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Dans la fabrication de produits chimiques, un problème qui se pose souvent est de produire des préparations stables con- stituées de plusieurs substances qui ne sont pas stables en solution commune et, par conséquent, réagissent de façon in- désirable entre elles. Il arrive fréquemment que des pré- parations de telles substances ne sont pas stables, même
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:quand elles sont mélangées à l'état sec, parce que la pré- sence de faibles restes d'eau, souvent inévitables, entraîne la décomposition graduelle des substances, notamment à des températures élevées. Il en est de même pour les produits lyophilisés.
Il a été trouvé 'dans les services de la demanderesse qu'on peut obtenir des préparations stables de deux ou plusieurs substances mutuellement incompatibles, en soumettant ces sub- stances a@ séchage par congélation dans un récipient commun, mais séparées dans l'espace. Conformément à l'invention, on parvient à réaliser ce but en remplissant par exemple des flacons ou des ampoules partiellement d'une solution A, puis en les soumettant à une réfrigération intense, jusqu'à ce que la solution se soit congélée en une masse dure, et en faisant couler ensuite dans le même récipient une solution B, éven- tuellement refroidie préalablement.
Par suite du refroidisse- ment intense des flacons ou ampoules et de la basse tempéra- ture de la couche A, déjà congélée, la solution B se prend elle aussi immédiatement en masse à la surface limite des deux couches et se congèle ensuite progressivement de bas en haut. En l'occurence, il ne se produit ni un dégel, ni un mélange des deux composants. On obtient donc deux-couches 1' une nettement séparée de l'autre. En soumettant maintenant le tout à l'état congélé au séchage dans le vide, on obtient un produit dans lequel les deux composants sont séparés l'un de.l'autre par une ligne de séparation très nette.
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En effet, aucun mélange n'a eu lieu entre les deux solutions.
On peut facilement en faire la preuve en lyophilisant par exemple la solution d'une substance blanche dans l'une des couches,et la solution d'un colorant vigoureux dans l'autre couche. Si l'on brise ensuite l'ampoule et on enlève la por- tion colorée de la préparation sèche, on voit que la couche blanche n'est pas teinte au point d@ contact. En frappant de plusieurs coups vigoureux la pointe d'une telle ampoule à deux couches, il se produit souvent une séparation mécanique très nette des deux couches.
Bien entendu, on peut aussi incorporer à chacune des couches plusieurs substances chimiques, si bien que le procédé per- met de maintenir séparés chaque fois deux mélanges de matières.
Il est également possible, conformément à l'invention, de sécher par congélation plus de deux couches placées les unes sur les autres. C'est ainsi qu'on peut obtenir par exemple ,des flacons renfermant un contenu tri- ou multicolore.
Conformément à l'invention, on peut congeler et sécher con- jointement, dans un seul récipient, même des solutions ayant un pH tout à fait différent. Lorsque, par exemple, une solu- tion de bicarbonate de sodium, à laquelle on a ajouté un peu de sucre pour stabiliser la structure ultérieure, et une solution d'acide citrique, également sucrée, sont congélées
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.couche à couche et lyophilisées, on obtient un produit stable qui, après addition d'eau, entre immédiatement en solution en produisant une mousse abondante.
Le procédé conforme à l'invention est susceptible de recevoir de nombreuses applications, notamment dans l'industrie phar- maceutique ou. le problème se pose souvent de réunir dans une seule ampoule plusieurs substances actives destinées à être administrées simultanément, mais se décomposant peu à peu en solution commune.
Le procédé conforme à l'invention peut naturellement subir de nombreuses modifications d'ordre technique. C'est ainsi qu' on peut par exemple congéler les différentes couches les unes sur les autres suivant les procédés dits de spinning ou shelling, dans lesquels l'opération de congélation s'effectue' sous rotation intense du récipient récepteur.
Exemple 1: Dans des flacons à large col, d'une contenance de 5 ce, on introduit chaque fois 3 ce d'une solution aqueuse contenant, par centimètre cube, 20 mg de glycocolle et 2 mg de gélatine.
On place les flacons sur une plaque métallique que l'on refroidit avec un mélange réfrigérant,de dioxyde de carbone et acétone de -85 C environ.
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Lorsque la solution glycocollique s'est prise en une masse dure congélée, on verse dans chacun des flacons, sur la masse congélée, 1 ce-d'une solution contenant 20 mg de glyco- colle, 2 mg de gélatine et 10 mg du sel sodique de l'acide 4-sulfonamido-phénylazo-7-acéthylamino-1-hydroxynaphtalène-
3,6-disulfonique, en continuant à refroidir.
Lorsque le contenu entier des flacons est bien congélé, on le soumet au séchage par congélation dans un haut vide de 1/100 mm et à une température de -40 C. On obtient ainsi un produit lyophilisé de façon uniforme, dans lequel la couche supérieure couleur de cerise est nettement séparée de la couche blanche inférieure par une ligne de séparation nette- ment marquée. Le contenu des flacons se dissout facilement dans 11-eau.
. Exemple 2: On reprend le mode opératoire de l'exemple 1. Dans des ampoules d'une contenance de 5 ce on introduit, comme couche inférieure, 2 ce d'une solution de 45 mg de bicarbonate de sodium et 40 mg de sucre de canne, et comme couche supérieure, 2 cc d'une solution de 25 mg d'acide citrique et 4 g de sucre de canne. Il n'y a pas de dégagement de dioxyde de carbone. Après séchage par congélation, on obtient une masse à structure fine en deux couches. Après addition de 2 cc d'
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: eau, le produit forme immédiatement une mousse abondante et le dioxyde de carbone s'échappe.
Exemple 3:
Le mode opératoire est en principe le même que celui de l' exemple 1.Dans les ampoules de 5 ce de contenance on intro- duit, comme couche inférieure, 1 ce d'une solution aqueuse de 15 mg d'aneurine et 10 mg de glycocolle (pH 3,7). Ensuite, on y ajoute comme couche supérieure, 3 cc d'une solution aqueuse de 1,5 mg de lactoflavine, 4 mg de pyridoxine, 20 mg d'amide d'acide nicotique, 6 mg de panthénol et 0,5 cc d'un extrait de levure au pH de 5,5 (ayant un poids à sec de
155 mg environ), obtenu à partir de 2,5 g de levure fraîche.
Après' séchage par congélation, on obtient dans les ampoules un produit dont la couche inférieure est colorée en blanc et dont la couche supérieure est colorée en jaune-or. La pré- paration entre facilement en solution dans 2 ce d'eau et se prête à l'administration parentérale chez l'homme. Les vitamines peuvent être conservées pendant des mois dans 1' étuve bactériologique sans rien perdre de leur activité.