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Dans la fabrication de produits chimiques, un problème qui se pose souvent est de produire des préparations stables con- stituées de plusieurs substances qui ne sont pas stables en solution commune et, par conséquent, réagissent de façon in- désirable entre elles. Il arrive fréquemment que des pré- parations de telles substances ne sont pas stables, même
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:quand elles sont mélangées à l'état sec, parce que la pré- sence de faibles restes d'eau, souvent inévitables, entraîne la décomposition graduelle des substances, notamment à des températures élevées. Il en est de même pour les produits lyophilisés.
Il a été trouvé 'dans les services de la demanderesse qu'on peut obtenir des préparations stables de deux ou plusieurs substances mutuellement incompatibles, en soumettant ces sub- stances a@ séchage par congélation dans un récipient commun, mais séparées dans l'espace. Conformément à l'invention, on parvient à réaliser ce but en remplissant par exemple des flacons ou des ampoules partiellement d'une solution A, puis en les soumettant à une réfrigération intense, jusqu'à ce que la solution se soit congélée en une masse dure, et en faisant couler ensuite dans le même récipient une solution B, éven- tuellement refroidie préalablement.
Par suite du refroidisse- ment intense des flacons ou ampoules et de la basse tempéra- ture de la couche A, déjà congélée, la solution B se prend elle aussi immédiatement en masse à la surface limite des deux couches et se congèle ensuite progressivement de bas en haut. En l'occurence, il ne se produit ni un dégel, ni un mélange des deux composants. On obtient donc deux-couches 1' une nettement séparée de l'autre. En soumettant maintenant le tout à l'état congélé au séchage dans le vide, on obtient un produit dans lequel les deux composants sont séparés l'un de.l'autre par une ligne de séparation très nette.
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En effet, aucun mélange n'a eu lieu entre les deux solutions.
On peut facilement en faire la preuve en lyophilisant par exemple la solution d'une substance blanche dans l'une des couches,et la solution d'un colorant vigoureux dans l'autre couche. Si l'on brise ensuite l'ampoule et on enlève la por- tion colorée de la préparation sèche, on voit que la couche blanche n'est pas teinte au point d@ contact. En frappant de plusieurs coups vigoureux la pointe d'une telle ampoule à deux couches, il se produit souvent une séparation mécanique très nette des deux couches.
Bien entendu, on peut aussi incorporer à chacune des couches plusieurs substances chimiques, si bien que le procédé per- met de maintenir séparés chaque fois deux mélanges de matières.
Il est également possible, conformément à l'invention, de sécher par congélation plus de deux couches placées les unes sur les autres. C'est ainsi qu'on peut obtenir par exemple ,des flacons renfermant un contenu tri- ou multicolore.
Conformément à l'invention, on peut congeler et sécher con- jointement, dans un seul récipient, même des solutions ayant un pH tout à fait différent. Lorsque, par exemple, une solu- tion de bicarbonate de sodium, à laquelle on a ajouté un peu de sucre pour stabiliser la structure ultérieure, et une solution d'acide citrique, également sucrée, sont congélées
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.couche à couche et lyophilisées, on obtient un produit stable qui, après addition d'eau, entre immédiatement en solution en produisant une mousse abondante.
Le procédé conforme à l'invention est susceptible de recevoir de nombreuses applications, notamment dans l'industrie phar- maceutique ou. le problème se pose souvent de réunir dans une seule ampoule plusieurs substances actives destinées à être administrées simultanément, mais se décomposant peu à peu en solution commune.
Le procédé conforme à l'invention peut naturellement subir de nombreuses modifications d'ordre technique. C'est ainsi qu' on peut par exemple congéler les différentes couches les unes sur les autres suivant les procédés dits de spinning ou shelling, dans lesquels l'opération de congélation s'effectue' sous rotation intense du récipient récepteur.
Exemple 1: Dans des flacons à large col, d'une contenance de 5 ce, on introduit chaque fois 3 ce d'une solution aqueuse contenant, par centimètre cube, 20 mg de glycocolle et 2 mg de gélatine.
