renfermant une demimole d'eau de cristallisation. Cet ester présente un pou-

  
 <EMI ID=83.1>  

  
 <EMI ID=84.1> 

  
reposer pendant 24 heures à la température ambiante, à l'abri de la lumière et de l'humidité, ajoute ensuite

  
 <EMI ID=85.1> 

  
laisse reposer pendant 24 heures de plus. On traite ensuite comme accrit dans l'exemple 2 et l'on obtient

  
 <EMI ID=86.1> 

  
On purifie ce résidu par filtration à tracera de l'oxyde  d'aluminium neutre (90 g d'oxyde d'aluminium d'activité II-III). L'éluat obtenu avec un mélange de benzène et. de chloroforme (9:1) fournit une huile. Si l'on élue ensuite avec du chloroforme, on obtient alors 0,6 g d'un résidu qui, dans l'éthanol, fournit 0,37 g d'un produit de cristallisation brut qui de son côté, en étant a nouveau recristallisé dans de l'éthanol et traité avec du charbon,

  
 <EMI ID=87.1>  

  
Le spectre infra-rouge (dans le chlorure de méthylène)

  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
agite de temps à autre, ce qui fait que le mélange, clair au début, devient lentement plus foncé et que le chlorhydrate du pseudo-réserpate de méthyle passe en solution au cours d'une heure environ. On laisse ensuite le mélange reposer pendant 48 heures encore à la température ambiante, à l'abri de la lumière et de l'humidité, et élimine ensuite la pyridine par évaporation répétée

  
 <EMI ID=90.1> 

  
extrait avec une solution décinormale glacée d'hydroxyde

  
 <EMI ID=91.1> 

  
à l'eau comme décrit dans l'exemple 2, extrait ensuite au chloroforme et sèche les phases organiques avec du sulfate anhydre de sodium après les avoir réunies. On obtient un résidu résineux qu'on peut transformer en le produit de cristallisation pur de la manière décrite dans l'exemple 2, par traitement avec de l'oxyde d'alu-minium. On utilise à cet effet une colonne de 280 g d'adsorbant. A partir de l'éluat obtenu avec un mélange' de benzène et de chloroforme (9 il) et de la première fraction de l'éluat suivant obtenu avec un mélange

  
(8:2), il en résulte un mélange qui est constitué pour moitié & peu près par la substance cherchée. On soumet

  
à nouveau cette substance au même procédé de purification.

  
 <EMI ID=92.1> 

  
(seconde fraction) à 2 parties et chloroforme 2 à 8 partics7 conduisent à la substance pure cristallisée.

  
 <EMI ID=93.1> 

  
réserpate de méthyle possède un point de fusion de 168

  
 <EMI ID=94.1> 

  
Le spectre infra-rouge (dans le chlorure de méthylène)

  
 <EMI ID=95.1> 

  
 <EMI ID=96.1>

Claims

<EMI ID=97.1>

au moins disubstitué, de leurs N-oxydes et des sels de

ces composés, ledit procédé.étant caractérisé par le

<EMI ID=98.1>

N-oxydes ou les sels de ces composés sur des dérivés

réactifs fonctionnels d'acides benzoïques présentant au

moins deux substituants et, si on le désire, qu'on oxyde

les composés obtenus en les N-oxydes ou qu'on réduit

les N-oxydes obtenus et/ou qu'on transforme les sels

obtenus en les bases libres ou qu'on transforme en leurs

sels les bases obtenues.

Le présent procédé peut encore être caractérisé

par les points suivants

1) On utilise, comme dérivés fonctionnels

d'acide, des halogénures ou des anhydrides.

2) On utilise les chlorures en tant que dérivés fonctionnels d'acide.

3) On fait réagir de 1,5 à 2,2 moles du dériva d'acide carboxylique sur une mole du composé yohimbanique.

4) On part de composée dans lesquels l'atome d'hydrogène en position 3 est en orientation a.

5) On part de composés dans lesquels l'atome

<EMI ID=99.1>

6) On part de composés de formule <EMI ID=100.1> dans laquelle Ri représente un reste alcoylique inférieur

<EMI ID=101.1>

atomes d'hydrogène, des groupes hydroxyles, des groupes alcoxy inférieurs, des groupes alcoyles inférieurs, des

groupes alcoyl-mercapto inférieurs, des groupes aralcoxy,

<EMI ID=102.1>

dans des positions voisines forment un groupe méthylène-

<EMI ID=103.1> <EMI ID=104.1>