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Au brevet princdpt11" est dlc'.:'1 t 1..m procédé de préparation de stdroïdza 01t:igém obtenus à :;;..t1:l.'" décides 5ts'oïd-17'"cï'bo<.'liS3 ;J>;yg#li.i±<ài en 3 en p$'.ï>t1:cuJ.:hn." e'io::-:;.;!'g<'s en position j3,lY, ou partir de ieY>,>à dérivés 1 ?nati<;nn<eio; dans l.eri:jl]01: la: x'e'st.0 en position 13 est un groupe .=3làshàidi.;ii,ie libre OH foncti(,\m1(;11(;m.Gn; mcdi1'16 ou un
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t::li t'*"f"r'/'"'''!4'* ll u:a h 1 ,',:,'v.' .'., C:1 L::...,Z.f:..: ' <* 1> ;"s.a;.. i:' Ici cn 17 f\'" ' 07* ²'/.7:,\;';1<',, -. ,." en ,.a',: : lig ;±1,±;;x+- ,,";-"<1" '.." llbro CI'1 e>o"'''':'1f''\'''1-'''1'..'' .,...;. r.."".1'-:>; i''t ('"'' ni,.....
'3-i À.4i.i.. â: J .,"'.....,.., Vt .:4J 31a!'W. ..ßr4:.n:.,at 02 3lC2 4â:.. R....w wtßs..ur 0,";'...'" "'""1 ".t.......w:..v 4wi.g,i, A") G3 'c..v.T.w,v.",sit ""U"''W''J #''''.',,,, cc;iç>irs# ;;;àt#,1- ..; ,''' r r nn '.<.1C ci' 1?r .'a r....... ë2S 65 1<;5z toi 0 D tiC:;; ..........\.\...v- 'f-.\.., y';;" ..t-' J ...., ... -.........,. 1 oÎM- a.T ......... - '"'"- ... """* .........<.. y:LCJ ""cî.-" ..t$1"O";'''''-17'''''-'O''''-;'''3{I!'")'!'1' to'", l')! """"""{.''-'" 1,.,,.., ...1. "".t..)...; -- '\'--..J "",,;...;.. f,J t.......¯..."",¯'²W' tels lc3 hc.lc.3, les eate3J1 les asidca ou 1,ix iia .s$ , i i7 et 'on introduisit en 2ll, Q..i1U les composes ainsi obtenus, un i'I..sn".':;jc: libre eu yosc- ':àamne3i;uen.a modifia, ou '.'fi,1 t' '.#.:".,':i"-. ,'i: .t'li. en r,r.,.,'S, CEi,::' h1o=y!e 3! ;
substituant présent on position 21, ou en l"ci',plaQ."1t par de, l'hydognc un substituant uelconqu c1tu6 en pc1t1cn 216 ou en 47X','4'3i1 en groups oxo un groupement mtl1Y1Óniu 4-%Ir6 sur l'atome de C,ioi"1 20, en introduisant le cas 60h611T'j en position 17 un groupe hydoxy11qu libre ou fonot1onncl1cmcnt cdi±1é in un stade qualcoaqus du procédé, et a1, on 13 il n'y a pas de groupe aldÓhyÓ1que libre ou tont1onnell'1.ront modifié, en ",t pas do sl-oupa oxo et en 4,5 pss do ëcmbio liai-
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son,. n formant ceux-ci, et;/*oU en transformant l'un dans
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l'autre des groupes hydroxyllques ou oxo libres ou fonctionnellemcnt modifias.
Cc!EE!5 on le salut, on attribue i1. l*al<3ostë?one les cQi'Y.iltd3.L' suivantes qui sont probabicmint en équ111r
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iJù::i;>#i 1<3 voity l'elGoJtào:ao o.1 cs w E.ai:=3ici:#iet.a sont des ar.."ah7vr',-f.:.'i GY p-'Ggn=n* dioig;g-ñJt- en 3,13- < ii do;s àiEriuG1 :.fûû'si ''v â'S.9a. éi cos ifß 134'7s.xf..' dont lo a.zti position 13 est un groupe a.<3dydique libra ou fonctionneller ;=in.b ràcdiiiô La : ;1s3,' invcntlon conaerno un 3c, i pc:otts.nt.
:#:Y ?ydpa.3p' d 'une fcqon avsatosouse <3os !"st'",'G"Z'la;wCfwa'"3, comportant :: position 17 un rcrta hydroxy-aodtyle libre ou fonctionnallenicnt raodltlêo le<3it oc ±tant caractérise en co qu'on fait; r axiùt, sur un ester de lucide oxalique, des A'-3,20avec la formule partielle .6wC...:3.V:G.7 de a.6aSAk1Ghli c
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{111' ! u repris entant gyoup oxo ots grcmpe-mQnt: w,. azurs représentant un groupo oxo le groupement" OH ou leurs
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doives fonctionnels, qu'on tracta par un halogono les 21-
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C3C4.'.f'DSS '3.'t.,'ir formes, sous 3 forme de leurs sels érF2t3..d'.txCIC! qu'on eoumsi au dédoublement coide les esters des acides obtenus et qu'on 'l"Zllit3:rtl!
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1<s . ,é' .li; l..lc..nj (il 21 cki# ;ii;:J Cil ±==1.ic cj c i'é'y,:.<ài.;f- =i.,.¯¯ ., .C= in i"ic'1 21.
1 àcc-Jtll>ii en:.:;:} icj c. de l'C'1iÈ> Oàsl.iqùâ> p..r <,.::=Jl; a.Jac un o::l{ltc éPelco:lc1 tel que l'or;al;àto de 1. ' <,;.;:lc, d'thylc d8 pr.op1-Tl< ou de brn'=yle, c-1; cil ').,,';:.... ',n'3:} d vUl1 ar-zrit bL::J1[1t1 Ô-.; conj'':'1l.:.:::.t1on- Cc:...:3 é:1=-niI5 âO r"'1 ,....,J.ion ...,Ol..t notc.:..#i=nl c.iJpr.ap:>1±-J d=-1 aleool.z"tr#, par <;;==,;i>le le 1i16thylo.t(t de CCrJit1:11j1 Péthylc.tc do rca*liv::i Ou le tCJ..,t1obut:r1.at. d3 pot:':JG1um.