On place les flacons sur une plaque métallique que l'on refroidit avec un mélange réfrigérant,de dioxyde de carbone et acétone de -85 C environ.
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Lorsque la solution glycocollique s'est prise en une masse dure congélée, on verse dans chacun des flacons, sur la masse congélée, 1 ce-d'une solution contenant 20 mg de glyco- colle, 2 mg de gélatine et 10 mg du sel sodique de l'acide 4-sulfonamido-phénylazo-7-acéthylamino-1-hydroxynaphtalène-
3,6-disulfonique, en continuant à refroidir.
Lorsque le contenu entier des flacons est bien congélé, on le soumet au séchage par congélation dans un haut vide de 1/100 mm et à une température de -40 C. On obtient ainsi un produit lyophilisé de façon uniforme, dans lequel la couche supérieure couleur de cerise est nettement séparée de la couche blanche inférieure par une ligne de séparation nette- ment marquée. Le contenu des flacons se dissout facilement dans 11-eau.
. Exemple 2: On reprend le mode opératoire de l'exemple 1. Dans des ampoules d'une contenance de 5 ce on introduit, comme couche inférieure, 2 ce d'une solution de 45 mg de bicarbonate de sodium et 40 mg de sucre de canne, et comme couche supérieure, 2 cc d'une solution de 25 mg d'acide citrique et 4 g de sucre de canne. Il n'y a pas de dégagement de dioxyde de carbone. Après séchage par congélation, on obtient une masse à structure fine en deux couches. Après addition de 2 cc d'
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: eau, le produit forme immédiatement une mousse abondante et le dioxyde de carbone s'échappe.
Exemple 3:
Le mode opératoire est en principe le même que celui de l' exemple 1.Dans les ampoules de 5 ce de contenance on intro- duit, comme couche inférieure, 1 ce d'une solution aqueuse de 15 mg d'aneurine et 10 mg de glycocolle (pH 3,7). Ensuite, on y ajoute comme couche supérieure, 3 cc d'une solution aqueuse de 1,5 mg de lactoflavine, 4 mg de pyridoxine, 20 mg d'amide d'acide nicotique, 6 mg de panthénol et 0,5 cc d'un extrait de levure au pH de 5,5 (ayant un poids à sec de
155 mg environ), obtenu à partir de 2,5 g de levure fraîche.
Après' séchage par congélation, on obtient dans les ampoules un produit dont la couche inférieure est colorée en blanc et dont la couche supérieure est colorée en jaune-or. La pré- paration entre facilement en solution dans 2 ce d'eau et se prête à l'administration parentérale chez l'homme. Les vitamines peuvent être conservées pendant des mois dans 1' étuve bactériologique sans rien perdre de leur activité.
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In the manufacture of chemicals, a problem which often arises is to produce stable preparations consisting of several substances which are not stable in common solution and, therefore, undesirably react with each other. It frequently happens that preparations of such substances are not stable, even
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: when mixed in the dry state, because the presence of small remains of water, often unavoidable, causes the gradual decomposition of the substances, especially at high temperatures. The same is true for freeze-dried products.
It has been found in the applicant's services that stable preparations of two or more mutually incompatible substances can be obtained by subjecting these substances to freeze drying in a common but spatially separated container. In accordance with the invention, this object is achieved by, for example, filling vials or ampoules partially with solution A, then subjecting them to intense refrigeration, until the solution has frozen into a mass. hard, and then pouring solution B, possibly cooled beforehand, into the same container.
As a result of the intense cooling of the vials or ampoules and the low temperature of layer A, already frozen, solution B also immediately sets in mass at the boundary surface of the two layers and then gradually freezes from below. up. In this case, neither thawing nor mixing of the two components occurs. This gives two layers 1 ', one clearly separated from the other. By now subjecting the whole in the frozen state to vacuum drying, a product is obtained in which the two components are separated from each other by a very sharp separation line.
