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Le demanderesse a trouvé que l'on pouvait obtenir des composés jusqu'ici inconnus correspondant à la formule générale 1 annexée dans laquelle
R1 est un groupe alcoylique ou acylique
R2 un atome d'hydrogène et R3 un groupe 0-tétra-acyl- glucosique, ou
R2 un groupe 0-tétra-acylglucosique et R3 un atome d'hydrogène, en traitant par des agents d'acylation des composés de for- mule générale2 dans laquelle
R'1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoylioup
R'2 un atome d'hydrogène et R'3 un groupe O-glucosique, ou
R'2 un groupe O-glucosique et R'3 un atome d'hydrogène,
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et en isolant les esters formés.
On savait delà Que les composés obtenus à partir de la fraction résineuse, insoluble dans l'eau, de
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rhizomes de podophylles, la Dodohyllotox1n(, la 4'-d(tthyl- podophyllotoxine, 1 -'C> --peltatine et 7.a -peltati.ne, en- rayaient la caryocinèse (M/G. Kelly et J.L. Hartwell, J. liât. Cancer Inst. 3.4,967 1 SI, ) . La forte toxicité de ces composés exempts de sucre rend difficile leur emploi en thérapeutique.
La demande de brevet antérieure déposée par la demanderesse le
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27 Avril 1955 pour': "Procédé de préparation de glucosides à par- tir de variétés de podophyllestt a pour objet la préparation de glucosides des composés cités à partir de rhizomes de variétés 'de podophylles dans lesquels ils se trouvent à l'origine à l'état de tannoldes. Ces glucosides se distinguent de leurs produits de dégradation exempts de sucres par leur action antimitotique accrue, avec une meilleure solubilité dans l'eau et une toxicité plus faible.
Par les procédés de la demande de brevet déposée
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le 18 Août 1955 par la demanderesse pour: "Ethers alcoyliaues de glucosides et procédé pour leur préparation": on peut éthé- rifier le groupe hydroxylioue libre en position 4-' du glucoside de
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4'-dé.éthyl-podoahyllotoxine ou du glucoside d'V< -peltatine, et former non seulement, respectivement, le glucoside de podophyllotoxine ou le glucoside de j0 --peltatine, mais encore de nouveaux dérivés à chaînes latérales 0-alcoyliues. Ces composés se distinguent par un effet caractéristique d'arrêt de la caryocinèse et de destruction des tumeurs, pour une faible toxicité.
L'emploi en thérapeutique des glucosides mentionnés est limité par le fait qu'ils subissent, par administration par voie buccale, sous l'action des ferments de la digestion, un dédoublement en glucose et aglucones peu solubles et toxioues. La caractéristique essentielle de la présente invention est de pallier ces difficultés par la protection de la liaison glucoside
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entre l'aglucone et le sucre, avant dédoublement sous l'ac- tion des ferments, en acylant les hydroxyles libres du res- te du sucre et éventuellement de l'aglucone en position 4'.
On obtient alors des composés dont l'action antimitotique et ! 1' effet destructeur sur les tumeurs sont accrus et qui se distinguent des composés de départ non acylés en ce qu'ils résistent à la dissociation par los ferments avec élimination du reste du sucre. Ceci les rend tout particu- lièrement propres aux applications par voie orale. Les com- posés acylés sont bien résorbés par 'le tractus estomac-intestin.
Qu'effectue l'acylation des substances glucodidiques indiquées, au mieux, à l'aide d'anhydrides ou de chlorures d'acides, de préférence en présence d'un agent liant des acides comme la. pyridine, la quinoléine, etc.. En raison de la sen- sibilité aux alcalis des substances actives, on doit éviter toute réaction alcaline au cours du traitement et de la puri- fication. Pour cette acylation conviennent tout spécialement, par exemple, l'anhydride acétique, l'anhydride propionique, l'anhydride butyrique, le chlorure de benzoyle, etc.. On opère de préférence à la température ordinaire.
Après un abandon assez prolongé, on peut récupérer le produit d'acylation en évapo- rant dans le vide la solution réactionnelle, ou encore en versant celle-ci dans de l'eau, ce qui précipite les produits formés peu solubles. On purifie les produits bruts par des méthodes en elles-mêmes connues, par exemple par des procédés chromatographiques, lorsqu'on ne peut les faire cristalliser dans des solvants appropriés.
On peut utiliser en thérapeutique les produits d'acyla- tion de glucosides de la série de la podophyllotoxine, jusqu'à présent inconnus et pouvant être obtenus par le procédé décrit.
Ces produits font partie de l'invention lorsqu'ils ne sont pas destinés à servir de remèdes.
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.1::":\': ! ?1 T 2-=-= On ajoute CT1 d'anhydride acutiaue à une solution de Il de gliiroride de l,.'-d'm thy7.-nodnnhyll.ntnxin dms 1(3 en de pyridine absolue, puis on 8bl'ndonnr' pendant 7l heures à In temp'rtitlire ambiante. On sépare par filtrat-ion 1 nr(.cinitf. pulvérulent qui se forme lorsqu'on verse la SOllll.,inn rf'ctionnell*- dans de l'eau glacée, on le live à l'eau et on Je sèche. On
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obtient 1,2 g du dérivé acétylé brut, que l'on nur3.fi nor rperistalli.attondaiiq le méthanol., Le f'lucosid8 de penta-acétyl- 4'-déméthyJ-podnphyllotnxinp . a pour formule C37i 0 et il fond à 167-.'69 . L1 J D - - 77 (dans le chloroforme).