LTD esters racomiquos 21-cétoca.rbo:yli(tu;:'G obtcl1ul3 p1.';uvcnt sel'r.0-ti en leurs antipodes do en elleconnue. A cet effets on les transforme p3.:±t par une hydrolyse alcaline moùifli'àa en coldor, 81-ctccarboyllquc falt x'6aB1r ceux-ci sur dao basca opti<àuli.:rnt actives comme la strychnine ou la bruelne., pour obtenir les 0010 oorrcspondants, adptiro par cxo1otall11oat1on frcct1oi'ur10 les aomposantu d1D.otô."Ó()mores, n13t en liberté à partir des cols es antipodes des acides 21-cétocarboxyliquos et tranaformo ljÎ :,ntuellament ceux-ci en leurs esters.
Les sels énoliques formée des aoldas 21-cétocarboryli
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sont traités par le chlore., le brome ou l'iode ou par des
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capables de c!éder ces halogénos, par exemple des Â-halogéno-amideB ou des N-hclogôno-imidea . L'iode est partiu)1èrcmsnt approprié pour cette réaction. On travaille alors .7sntageusement en présence d'un alcool aliphatique Inférieur,
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cc>bz;< le i,ié.ioeixnox ou l'éiiha.'I101..
Pour 1.3 acide., on soumet les esters 1 s a-E.à.9s 21-éàcoft:1,;<boJ1yliques à. 18 action d'un E;1.!?:cnt alcc.11n.. par exemple ,3'i; 1 hi,,>=no:xài ou d'unalcoclate d'un mstal alcalin. Loi<:gucil y a dans la molécule d ² S.utPG8 11:1llptn'11tS tt;r&a1bl.>3 aux alcalis, par eX$mple une (18--<=-.ii)-iao%One ou un 18,11-cyclo-scui-aaé.tai, on effectue avantageusement cette scission dans un milieu anhydre avec des quantités El. peu près :Qu1moJ.écula.irs d'un alcoolat d'un m6tal alcalin, par exemple de wé:thy3ate ou d'dthylate de sodium. Un mcëe de t:rd1 t'?!n:.r.lt 1?Y6nai;à consiste, dans cette phase du proaddé, à ver3*r, le mélange réactionnel non pas dans de l'eau, mais dans une solution aqueuse d'un tampon, par exemple dans une solution aqueuse renferment un équivalent Moléculaire de phosphate monosodique.
On peut transformer les 21-halogénures en 21-esters correspondants, par réaction sur des sels d'acides organiques ou Inorganiques,, par exemple ceux des égides acétique, propioni-
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butyrique., triméthylacétlque, croton1que, oenanthique, palmitique; benzoïque, phdnylacétique, -cyclopentyl-pop1on1- 'lue ou phosphorique. Les 21-esters ainsi obtenus tout comme les ±1-h810±énUres peuvent être transformés en 21-hydroxy-oompoa6e par hydrolyse, par exemple avec des agents alcalins, tela que des bicarbonates.
Les composés obtenus suivant le présent procédé sont
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'4..te o:;;h1.Jé..; :J1t;Ur.Ó: ou ncn iatuz.4s, d1o:tTgGn,J en 3j,'2lj, notû:a::nt t1"1o:rygr¯B on ,13,27. du 20-ox.o-p ¯ ';3;tw:o, dont l13 ''Lt8 cn position 13 est un cropo ulduhydique libre ou fonc"1ow1el1er.1'3nt u.d1f1é ou un rosts 'G"'w'1C:.r.û':'..:!. F,:il un tel C.ACupu; ce 00--'àt en p.:.'It1r.:'!Jl;j.e des 2ü-c. xo-:.t-hdox yp;,5j?cn±s d iocyg4nw o en :;,21, dont le rcctia cn pétition 13 0t a l'état de grcupe carboy11quc l.cGcnaß éivcoe3'nydroxyle ,':1l 1:.!3, par exemple noux forll'::: de 3.8---.- -..
Z.a ao du
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t,' -3,20-diarro-.â.,21wcdih.yd o: ypzgf3cne-i8 r. ot da z d6r1'JÓu .t'bilot.DIYtel'3, co=rJ;1) la (iP-j,ii)-iaotrni oeu A5"'3/'''' éthy:laned3.oxy-27-oo-ï,,21-dih;,ycrox;-pr;g,r:-.8-o5:que; de plus les 2O-a:r-.i-hydrrdFW prgnmne dioxYGénés en 3,21 dont <'. en positicn 13 est un grour,-- e.ldéhya1'lue" ou les ,,U.-oyclo-em1-acétals coi,raspondants, coMma la A 4¯3$18eeotxi4xa-..- cih"droxy-pr;ne et ses dérivas fonctionnels cornue le l'-,-ti:ri:aod.om .13-23.-d3hydroxy-â.8,20-dirxoprégnone et le h ,3g:Or2a-b3c th.y,ncdiaxy-llp-2. cihyc3rcacy- 18-oo-prégnène, lES 18,.ï-cyc,c-am3-acta. corresp':.adul1ts, et les 18,1.--crclo sem.---aca3.a estérifiés ou éthérifiés, par exemple les lB,II crülo-s$m,-acéta3.s acétylés, benzoyles un benzylés.
Par composes oxygénée et leurs dérivas fonctionpl8j, on entend alcrs ceux qui renferment des groupes hydroxy ou oxo libres ou fcnationnellement modifies, par exemple les Fr>fer8, éthers, thloesters, thioéthers, thiol- et thion-enterej acétals, mercaptals, cëtala, les dérivés énoliques tels que les
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esters énoliques, les éthers énoliques ou les énamines, les hydrazones, semi- carbazones et analogues.
Les produits du présent procédé peuvent être utilisés comme médicaments ou comme produits intermédiaires pour préparer d'autres produits précieux.