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Indeed, no mixing took place between the two solutions.
This can be easily demonstrated by freeze-drying, for example, the solution of a white substance in one of the layers, and the solution of a strong dye in the other layer. If the ampoule was then broken and the colored portion of the dry preparation removed, it was seen that the white layer was not dyed at the point of contact. By striking the tip of such a two-layer bulb with several vigorous blows, a very clear mechanical separation of the two layers often occurs.
Of course, it is also possible to incorporate several chemical substances into each of the layers, so that the method makes it possible to keep two mixtures of materials separate each time.
It is also possible, according to the invention, to freeze-dry more than two layers placed one on top of the other. This is how it is possible to obtain, for example, vials containing a tri- or multicolored content.
According to the invention, even solutions of quite different pH can be frozen and dried together in a single container. When, for example, a solution of sodium bicarbonate, to which a little sugar has been added to stabilize the subsequent structure, and a solution of citric acid, also sweetened, are frozen
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Layer by layer and lyophilized, a stable product is obtained which, after addition of water, immediately goes into solution, producing abundant foam.
The process according to the invention is capable of receiving numerous applications, in particular in the pharmaceutical industry or. the problem often arises of bringing together in a single ampoule several active substances intended to be administered simultaneously, but which gradually decompose into a common solution.
The process in accordance with the invention can naturally undergo numerous technical modifications. Thus it is possible, for example, to freeze the different layers on top of each other according to the so-called spinning or shelling processes, in which the freezing operation is carried out under intense rotation of the receiving container.
Example 1 In wide-necked flasks with a capacity of 5 cc, each time 3 cc of an aqueous solution containing, per cubic centimeter, 20 mg of glycocoll and 2 mg of gelatin is introduced.
The vials are placed on a metal plate which is cooled with a cooling mixture of carbon dioxide and acetone of about -85 ° C.
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When the glycocollic solution has set into a hard frozen mass, is poured into each of the vials, on the frozen mass, 1 cc of a solution containing 20 mg of glyco-glue, 2 mg of gelatin and 10 mg of salt. 4-sulfonamido-phenylazo-7-acethylamino-1-hydroxynaphthalene- acid sodium
3,6-disulfonic, continuing to cool.
When the entire contents of the vials are well frozen, it is subjected to freeze drying in a high vacuum of 1/100 mm and at a temperature of -40 C. This gives a uniform lyophilized product, in which the top layer cherry color is clearly separated from the lower white layer by a sharply marked separation line. The contents of the vials easily dissolve in 11-water.
. Example 2: The procedure of example 1 is repeated. Into ampoules with a capacity of 5 cc are introduced, as the lower layer, 2 cc of a solution of 45 mg of sodium bicarbonate and 40 mg of sodium bicarbonate. cane, and as a top layer, 2 cc of a solution of 25 mg of citric acid and 4 g of cane sugar. There is no release of carbon dioxide. After freezing drying, a fine structure mass in two layers is obtained. After adding 2 cc of
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: water, the product immediately forms an abundant foam and carbon dioxide escapes.
Example 3:
The procedure is in principle the same as that of Example 1. Into the 5 cc capacity ampoules, 1 cc of an aqueous solution of 15 mg of aneurine and 10 mg of aneurine is introduced as the lower layer. glycocoll (pH 3.7). Then, as a top layer, are added 3 cc of an aqueous solution of 1.5 mg of lactoflavin, 4 mg of pyridoxine, 20 mg of nicotic acid amide, 6 mg of panthenol and 0.5 cc of a yeast extract with a pH of 5.5 (having a dry weight of
155 mg approximately), obtained from 2.5 g of fresh yeast.
After drying by freezing, a product is obtained in the ampoules, the lower layer of which is colored white and the upper layer of which is colored yellow-gold. The preparation readily dissolves in 2 cc of water and lends itself to parenteral administration in humans. Vitamins can be stored for months in the incubator without losing any of their activity.