EXEMPLE 2.-
On dissout 1 g de glucoside de DodoDhyllotoxine dans de la pyridine absolue, puis on fait réagir avec de l'anhydride acétique comme décrit dans l'exemple 1 et on poursuit le traitement comme dans cet exemple. On purifie le dérivé acétylé brut par cristallisation dans le méthanol. Le glucoside de
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tétra-acétyl-podophyllotoxine a pour formule C 36H/,o017 et fond à 134--?.35 .c(DC = - 90,go ( dans le chloroforme).
EXEMPLE 3.- On additionne de 6g d'anhydride, prorsionioue la solu- tion de 1g de glucoside de podophyllotoxine dans 10 cm3 de pyridine absolue et on laisse pendant 12 heures à la tempéra- ture ambiante. On verse la solutiond ans de l'eau glacée, on sépare par filtration le précipité formé, puis on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 1,25 g du composé propionylé brut, que l'on obtient à l'état pur par recristallisation dans le benzène ou dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole.
Le glucoside
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de tétra-propionyl-podophyllotoxine a pour formule CCH017 et fond à 96-99 . 20 = - 79, au (dans le chloroforma.
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EXFM[GLF- -1,-
De la fpçon décrite dans l'exemple 2 on obtient, à partir du glucoside de podophyllo toxine, à l'aide d'anhydride
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butyrique, dans In pyridine absolue, le dérivé tétrabutyrylé, que' l'on peut purifier par rccristallisat1.on dans le mélange benzène-éther de pétrole. Le glucoside de tétra-butyryl- pddophyllotoxine possède la formule C44H56O17 et fond à 77-
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80 .( = - 72,2 ( dans le chloroforme).
EXFJ.1P1F:...2-!.:: On ajoute 10 com d'anhydride acétique à la solution de 1 g de glucoside de lr'-déméthyl.-.l.'--iutyl..nodaphy3.?.o+cx.nP dans 10 cm3 de pyridine absolue et on abandonne le mélange pendant une nuit à la température ambiante. Après avoir versé
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la solution dans de l'eau, on obtient 1,9 " de dérivé tétrn- acétylé brut, que l'on soumet à un 6hromatographie sur de l'oxyde d'aluminium exempt d'alcali, en solution benzénique. Le glucoside de têtra-acéty:l¯-l'-dérn.éthyi.../,'-butyl pôdonhyllotoxine a pour formule C39H46O17 et présente un pouvoir rotatoire
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\&\ j 2W - 74 ( dans le chloroforme).
EXEMPLE 6.-
On ajoute 5 cmd'anhydride acétique à une solu- tion de 1 g de glucoside d'[alpha] -neltatine dans 10 cm3 de py- ridine absolue puis on maintient pendant 12 heures à la tempe rature ambiante. On sépare par filtration le précipite pulvéru- lent qui ,se forme lorsqu'on verse la solution dans de l'eau glacée, on le lave à l'eau et on le sèche. On. purifie le composé acétylé brut (1,2 g) en le fa.isant recristalliser dans le méthanol. Le dérivé penta-acétylé du glucoside d'[alpha]6 -peltatine
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possède la formule c37H40018 et il fond à 22?.--??3 . r,n0 ¯ -. z6 (dans le chloroforme).
EXEMPLE 7.-
On fait réagir, comme dans 1 '-exemple 6. 1 g de glucoside
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dp /3 -neltatine avec de l'anhydride acétique et on pour-suit le traitement de la façnn ind aU0e d- us cpt exemple. On purifie le dériva acétylé brut pnr recristallisation (Jans le
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méthanol. Le dérivé tétra-acétylé du glucoside de fj --reltatine possède la formule CihHI. 017 Pt fond à 15-60 .C C = - 93 (dans le chloroforme).
EXEMPLE 8.-.
On ajoute cm3 d'anhydride pronioniaue à une solution de 0,5 g de glucoside d'[alpha] -peltatine dans 5 cm3de pyridine et on maintient pendant 12 heures à la température ordinaire. On ver- se la solution réactionnelle dans de l'eau glacée, on sépare par filtration le précipité pulvérulent, puis on le lave à l'eau et on le sèche. Après Tarification par chromatographie sur de l
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oxyde d'aluminium, le glucoside de pentapropionyl-t -peltatine (C42H5001) montre un pouvoir rotatoire [c{ Il 67 (dans le chloroforme).
EXEMPLE 9. -
De la façon décrite dans l'exemple 8, on fait réagir 0,5 g de glucoside de ss-peltatine avec l'anhydride propionique puis on traite de la même façon le produit réaction-
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nel. On obtient le glucoside de tétr8-prniOnYl-: -peltatine à l'état pur par recristallisation dans l- méthanol. Il possède la formule c4aHf$ol7 et fond à 7¯63-16,t,. . ID 20= ¯ 87" (dans le chloroforme).