Les substances de départ pour le procédé de la présente addition sont des dérives,racémiques ou optiquement actifs, oxygènes en 3, notamment doxygénée en 3,11, du
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20-o"o"'pz'égnan0, pm'mi lesquels il y a lieu d'entendre égale- ment les composée des séries Nor et/ou D-homo-, en particulier les 19-nor et/ou D-homo-composés du prégnane, le groupe @cétylique de ces derniers se trouvant comme il est normal en position 17a.
Les substances de départ sont d'une configuration sterique quelconque et renferment sur les atomes de carbone 3. et notamment en 3 et 11, des groupes hydroxy ou oxo libres ou fonctionnellement modifies et en position 13 un groupe
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:,lciéhyàique libre ou fonotlonnellement modifié ou un reste transformable en un tel groupe,,' par exemple un groupe carboxy-
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Ilclue ou carbinolique libre ou fonctionnellemcnt modifié. Le reste en position 1]1 est donc par exemple à l'état de groupe cal.bo:cyl.(1Ue lacton,4.46 ou dje groupe aldéh3idIque la.cto11s avec l'hydroxyle en 11ss. Les substances de départ sont saturées peuvent présenter une double liaison, par exemple en partant de l'atome de carbone 5, c'est-à-dire en position 4,5 ou 5,6.
Les substances de dEpart sont nouvelles. Elles peuvent être
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'préparées par exemp- suivant le procédé décrit dans le brevet belge No,534.868. déposé le 14 janvier 1955 par @ la demanderesse et ayant pour titre "Prccédé de préparation de stéroïdes oxygénés et nouveaux composés ainsi obtenus,"
La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux définis ci-dessus,
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Dans ces exemples, il y a entre chaque partie en poids et chaque partie en volume le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre-cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1.
A l'abri de l'humidité, on agite pendant 16 heures, a la température ambiante, un mélange de 1,932 parties en
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poids de la 18----31-3.actone du d,1-A-3,5-éthylèneàioxyllT-hydroxy-20-oxo-prégnène-18-oique dans 90 parties en volume de benzène et 40 parties en volume d'une solution benzénique prépayée immédiatement avant, 0,2 fois normale en méthylate de sodium et 0,5 fois molaire en oxalate de diméthyle. On verse ensuite le tout sur 80 parties en volume d'une solution molaire de phosphate monosodique et extrait avec un mélange de
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chloroforme et de benzène {1: 1}.
Après l'avoir lavé à l'eau et séché sur du sulfate de sodium, on évapore l'extrait sous pression réduite et débarrasse le résidu complètement cristallin, à 40 , sous un vide poussé, de l'oxalate de diméthyle.
En recristallisant Le produit brut dans de l'éther anhydre,
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en utilisant du chlorure de méthylène comme solubillaantp on obtient la (18-Là>llp)-lactone du d,1-65¯3,3-éthylène-d10XYllp-hydroxy-20-oxo--prëgnene-l8-oïque'-21-cëtocarboxylate de méthyle, sous la forme de petites aiguilles qui fondent à 199 - 2020 en se décomposant.
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A une mU3' enaion, refroidie à Ô , de O,915 partie en poids d. 18##"ll)"lactone du d,1..A5¯3,;.;-éthylènedioxyllfi."YiJdr?x31-20-oxo-.piaégnhne-18-ol:;jue".21-cél;o<arboxylate do méthyle dans 24.0 parties on volume de méthanol, on ajoute, à l'abri de l'humidité et en agitant, 4,00 parties en volume
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d'une solution ùééthixno?litjue iei,ii-n ir:r;
z3,e de méthylat's de sodium et, lorsqu'il s'est formé un! claire, on ajoute en une minute d'abord 13,5 partira en volume d'une solution
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méthano11quf3 o,J.5-ni,>laire d'iode et après avo.p agité encore quinze minutes, une seconde portion de 4,00 parties en volume
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d'une solution mthnoliqus -normale de mothylate de sodium* On agite le Mélange pendant 3 heures et demie à 0 et complète la séparation de la iode-cétone en ajoutant 5.0 parties en volume d'une solution demi-molaire de phosphate monosodique et 40 parties en volume de méthanol aqueux à 50% La substance
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incolore, finement cristalline,
que l'on sépare par essorage
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de la lessive-mère est la (18---11-Iactone du d.1-45-3,3- éthyiène-dioxy-iip-hydroxy-20-oxo-21-iodo-prégnène-18-oique; sans la purifier davantage, on la soumet avantageusement à la réaction suivante avec de l'acétate de potassium.
En rinçant ensuite avec 60 parties en volume
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d'acétone, on ajoute la (18--- llj-iactone cristallisée du d,1-A5-µ,3-éthyièneàioxy-iifi-hydroxy-20-oxo-21-ioào-prégnène- 18-oïque obtenue, à de l'acétate de potassium fraîchement préparé à partir de 5,01 parties en poids de bicarbonate de potassium et de 3,00 parties en volume d'acide acétique glacial, puis fait bouillir le tout une heure au bain-marie sous atmosphère d'azote. Après refroidissement, on élimine la majeure partie de l'acétone par évaporation sous vide, ajoute de l'eau au résidu et extrait ensuite avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (3:1). Après avoir lavé les extraits avec une solution décinormale de bicarbonate de sodium et à l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore.
On recouvre le résidu avec 25 parties en volume de benzène et chauffe 3 minutes à l'ébullition. Par évaporation sous vide, on obtient un résidu cristallin. Il est constitué par la
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(18---,.lls-laatone brute dud,l-b5-3,3-thlénedioxy-11hydroxy-20-oxo-21-acétoxy-prégnène-18-oïque. Cette substance est totalement exempte d'halogène; elle réduit instantanément une solution alcaline d'argento-diammine. Pour purifier ce
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1" ': O!.. ""'-. !).."' t""t"',p., l' .. (" ..,.., .... r-1'"'::') e'x J1o t1n':t'\""nj-.l(.........d W i : en le dissout c'anc du 1J\.11\ZJEt.\.... et le ...... '...:"".......v\Jt;'J.,,-'l.J..1..4"1.C . ,"'0 5 j;i;x?.1;5.ei r<: Gol <Se silice. Les fractions .....1,'J11,<:,'''''' ;.;,".":>':"! ;::A ""'""'J7-"...\"\ ..; avec 5 3 : " m5 de 1h;' et -^ 1:,1 43nV ;..
