BE547890A - - Google Patents

Description

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   La présente invention concerne un procédé de préparation des 1-(p-nitrophényl)-2-acylamidopropane-1,3-diols ayant la formule générale : 
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 dans laquelle le radical acyl est, par exemple, un reste   acétyl,   dichloroacétyl ou   benzoyl.   



   Conformément à la présente invention, on prépare des composés de la formule ci-dessus en {réduisant des composés   iyant   la formule : 

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 dans laquelle R est de l'hydrogène ou un résidu ,,:,.:¯: arcaré), avec des hydrures métalliques complexes, ell t'::'2.';" :a.Li les composés métalliques complexes résultant de , j (p--=:1.tir<JpiiIn-1)sérinols avec des agents d'acylation faible, et en décomposant le: composés métalliques complexes ê.i:n;:Ji C:)-;;'.:;',",lZ pC.1' des procé- 
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 connus en eux-mêmes. 
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  Des composés de la formule II peuvent e:::L Ji '31' sous des formes diastéréo-isomères aussi bien que souj ,1,#s formes optiquement isomères et racémiques. Les formes ait1'éo-isomères sont appelées ici respectivement, formes "thrco" et érythro. 
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  On peut mettre en oeuvre le procédé conforme à l'invention avec 
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 l'un quelconque des stéréoisomères ou avec un mélange quelcon- 
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 que de ceux-ci. 



  Pour mettre en oeuvre le procédé conforme à la présente 
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 invention, on peut utiliser comme matières de départ, par exeL1'ple, les composés suivants: le tlr(o-/J -(p-nitrophénrl)-péril1e' éthylester; le thréo- /J-(p-nitro-pLényl)-sérine-méthyl'3ter; le D(-)-thréo- /3 -(p-nitrophényl)-.3Y'ine-::11tl1ylester; 10 D(+)thréo- ) - (p-ni t1'ophényl) -sérine-mGt::rles ter; le j) (-) -21'yt111'o- /3 -(p-nit1'ophényl)-sérine-éthyleste'; le L(+)-é1';rt.1.l'O-,<] -(pnitrophényl)-sérine-êthylester. (D et L respectivement indiquen la configuration de l'atome de carbone vcioin du l':;;:' i.'.3 1),161-tyl) On peut utiliser les acides non estéri:L'ii3 correspondants comme 
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 matières de départ. 
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  On peut effectuer la réduction avec plucers d.e;1 hydrures métalliques complexes connus. Par exemple, on /ut utiliser le horoh;rdrure de lithium et le borohydrure de SC'-). ';.111; der agents réducteurs très avantageux sont les borohydruros de métaux 'lcalino-terreux, par exemple le borohydrure de CLlciu1J1. Pour 

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 la réduction des isomeres   ,érythro,   on peut également utiliser l'hydrure de lithium et d'aluminium. 



   Conformément à   l'intention,   on effectue la réduction en faisant réagir la matière de départ à réduire avec l'hydrure métallique complexe dans un solvant approprié. Le choix du solvant à utiliser dépende principalement de   l'hydrure   complexe à utiliser. Par exemple, quand on utilise un hydrure de lithium et d'aluminium, on me en oeuvre des solvants organiques nonhydroxyliques, par exemple le diéthyléther, le dioxane, le tétrahydrofurane et les produits analogues. Dans le cas d'un borohydrure de calcium, on peut également utiliser des solvants hydroxyliques et non   hydroxyliques,   par exemple   l'éthanol,   le tétrahydrofurane, etc... La température de la réduction n'est pas particulièrement critique.

   Cependant, en raison de l'instabilité relative de l'hydrure métallique complexe utilisé dans le solvant mis en oeuvre et en vue d'obtenir un laps de temps raisonnable d'opération, la gamme de température est limitée à un certain degré. Par exemple, quand on utilise un hydrure de lithium et d'aluminium avec de l'éther diéthylique comme solvant, on met de préférence en oeuvre la réduction à environ 20 - 40 C. Quand on utilise un borohydrure de calcium avec de   l'éthanol   comme solvant, il est avantageux de mettre la réduction en oeuvre à-10 à -20 C. 



   La quantité requise d'hydrure complexe varie, selon la matière de départ, entre 0,5 et 1,5 molécule par molécule de la-matière de départ. 



   Après la réduction, les mélanges de réaction contiennent les complexes métalliques des -(p-nitrophényl)-sérinols. 



  On   sait,   par exemple par l'ouvrage de Hystrom &   Brovm,   J. Am. 



