CH339702A

CH339702A - Procédé de préparation de sels de pénicillines

Info

Publication number: CH339702A
Authority: CH
Inventors: Mathieu Jean; Nomine Gerard
Original assignee: Chimiotherapie Lab Franc
Priority date: 1955-09-29
Filing date: 1955-12-31
Publication date: 1959-07-15

Description


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 Procédé de    préparation   de sels de    pénicillines   La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux sels de pénicillines de la    2,5-diphénylpipérazine,   qui peuvent être utilisés en médecine vétérinaire, en thérapeutique humaine, en agriculture et dans l'élevage ;

   ce procédé est caractérisé par le fait qu'on fait réagir une solution d'un sel de    2,5-diphénylpipérazine   répondant à la    formule   générale 
 EMI1.6 
 dans laquelle    X-   représente un reste acide, dans l'eau ou dans un solvant hydrosoluble avec une solution d'une pénicilline répondant à la formule générale 
 EMI1.8 
 dans laquelle Ri représente un radical benzyle,    2-      pentényle,      n-amyle,      p-hydroxybenzyle   ou    n-heptyle,   ou d'un sel d'une telle pénicilline et d'un métal alcalin, d'un métal    alcalino-terreux   ou d'une base organique, dans l'eau ou dans un autre solvant.

   Les sels définis que forme la pénicilline avec des bases organiques ont pris une importance croissante ; ainsi les sels de    benzhydrylamine,   de    pro-      caïne,   de quinine ou encore de    N,N'-dibenzyl-éthy-      lène-diamine   sont utilisés dans une large mesure. 



  Or, la    titulaire   a trouvé que la    pénicilline,   sous ses différentes formes, forme un nouveau sel peu soluble dans l'eau avec la    2,5-diphénylpipérazine.   Ce nouveau sel permet de maintenir dans le sang une concentration    efficace   en    pénicilline   pendant une période prolongée. Sa très faible toxicité permet son utilisation rationnelle sans risque de troubles.

   La solubilité dans l'eau du sel de pénicilline de la    2,5-      diphénylpipérazine   le situe très avantageusement par rapport aux autres formes   retard   de cet antibiotique, habituellement    utilisées.   Ainsi qu'il ressort du tableau suivant, l'invention fournit au praticien un nouvel instrument qui ne fait pas double emploi avec les formes existantes et permet, dans certains cas, avec un dosage plus précis de la pénicilline, d'éviter l'apparition de souches microbiennes résistantes et de ménager certaines sensibilités individuelles, d'origine allergique par exemple. 
 EMI1.28 
 
<tb> Solubilités <SEP> dans <SEP> l'eau
<tb> Sels <SEP> de <SEP> pénicilline <SEP> grammes <SEP> par <SEP> litre
<tb> - <SEP> Benzhydrylamine <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 6,4
<tb> - <SEP> Procaïne <SEP> . <SEP> . <SEP> .

   <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 4,5
<tb> - <SEP> Quinine <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 2,7
<tb> - <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> diphénylpipérazine <SEP> . <SEP> . <SEP> 0,35 
 Un grand avantage des sels de pénicillines obtenus par le procédé selon l'invention réside en l'absence de groupement sensibilisant dans leur molécule. On sait en    effet   que le    pénicillinate   de 

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    procaine,   par exemple, peut provoquer, entre autres, des accidents graves dus à une sensibilisation de l'organisme au groupement    para-aminé   de la molécule de    procaine.   Ces accidents ont été particulièrement étudiés par    Tzanck,      Sidi   et    Dobkevitch   (cf.

   C.    Alba-      hary,   Maladies Médicamenteuses,    Massôn   - Paris 1953, page 121). 



  Pour exécuter l'invention, on utilise de préférence l'acétate de    2,5-diphénylpipérazine   et le    péni-      cillinate   de    triéthylamine,   la réaction de double décomposition étant conduite dans l'eau et le sel étant isolé par essorage ou centrifugation, lavé à l'eau et séché. Il est bien évident que ces opérations doivent être    effectuées   dans des conditions stériles si l'on désire obtenir un produit utilisable en thérapeutique. La    2,5-diphénylpipérazine   fixant deux molécules de pénicilline, le nouveau sel présente l'avantage d'une activité pondérale très élevée qui permet d'éviter    l'administration,   toujours gênante, de grandes quantités de produits. 



  Les nouveaux sels de    2,5-diphénylpipérazine   de pénicillines sont ordinairement administrés en médecine vétérinaire ou humaine par voie parentérale sous forme de suspension dans un agent convenable tel que l'eau    distillée,   une solution saline normale, du propylène-glycol à 20 0/0 ou d'autres diluants aqueux habituellement utilisés. On peut aussi employer une huile telle que l'huile d'arachide, l'huile de sésame, l'huile de graine de coton ou d'autres triglycérides assimilables.

   Il sera bon dans tous les cas, et selon les procédés connus, d'adjoindre à la préparation un agent stabilisant, un agent    thixotro-      pique,   un modificateur de viscosité, un mouillant, de façon à    conférer   à la préparation les qualités requises pour l'injection au patient à l'aide d'une seringue hypodermique. Les cristaux peuvent être préalablement broyés. Les nouveaux sels peuvent aussi trouver leur utilisation sous d'autres formes pharmaceutiques ou industrielles connues, telles que comprimés, dragées, granulés, ou bien sur supports liquides ou solides permettant leur adjonction aux aliments des animaux ou son épandage sur les plantes. 