(1 ;G';:.;:L0 ( 9 5 : 5 0t 9010) ne r:lf(7n:)t 4 7, ..5 t0t3 1nl't:::)ttQ .i;.à,F,z qH'& pati tie la fx.,iJtion obtenue avec un '.i".n!' J,vt ........J...,II.& '-k'..:;j '-0010 ::..ç"""'... b)c:.1'-<C>o '(,,11- .1..0 ...')....\.., v.{oa "".$..f,J Q\'o;",...",,,, \..;.\,.l l¯.. f..1't.' b< à g.i i bxe eét à ' a:J :µ t=2 e cP ci':;hy10 {"r5 :25 j. on obtient JI 1'':''.1' J",,;,"''-::'1"i1'""f:'Ô"" dans gi..'";t'èw9 la lactone pure? fondât a 21ji à, ". 2 j-3 .
Avec 40 parties en zl...ii;!e C3 îax solution ';l'i1C!IU:<3 diacide ;.?'f.'::i,:iË.1,^ à ,1zr.5g, on Y. 'C,.yf:.9.3Y:Y:''w 0,793 partie en po1ëú de 18.",-;;;<n?,' . j. r¯a :;az:o b:c'tlt0 du a'!d,-.o"'F.a.v;. -.,r; Yrw4yt.a::j'",a).fl..-^c..' ''Lt?ôi^,.ri ...â'c:a.ß'D L.i,lt3 et chauffe pondant 45 minutée au lî;,:,EJ¯:f.i'.' bouillante en faisant passer de l' ,n,:!:O);f1 la fluI'f'i1.n0.
ApI"S x.',s'9.É,.,:î:dn3'i on évapore le r'i(:1.n[;0 x'éa0ti,orme1 8CUS vide jusqu'à tm petit "'.;'9.g?E'î. t.:11 s;;Jk?'its.:<it 20 parties en volume d'eau; ajouts enrm1;e à nouveau de l 0 C:::.; et eJt:"1 t avec un at;â.xx,,r:s d'éthey et de chlorure de m,::'&;:;5'lëm 1µ>1) , Apres l'avoir lavé avec une solution 05 fù1a liiJ= ;flé13.e de carbonate de sodium" l"'e1'roiule a .. la glace, puiu a À " 3ìu, et l'avoir séché sur du sulfate do sodium, on évapora :':'::,1; et soudât le résidu 9,aa aompiét>Tn3nt cr1Btal11n a une \1h"orr.ato$};'a.phie de répartition sur de la cellulose.
CO!1ao :p1a;:;:; Etat.1onnaizoa, on se sert de =or>s1anlde et comme phms mobile d >uii mélange do oycichexane et do benzéne (1:1). lî..=;3 :n"S'1118X'S éJ.uate sont constitués par des .:1ipui:'f,t63 f4 r 7.
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polaires, absorbantes en ultra-violet. En continuant l'élution,
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on obtient d'abord une faible quantité de .8-----r--.-11--iuctare du d , 1- -3,2-dioxo-lâ-h;t3roï-prgnra-1$-c.au fondant à 217 - 219 , puis des éluats présentant un fort pouvoir
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de réduction .Jlx-à-v18 d'une solution alcaline d'arsento- diammine. On réunit ces derniers éluats et les recristallise dans un mélange d'acétone et d'éther (environ 1:3), en utilisant du chlorure de méthylène comme solubilisant.
Le spectre d'ab- sorption infra-rouge d'une solution chloroformique de la
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.8 -.laj-3.actcne ainsi obtenue du d,.--1-,(--d3oxo-?t13hyàroxy-21-acétoxy-prégnéne-18-oique, fondant . 2,5 - 24, est à tous points de vue conforme à celui de l'antipode naturel obtenu à partir de 21-monoacétate d'aldostérone, par oxydation avec du trioxyde de chrome.
On recouvre de 12,1 parties en volume de tétrahuydro-
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furanne, 0,358 parties en poids de (18>11)-lactone brute du d, 3-11-, tizylWnecios:-.1.-Ptdro-20-oxa--2acßtaxy-pr,snéne-18-oYque, ajoute l,03 parties en volume d'une solution aqueuse tétanormale d'acide perchlorique,, et remue le mélange de temps en temps jusqu'à dissolution complète de la substance de départ. Apres avoir maintenu le mélange réactionnel pendant 60 heures dans l'obscurité, on le refroidit dans de l'eau glacée, neutralise avec 32,2 parties en volume d'une solution demi-normale de bicarbonate de sodium et élimine le tétrahydrofuranne par distillation sous vide.
On extrait au chlorure de
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méthylène la suspension aqueuse qui -este,: lave l'estyait avec une solution 0>2-normale de carbonate de iJoààL1m et à lvt3B.u le sèche aur du sulfate de sodium et l'évaporé. On soumet le réa!du cristallin a une chromatographie de répartition sur de la c#10.uloiie, a.;<ec du f'o1"ttwi.rn1âe COIi1J1S phase sta- ;wtraz;y.3 a,o, et du benzène COlilIl1C phase mobile. Les premiers ëluats renferment t'n produit accessoire faiblement pola.1e" .l1:)iiw:c'bi'J,nt en ultra-fiole):.
En continuant l1élution, on obtient C.IglC,7.Y'1t une faible quantité de la (18--±--àlip)-lactone déjà décrite du d 1."1.5 3gG"SJ 'ilJ.GÂG -. i.y,'. ydroY CBwiÎ"i: .:1:"'..C.7"'GP1.9"t,ÏtL fondant à 217 - 219 et 'in..l;j:fi comme composant principal des fractions PX'ét3f':rl\:;8.,(1!; un fort pouvoir réducteur vis-a-vis d'une solution alcaline dlarxento-dlamm1ne.