  Soc. (1947)   1197,   que, lorsqu'on réduit   ;:Les   esters avec des hydruresmétalliques complexes, on obtient comme produits des composés métalliques complexes. Ces   composa   complexes   précipi-   

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 tout dans certains eas à partir du melanje de réaction.; ceci se produit par exemple quand on réduit un tlréa-, j -(p-niti opl1ényl) -8rine ::tl;;1 ew ter racénicue ou la modification érythrc en diéthyléther il l'aide d'un hydrure de l¯tliiur.2 et d'aluuiniun (par exemple, voir l'exemple 4 ,le la demande de brevet alleuand Parke,Davis C  HO P6l09 12q 32/21 pour "procède de production de dérives du I-i itx'0nI¯llûTl-2-..'':ino:rcrne-1,3-diol" et l'article de G. Carrara, S. Face et 1. Cristiani, Journ. of thé ':1.1..- Clie¯.1. Soc. 7-, 4945 (1952)).

   Dans certains autres cas, les composes complexes ne précipitent pas a partir du mélange de réduction. Il en est ainsi quand on réduit le (-) - tllréG- - (p-nitrapb.nfl)-srine-¯¯t¯11-erNter danc l' 6 t1:c..1:lo 1 au moyen d-i borohydrure de calcium, dans lequel le compose COl1:};,lc:;:e uetallique se forme 6calcillent, uais il reste dissous et on peut l'obtenir à partir de la, solution par exemple après évaporation du 
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 solvant. 
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  Au rloment où l'on prépare les composes complexes métalloques . des , ;' J - (p-n:î.tl'oplé11J'1) -.:iCrinol -, par 8:;;:er::p1e au moment de leur acylation, il est 3[':'.. iiortee qu'ils précipitent ou non il partir du i.;élc-3:jje de réaction. 



  L'acylation dos ceT: ;,.¯u.: ::1 t ;: l li <pie r complexes obtenus par réduction peut être 2.cc01::-lj ':t : '"iverses uanieres, l'important cet ll:11c';''..le.:ICnt de mettre l 'r,;.j,1.,.t-ic>n en oeuvre dans des conditions moyennes. Cvs (:'i'::c::(:",--,>: l'acyiation par exemple avec des ]alocreD aciJos et eveo 0S etcr2 des Ctcideo haloc6ns. haloenures acides avec ''les estera des acides halogènes. 



  Par exemple on fait réagir le compose ta11ioue complexe obtenu par la réduction du D(-)-tréo-(Ï'-l.it!'o:Dl1±nyJ)-.;jril1e-]'jthylester au noyen de borjhydrure -le calcium dans l'ethanol, avec le :::t}:;'les ter de l'acide dichloro-acetique, et on obtient le CO;:1'o::é complexe métallique correspondant de chloran-iphenicol 
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 avec un excellent rendement. 
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 Cn peut obtenir les i'.-aCfl-p-r.itrollén'1-;ÉrinolS de la 

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 même manière à partir des composés métalliques complexes
N-acylés obtenus par acylation des composés métalliques complex- es car, conformément à la littérature (comme mentionné ci-dessus on obtient les ss-(p-nitrophényl)- érinols non acylés à partir de leurs complexes métalliques.

   On peut décomposer les composés métalliques complexes en les traitant par un acide minéral aqueux ou par un alcali aqueux. 



   Quand le composé complexe métallique-formé par la réduc- tion du D(-)-thréo-ss -(p-nitrophényl)-sérine-méthylester au moyen de borohydrure de calcium est soumis à l'ébullition pen- dant 3 heures avec du méthylester de l'acide   dichloroacétique   dans de l'éthanol et quand on laisse évaporer à Siccité le mé- lange résultant, le composé métallique complexe.résiduel de chloroamphénicol est traité avec de l'acide chlorhydrique N/10 et on obtient du chloroamphénicol. 



   Un avantage particulier du procédé conforme à l'invention réside dans le fait qu'on évite l'isolement des ss-(p-introphé- nyl)-sérinols libres à partir des composés métalliques complexes obtenus par la réduction de composés ayant la .formule générale
II avec des hydrures métalliques complexes, isolement qui cons- titue une phase compliquée et techniquement difficile à mettre en oeuvre, comme on peut le voir dans les ouvrages et la demande de brevet cités. Il est vraiment surprenant qu'il ne soit pas nécessaire d'isoler les aminodiols libres à partir des composés métalliques complexes obtenus par réduction, mais ces 'composés métalliques complexes peuvent être   acylés   eux-mêmes. 