  La    2,5-diphénylpipérazine,   qui n'avait pas encore été décrite (on ne saurait confondre la    2,5-diphényl-      pipérazine   utilisée ici, F = 195 - 196  C, avec la    N,N'-diphénylpipérazine   qui est décrite depuis longtemps et fond à 164 -    165o   C), est préparée de préférence par réduction de la    2,5-diphényldihydropyr-      azine   que l'on prépare selon Gabriel (Ber., 1908, 41, 1127). On peut également obtenir la    2,5-diphé-      nylpipérazine   à    partir   de la    2,5-diphénylpyrazine.   



  Dans la mise en    oeuvre   du procédé suivant l'invention, on peut faire varier les solvants, températures et durées de réaction, remplacer l'acétate de    2,5-diphénylpipérazine   par tout autre sel de cette base possédant les    solubilités   voulues ou encore substituer au    pénicillinate   de    triéthylamine   un sel de pénicilline et d'un métal    alcalin   ou alcalino-terreux ou d'une base organique, à    condition   que la solubilité de ce sel permette la double décomposition.

   Bien qu'on préfère en général utiliser un sel de pénicilline G, on peut aussi, pour des besoins particuliers, mettre en    oeuvre   un sel de toute autre pénicilline (F., X., K., V., etc.), ou un mélange de deux ou plusieurs de ces sels. Les nouveaux sels peuvent aussi être utilisés en vue de la séparation et de la purification des pénicillines lors de leur fabrication et de leur isolement. 



  L'exemple suivant illustre l'invention Exemple La    2,5-diphénylpipérazine   a été préparée comme suit . 



  On dissout 50 g de    2,5-diphényldihydropyrazine,   préparée selon Gabriel (Ber., 1908, 41, 1127), dans 450    em3   d'acide formique, ajoute 5 g de charbon    palladié   à 2    %      de      palladium      et      hydrogène      pendant   six heures à la température ambiante. On filtre pour éliminer le charbon    palladié   et ajoute au filtrat, en deux heures et sous agitation, 1800    cm3   d'ammoniaque à    22,1      Bé   en refroidissant sur bain de glace de façon à ne pas dépasser la température de    20o   C.

   On essore, lave avec 300    cm3   d'eau et sèche sous vide pour obtenir 44 g (87 0/0) de    2,5-diphénylpipér-      azine.   Le produit est purifié par dissolution dans dix volumes    d'éthanol,   adjonction de deux volumes d'acide chlorhydrique concentré, refroidissement à 00 C, séparation du chlorhydrate, dissolution de ce dernier dans 35 volumes d'eau et précipitation par 2 volumes d'ammoniaque à    22,,      Bé.   



  Le produit se présente sous forme de cristaux incolores peu solubles dans l'eau, solubles dans l'alcool à chaud, insolubles dans l'éther. F = 195 - 1960. Le spectre ultraviolet comporte trois maxima caractéristiques a 328 à 263,5    mft      r   453 à 257,5    m[t   405 à 251,5    m#t   Analyse :

      C16H18N2   = 238,3    Calculé:      C      80,6      %      H      7,6      %      N      11,7      %      Trouvé:      C      80,6      %      H      7,7      %      N      11,7      %   Ce produit est nouveau. 



  On introduit 1 g de    2,5-diphénylpipérazine,   F = 195 - 196  (sur bloc), préparée selon les indications ci-dessus, dans 100    cm3   d'eau distillée, ajoute 0,55    cm3   d'acide acétique cristallisable, et chauffe au bain-marie à 60 - 800 C jusqu'à dissolution complète. On filtre et laisse refroidir à la température ambiante. La solution ainsi obtenue est alors adjointe, sous agitation, à une solution de 4 g de    péni-      cillinate   de    triéthylamine   dans 20    cm3   d'eau distillée. On refroidit à    10    et essore la masse cristalline qui est lavée à l'eau distillée.

   On obtient ainsi et après séchage sous vide phosphorique 3,5 g de    bi-      pénicillinate   de    2,5-diphénylpipérazine,      F(i)   (bloc) = 2190 C (décomposition),    lalD   =    --E-      212o     2 (c =    l0/0,      diméthylformamide).   Le rendement est de 94 0/0. Ce produit est nouveau.

   Il se présente sous 

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 forme d'aiguilles prismatiques    incolores,   solubles dans le    formamide,   le    diméthylformamide,   le    méthoxy-      éthanol,   solubles à 0,35 pour 1000 dans l'eau, insolubles dans l'acétone, l'alcool, le chloroforme, l'éther et les autres solvants organiques usuels.

   Analyse:    C4SH540gN6S2   = 907    Calculé   :    C      63,6      %      H      6,0      %      N      9,2      %      S      7,0%      Trouvé   :    C      63,4      %      H      6,0      %      N      9,0      %      S      7,0%

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de sels de pénicillines de la 2,5-diphénylpipérazine, caractérisé en ce qu'on fait réagir une solution d'un sel de 2,5-diphénylpipér- azine répondant à la formule générale EMI3.35 dans laquelle X- représente un reste acide, dans l'eau ou dans un solvant hydrosoluble avec une solution d'une pénicilline répondant à la formule générale EMI3.38 dans laquelle R,. représente un radical benzyle, 2- pentényle, n-amyle, p-hydroxybenzyle ou n-heptyle, ou d'un sel d'une telle pénicilline et d'un métal alcalin,

d'un métal alcalino-terreux ou d'une base organique, dans l'eau ou dans un autre solvant. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on emploie l'acétate de 2,5-diphényl- pipérazine. 2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on emploie le pénicillinate G de triéthyl- amine.