A partir de ces éhn":n:1.{'!cs, on obtient par x';: :.s'Ln.l ,1N'.''ton dans un Solange CPè.1.;5;O.'H? et (j!ât}H-1, :lu ...¯.,.w.,.,tYi t (3 ...3..'utar du d,1'Àl-3,20- .eëc...ll.f9.-râ3rc'c;'-'.cs:h;rtt:.8-oïquc d'un point de fusion de 2ij ) - 235 < La subs t;;: ,1'..:0 de départ peut être préparée par exemple C. i"lïll¯â$1. suit :
En présence de 5>0µ parties '3n poids d'un catalyseur à 2r; ci<=: palladium s.vec du carbonate 6e r,u..;3latai, on
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hydrogène a 3a température !\!1lbtal1ta, éJ,vec de l'hydrogène à la pression atmot:!'pheh>:!qt.1f!JI une Susp'9i"18ion" dans 530 paX'tiea an volume i,ji: 1F3.Y1l f3 95%,de 2,OJ5 parties en poids de la .w....a,"f,...-..C'i:01'G du d,1-à5>16-3,y-ôti,yiéneàioxy-iiphydrorjr-
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2Q-gxoaprëgngdine-::$-Qïque fondant â 242 - 246 décrit au brevet principal.
Lorsque :La quantité de gaz calculée pour 1 équi- valent moléculaire a été absorbée et que la matière de départ est passée complètenement en solution, la réaction s'arrête. On sépare le catalyseur en essorant, évapore le filtrat sous vide. dissout le résidu cristallin dans 75 parties en volume de benzène et filtre la solution à travers une colonne de 2,62 parties en poids de charbon actif, préparée au benzène. On évapore finalement BOUS vide la .solution ,benzénique incolors et recristallise le résidu dans de l'éther, en -.utilisant du chlorure de méthylène comme solubilisant.
On obtient ainsi
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la (.$ 9a3iac<one du d,1-±-J,3-éthylènediory-llohyùroxy-20-oxo-pPégiiène-18-oïque sous la forme de paillettes incolores qui fondent à 195 - 210,5 en se transformant en prismes. La scission du groupement cétalique en position 3 peut être exécutée par exemple comme suit : dans une partie en volume d'acide acétique à 96%, on dissout 0,00846 partie
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en poids de la (18----.11°-lactone du d, i ¯p5u3,-tby,ned.axy-33-hydroxy-2t)-oxo-prgnne--38-oitiua et ajoute une partie en volume d'eau distillée. Après avoir réalisé une atmosphère d'azote exempte d'oxygène dans le récipient réactionnel, on chauffe la solution au bain-marié bouillant pendant 30 minutes en faisant passer sur cette solution un faible courant d'azote.
On élimine ensuite l'acide acétique par distillation sous vide, à une température de bain de 40 .
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Lorsqu'on a obtenu tin concentrat d'environ 0,25 partie en volume, on ajoute 2,5 parties en volume d'eau distillée et évapore à nouveau jusqu'à avoir environ 0,5 partie en volume. On dilue ensuite avec de 3, eau, extrait au chlorure de méthylène, puis lave l'entrait six fois avec une solution deminormale de bicarbonate de sodium et six fois avec de l'eau.
Séchée sur du sulfate de sodium, la solution de chlorure de méthylène fournit, après évaporation sous vide, environ 6,7
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parties en poids de la (18--à-lip)-iaatone d c,l-',2ditx-.1-kaydroxy-prsnae>18-oue qui, après recristallisa- tion dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, foud à 218 - 220 .
Exemple 2.
Dans un appareil à fractionner de Claisen, on
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recouvre 0,1933 partie en poids de .8----'"11---lactonc du d - -3s3-éthyiânedioxy-l1-hydroxy..20-osro-pxégnène-18-o5:que avec 25 parties d'une solution 0,002-molaîre 6'acide ptotârcnea suU'on1que dans de : D éthylè!!e-glycol très pur. A une température de bain de 80 - 90 et sous une pression d'environ 1 mm, on élimine par distillation, en 5 heures, environ 12 parties en
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volume d'éthylene-g:.yeol.
En améliorant le vide on concentre finalement le mélange réactionnel à une partie en volume environ. Apres refroidissement, on ajoute du chlorure de méthylène, lave la solution de chlorure d méthylène à trois reprises avec une solution O,02-normale de bicarbonate de
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:JoÓium, a huit repr.s@s avc de l'eau, pu=La It. sèche sur (]'1.1 sulfate de sodium. Apres avoir évaporé la solvant sous vide
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J , .on :1 .';L 1 r.."'-¯¯vG 1> r ,r t 3, a on iGn.L...,i '''! . 1 '-,"""--'" -'-.1' .'" '5 Ù É > 1.1 du ù p 1, :? i 'js s 3 1 ïÉ ù , Ù"b É 5 ' ')$l Î? l' l.li% Î " j. Îl ±j Î. Î iù' . >f Ô 1é±.. 'f l:": : .::::: i-;"i D 1.8 -0 ,: ,,-l":' : ':.::1 ';;'t:> - , , > ..>a , s. : j 1 .: , ,. -; ,, .. 4S¯'¯'.. ::;!. j:- }:'...1:22 .. /.. "'.1''' bzz^. .......' "t"";'\""': .."'-'.'" t""V d chl'r oc f1:..;'D.::?1{::Y1.:: r it Uiv S .:..a4: c.SS"?5".