  Outre qu'elle rend superflu l'isolement des ss-(p-nitrophényl)sérinols, la présente invention permet d'obtenir des rendements considérablement plus élevés parce que l'isolement des produits N-acylés à partir du mélange de réaction est facile à obtenir avec un rendement pratiquement quantitatif. 



   Afin de mieux faire comprendre l'invention, on va mainte- 

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 nant donner les exemples suivants à titre illustratif et non limitatif. 



   EXEMPLE I
On mélange une solution de   0,56   gr de chlorure de calcium anhydre dans 16 cm3 d'éthanol absolu avec une solution de 0,38 gr de borohydrure de sodium dans 24 cm3   d'éthanol   absolu moins 20 C et on procède à l'agitation pendant 10 minutes. 



  A la solution alcoolique résultante de borohydrure de calcium, on ajoute 2,40 gr de D(-)-thrée-   -(p-nitrophényl)-sérine-   méthylester / point de fusion, 150-155 C; (Ó) D = -27  dans 
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 2yj de 1-ICI 'L,/l en suspension dans 10 em d' étl'lanol¯' à environ   -20 C,   tout en agitant. On poursuit la réduction en agitant le mélange dans un flacon muni d'un agitateur magnétique pendant 4 heures à   -2C C,   puis pendant encore 2,5 heures à   -10 C   et finalement en laissant reposer pendant encore 18 heures à -3 C. 



   Le mélange de réaction ainsi formé est une solution incolore contenant une faille quantité de précipité finement divisé. 
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 Le composé complexe du D(-)-thréo-1-(p-nitroplzén;l)-2-arninoprc- pane-1,3-diol contenant du calcium et du bore est présent dans le mélange de réaction.   On   peut soumettre ce composé à une N-   dichloroacétylation   de la   manière   suivante : on ajoute 2,4   cm3   
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 de méthylester de l'acide c1ichloroac6tique au mélange de réac- tion et, ensuite, on fait bouillir le mélange pendant 3 heures sous reflux; le   mélange   de réaction ainsi obtenu contient le composé complexe de calcium et de bore de   chloroamphénicol.   



  A partir de ce   mélange   de réaction, on peut isoler le chloroam-   rhénicol   en   évaporant a   siccité sous pression réduite en triturant   soigneusement     le   résidu résultant avec 30 cm3 d'acide   chlorhydrique   N/10, en filtrent le précipité   par   dépression en lavant avec de l'eau et en séchant. On obtient 3,2 gr de chloro-   amphénicol   qui fond à 148-151 C. 



   Si on le désire, on peut encore purifier ce produit par 

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 recristallisation dans l'eau ou dans l'acétate d'éthyle.

Claims (1)

1. EXEMPLE II On convertit 2,4 gr de D(-)-thréo-ss -(p-nitrophényl)sérine méthylester en chloroamphénicol conformément au procédé de l'exemple I, en utilisant un composé complexe formé de tétrahydrofurane et de borohydrure de calcium comme agent réducteur. On obtient 3,15 gr de chloroamphénicol avec un rendement de 97,5% RESUME.

   -------------- La présente invention a pour objet un procédé de prépara- EMI7.1 tion de l-(p-nitrophényl)2-acylamidopropane-l,3-diols, procédé qui présente les caractéristiques suivantes prises isolément ou en combinaison : 1 - le procédé consiste à réduire des dérivés de ss-phényl. sérine ayant la formule générale : EMI7.2 dans .laquelle R est de l'hydrogène ou un reste hydrocarburé, avec des hydrures métalliques complexes; à traiter les composés métalliques complexes résultants des/3 -(p-nitrophényl-sérinols avec des agents d'acylation doux; enfin, à décomposer les déro vés N-acylés des composés métalliques complexes desss-(p-nitre phényl-sérinols ainsi obtenus par des procédés connus appropri- és;

   2 - on utilise des cesters, de préférence le méthylester EMI7.3 ou l'éthylester de la D(-)ithréo-/3 -(p-nitrophényl)-sérine comme matière de départ; 3 - on utilise des boro,iydrures de métal alcalino-terreux, de préférence du borohydrure de calcium, comme agent réducteur ; <Desc/Clms Page number 8> 4 - on utilise des esters de l'acide dichloroacétique, de préférence l'ester méthylique comme agent d'acylation; 5 - on décompose les dérivés N-acylés des composés métalli- ques complexes des 6-(p-nitrophényl)-sérinols par traitement avec un acide minéral aqueux ou avec un alcali aqueux.