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)¯.'',r.3.:lt.I'i'3"3.0".L'"';ls..Î:3 e.t ajoute .an 15 minutes 265 p')'ptic.G 811 "1:0- ).;1:1.13 d une solution lear'..3,j"3ILS.L.ai.tû (j5hyèh:uJ." 6e 1:lthi'2i11 et d'aluminium dans d tëtys.h?d?ofuran3< On US:! :;,:: f:Ó1:-:;U:'i. ;0 1!ii solution 1".1act1onn-e113 penuant tioo161 hemes t}C'\iú' ..mÎ.":;3 tt 1 tt,::Jrh:t',:lt'.t1". ambiante. Pour isoler le z4"Ytia.d.i'r .;.'.p.rG..tL7l":.a'$t>:L¯, en ;?,:.>>,Je le mÔlm1se 1"t;:::;.ct1onnr:::l dans un r'>v..b;. b 'ss.: 1? 11.:.::';;:'1.;;:J en VG111mC dO m12 solution molaire '<7 sl do Se< z17ei;te; et; de F,¯g ta=;.:X',3 (:;.1 poiof3 de: glacs et ', 1k:i:f3 ''' 'î: Den.if;} 1+Lc3t, à lUt.} if:iWL::.^ 't:;': de bain de 40 , 'sé.'i.d.3'c environ 12 ,-.,..t.; ,t:< '-::'1 'F','h"'" .> Cx; i*J,inx.ai"5 qi.;>r5 avec ml i:.: â.'...'-.,.': k.3 g â,',^a,.
S* '.l; de (jfiloE'uye (1\3 â :iyr'"' 3.'. . lave a:i<;c m'l::1 solution rt)'..;,' " c'k, sel de -1>iix;i,zct= es 6. ?'. ' eT.Il puis" > G Pt-31 avoi!' séché la sc1t1ti:m; on . ,',, ^ :S;ß i ;s:3:i.t :.v:rJ:3 vide a une Sa.'wv3L'Tza.t.y..e' de bain de 1 C j (",1 o'b';;i:,1'l asi 1.; C"wj3 i2s ^"J;3--l:'¯'.'i3i'!07":l.?:.^JCß;Gf.i%".'.yï,:(3-Ï3.;';^ cne ou son 3$lx-e ;c.on^1 qui, àzna 11 a;,:.Jl'Jc'i.:l"CJ d 1, tJ.bBO'j- :ion infra-rouge, 6 montre plus de band Q0 la 71ctoG> Par %;X'i3X' 10n ..,.tn11""'" e9f'oic-'1;5e d1H ",""J".-.'''>''' "10 ' """.,.- ,ii Âl i7 cëtaliqus \'¯..1.t:-..,,\;J\004"- une tu..;.1.....\...:.......:...t,..\. g..J... c. o3:'.e d,; (?7'r{,p.{! > O; obtient 1- l. '-:;.: J 18 20<rio:;:oJ.:3"h:.rdroq:" d.; l'ex3B-.?lo 1 obtient dl-A'-'.,l620-tx'ioxo-in"hdroxy" y::.:,: ou le 18,¯Yrc.o:.::.ac,l..
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Exemple
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D:1:3 0,3 partie en volume c pyridine B0Ch'i1l' on dissout. 0,02 partie en poids du c]jl-A5....3,3;20)20-b1:...thYiénzd à¯orry.i13*byà+o>;y-18-ox<J-pr'ég;iéne ou do von 18011-cyclousMiactal dée.ri.'c à 2. [joute, à 00, oe2 partie en po1dt1 d'anhydride acetiqua st laisse reposer doux jours à 25 . On dissout alo2;-s dans de Itdthar pure lave à plusieurs reririsca avec le5 partie eu velues dtacide chlorhydriquc dilué" froide à avec une solution de bicarbonate Cie sodiuM et é nouveau à l'eau, sui, du sulfate de sodiuM et évapore sous .<;l<1 . On chromatographie !? rdsidu sur z,2 partie en poids d'oxyde d'aluminium d'activité XI.
On jette les premiers éluajt-lo obtenus a.i;>ec un mélange do benzène et éPéther de pétrole (Î:5); les de niez>xjains:1. que ceux obtenus avec du bensone rentei-oent 1± l8,ll...c;ycloaêlJ1:lacétal acétYlé du dl-A-.3j.3j;2020-hi:3-éthylëndioxy-llp-hydro:!:y-l8'.o6' prëgnon.
La scission céta1iqUE: et le traitement sont exdcutds d'une manière analogue à celle décrite à i'cxeieà>3,e 1. comin-- produit rëactionnelj, on isole 10 1811-cyolosGmiaodtal acétylé du del-A -3,18,20-tr.io.xo-,llp-hydroaty-prégnene qui, pour sa tnonocâtaJ.ioa.tiol1 en position 3e est encore traite de
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la façon suivante:
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D'une sclutiOl1 d'une partie en poids du 18,11cyclozèmiacétal acétylé du d,l-.Ó. l 3,18,20-trloxo-l1-hydroxy-
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prégnène dans 74 parties en volume de be@@@ne absolu exempt de thiophène et 37 parties en volume de méthyléthyl-dioxolane distillé sur de l'hydrure de lithium et d'aluminium, on élimine par distillation, dans un courant d'azote, 19 parties en volume de solvant .
On ajoute ensuite une solution chaude de 0,11 partie en poids d'acide p-toluène-sulfonique dans 85 parties en volume de benzène séché en éliminant par distillation quelques parties en volume de benzène et en les remplaçant par du benzène frais, sec.
Au cours de 4 heures, on élimine alors par distillation à travers une colonne de vigreux. au total 203 parties en volume de solvant; lors de cette opération, lorsque 65 parties en volume de solvant ont été éliminées par distillation, on maintient constant le . volume du mélange réactionnel en y ajoutant lentement 46 parties en volume de benzène absolu, puis un mélange de 21,5 parties en volume de méthyléthyl-dioxolane distilla sur de l'hydrure de lithium et d'aluminium et de 24,5 parties en volume de benzène, puis finalement à nouveau 46 parties en volume de benzène. On refroidit Ensuite' le contenu du ballon et le verse sur 40 parties en volume d'une solution diluée de bicarbonate de sodium.
Après avoir extrait à deux reprises au benzène, avoir lavé les solutions organiques avec 40 par- ties en volume d'une solution diluée de bicarbonate de sodium et à l'eau, on sèche ces dernières et les évapore sous vide.
On dissout le résidu dans 10 parties en volume de benzène et
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chromatographie la solution obtenue sur 36 parties en poids d'oxyde d'aluminium (activité II). Dans les premiers éluats
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au benzène, se trouve le 18,11-cYCloF.lemie.ctal ac6tylé du d, l-'&"-33-'éthylênedioy<-llp-hydroxy-l8 20 àioXopràaiéne.
Les fractions benzéniques suivantes renferment encore de la matière de départ inchangée,
On agite pendant 18 heures à la température am- biante et à l'abri dé l'humidité, un mélange de 0,96 partie
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en poids du 18,11....oyalosem1aoétal acétylé du d,:t-A5.313- dans 45 parties en -Volume de benzène et 20 parties d'une solution benzénnique fraîchement préparée 0,2 fois normale en méthylate de sodium et 0,5 fois molaire en oxalate de diméthyle, On verse ensuite phosphate
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' sur i10 parties en volume d'unie solution molaire \ de Vmonoaodlquë et ù211r.1ùL 1 avec un mêlais de chiorofomue et do benzène (1:1).
Apres l'avoir lavé il l'eau et séché sur du sulfate de sodium, on évapore l'dirait sous pression yëduite et l'on débarrasse Io rdsldu de l'oxalate dc ùiixéthyle, à 40 , ooua un vide pouosê. En roorïstailioae-t le produit brut dans de l'éther aiiliydre., en utilisant du chlorure de méthylène comme aolubîltsant, on obtient le 18,li-oyoelosems.scétal azétylé du d,1-A?}i3éthYlènedioXY-ll-hYdroXY-18,20-d10xo-pré1èna- 21-cétooarboxylate de méthyle.
A une suspension, refroidie à 0 de 0,94 partie
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en poids du 18jll-oycloBm1acdtYl aodtyld du d,1-A5¯,,3.
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éà?li J.lli.-.Ci'è±2j'-1J,fi.-lli¯ Ë-'oi'j"-18,20-dioJî5 àp .làgnlàn.a ±L- CGtOC'::.0::Jl\.t'3 t:2 :2t:l:'!-j Ú:':2 2 parties Xi \"'Jlt:E:;; uc Éi>::::Eî':.',.''1: "J eu 2. u ':.:....g ;,: =c::i':.' ':', l -,,< ['1l.f.\ et e agitante 4 ""1,,':-"i .",,'" cn :o1t::.,:. éi '1.1;:::; ::;011.1':-10:: ::2J'\;:::.::moliq1..1c ..,;li-HO:',:::.l!:: da m8;iY:t2.t,J è!s: &..c''.ii2.t G lorsqu'il ;;)1:;:;:J'1; ferma une solution ola1:\'o, on ajrJ,.12..:
.:#i '¯7 ..y. minuta ,r,,,,.'..,(1 1 ) partira en 'r:"1'!"7".'.\ ,.:t"'1, solution I 15 fois :iO.!1!:.':,. c1v.;....l:"" 4anx du rzftiiùnol, .'tJo';. ces avoir a¯5-té encore quinss minutes on ajouta uns seconde .,;, .zr. ,..a de 4 parties t'>2 volume d'une solution mith:?'Y1Cl:1qu2 èb:l1.l1or:ale c1a mëthylate de sodium.
On agitas alors 10 mélange Ij':':;lÜ..i.lt trois heures et ëeNle à 0 et l'on complète ensuite la .'v: âi'9..i i (le la ioào--c6ton* en ajoutant 5,0 l1a:;;.t:tcD en volu:J d'une solution deùif,-aolaire de :p11otpl1te Bionosedique et 40 parties en vol'UMe de liI"'s s5iit.. 'i'4!t.,.L$:.i t^.a. 5C;o 1'",;.1 substance 1noolQ!'eSJ.,f1nêmmt cl":tatal1:ln(.I' que l'on sépare pax' essorage (Se la lessive-mère est le .3g t ..aiasa. ,-ict. aoétyié du d, ¯i. t-3 -.éthyl.nea4..,.-.:I,w ;:'Qrp-. 8,2i3.a,c:..r,.. odoIJJ.-.rrr.,ji.i On 1,;.....o'''m.';
W.r t.F.<.,r,d.s,-y. ,r.p 'J"1"'!" autre y A3 y Ao7y. yy 1t'. réaction eui-vanto c;: 7:.W s;â# l'acétate de 5a'rC.i.;r,,i r.t.t?:a En pinqanb avec 60 parties en volu::.;,; ù#é;c6tc>e, ou (,joute le 18,11-cy,;lo:J.;!i,: " t ta i, acétyLJ du 4itr '. 'fa5" ,,rp w e''.:::v(::ü:;;'.-'f.,.'rZlt:'bJir...lr..;'üs:,o".P..'..C;â<.":;s,:;'sr obtenu à éll 1"a±à'tatà do 3üti?i.'Jt'121.: 3.w..4',u.,G'?G'.::is".'.L.. ,.:"'G''3..-.'ß S:. <i-. a-tir dus 5 r.'.'tiei..: en po1d;,; <3s ....i.:..w tf..i..'y' 4.:' de )c"G:.::Jcit;:'.1 :.t (1.,;: 3 :::.::'"i;:1Ci3 :: '.'oh'.;'.!,: décide a'.CSJ!Ci..w ùi:#i<ai , ::i.::b :':.!.:tt ({;u:1..J.l:L:{'
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une heure au bain-marie en atmosphère d'azote.
Après refroidissement, on élimine la majeure partie de l'acétone par éva- poration sous vide, a joute de l'eau au résidu et extrait en- suite avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (3:1). Apres avoir lavé les extraits avec une solution décinormale de bicarbonate de sodium et à l'eau, on les réunit, sèche sur du sulfate de sodium et évapore. Le résidu est le
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18,11oyclosemlacétal acétYlé du d, i-.-3,3wdthy.rmdiexyx:3-.hyctro,,-.3?20dioo-2...a,eétoxy.-gr3g.se (:;..cétal du diacétate de d,l-aldostérone). Ce produit est totalement exempte d'halogène; il réduit instantanément une solution
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alcaline 4t' arj a.ntadlC..d,l-.
On recouvre o8 partie en poids de 18,ll-cycloam1ac6tal acétylé du d, .3,- vhy.éaed3.oyw;L:.phydroaty.. a 3, f-d.oxo-21-artocy.-psgé3;se avec 40 parties en volume d'une solution aqueuse d'acide acétique à 50%, puis chauffe pondant 45 minutes au bain-marié bouillant en faisant passer
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de l'azote à la surface.
Après ri:'!f'ro:1dlsF.!mênt; on évapore le mélange rëactionnel sous vide jusqu'à un petit volume, en ajoutant 20 parties en volume d'eau ajoute ensuite à nouveau de l'eau et extrait avec un Mélange d'éther et de chlorure de méthylène (3:1), Après l'avoir lavé avec une solution demi-normale de carbonate da sodium, refroidie à la glace, puis à l'eau, et l'avoir séché sur du sulfate de sodium, on évapore l'extrait, et chromatographie le résidu sur 48 parties
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cn r .1 : : d'03 1:ilir;5,i;iv.a d C.3tiYit< Xii* <21;
j:;t;.tJ 1>r premi :>1 5iuatJ obi;s::tix r2sH um, :#it-laàiôa '' y'ß "'1,. . a d 16*',-hzr de pstyole (2;l)y les derniers ainsi que ceux obtenus avec du benzène renferment le acétylé du d, 3.--d â.8, 2o.-rioxc-3.-h'dro:y-x.-$etoxy-pr.
(diacétate de d,l-aldostérone),
A partir du diacétate décrit ci-dessus, on peut
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obtenir comme suit 1s d,9.a.dogérone: A une solution de t?, 03$ partie en poids de diae6tate de d.1-aldostêrone dans 1,5 partie en volume de méthanol, on ajoute 0,01 partie en poids de bicarbonate de potassium dans 0,35 partie en volume d'eau et laisse reposer pendant 48 heures à 20 après avoir scelle sous vide.
On élimine ensuite le méthanol sous vide, extrait le résidu aqueux à deux reprises avec chaque fois 50 parties en volume d'un mélange de chloroforme et d'éther (1:3), lave à l'eau la solution! d'éther et de chloroforme, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évaporé sous vide.
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Le d,'!w-3,.8,2p..r9.oco-..p2.d.hydroxyprgtzme ou son 18, ..-cyc,o-aem.ae' x d, I-.a2coaéro,o j fon4, après re- cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther, 180-182
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Exemple 4
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..............,..¯.....Dans bzz parties en volume de ''rF3.hyd'OiLl. â.n 1: distillé sur de l'hyd;ur2 de lithium et d'aluminiuin, on dissout o,0873 partie en poids de la (18 -:11t3)-laotone du c9, i-.i'r''-3, J'20 20-$.a hy'ler.i,oxy-13.i. Iydro.'yprcric3-. 18-oïque, décrite au premier paragraphe de l'exemple 2, et ajoute en 15 minutes oe45 partie en volume d'une solution 0,226-molaire d'hydrure de lithium et d'aluminium dans du
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tëtrahydrofuranne.
Aprén avoir agité la solution réa(t1011nelle encore pendant trois heures trois quarts à la tempé ture ambiante, on la verse sur un mélange de 2,1 parties en volume d'une solution molaire de sel de Seignette, de 0,81 partie en volume d'une solution demi-normale d'acide tartrique et de 4,4 parties en poids de glace, puis élimine le tétrahydro- furanne en concentrant sous vide de façon menasse. On reprend le produit brut qui s'est séparé dans du chlorure de méthylène, lave l'extrait avec une solution molaire de sel de Seignette et à l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium et évapore sous vide.
Recristallisé une fois dans un mélange de chlorure de
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méthylène et d'éther, le 2$, lï-.eye.ogemiaea du dl--33 20, 20-b2a.-bhy,nedioxyâ.à.-.hydroxy-.8-oxoprgri.re que l'on obtient ainsi présente un point de fusion de 160-164 ; à l'encontre de la substance de départ, ce composé ne présente pas de bande correspondant au carbonyle dans le spectre d'absorption infra-rouge.
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Exemple 5 On chauffe pendant deur heures à 60-65 une
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solution de 0;0895 partie en. poids du d)1-A5¯33;20120-biS- ét;,iyiéna-dio;q-iip-h1Jdroxy-18--oà;o-pr'±znéne ou de son 18,11cyclo-semiacêtal décrit à l'exemple 4,, dans Ot84 parti$ en volume de pyridine et 0,49 partie en volume d'anhydride acétique. On évapore ensuite sous vide de la pompe à huile, à une température de bain de 25-30 , et débarrasse le prodult brut des fractions facilement volatiles en le reprenant à plusieurs reprises dans de l'éther. Le résidu cristallisa
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dano 1#6ther est le 18,11-cyclonemlacdtal acétylé du d.1-4'-3,3; 20,20bia-thYlènedtoxY-ll-hYdoXY-18oxo-prclgnène.
Pour la scission cétalique, on chauffe pendant une heure et quart, au bain marie bouillant, en atmosphère
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dtazoteo 0,0988 parUe en poids du l8,ll-cyo3.osemlacëtai 8.oétylé du <31-A-3.30i,20<-bis-.thylènedioxy-llp-hyôroxy- 18-oxo-ppëgnène avec 2,5 parties en volume d vao1d acétique 67%. Apres refroidissement, on élimine l'acide acétique par distillation sous vide, en ajoutant de l'eau, et extrait la suspension aqueuse au chlorure de méthylène On lave l'extrait ' avec une solution, demi-normale de bicarbonate dfa sodium et à l'eau, le sèche sur du sulfate de sodiu, évapore sous vicie en ajoutant de l'éther et sépara le récidu par chroma-
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tOG::'311hl$ dp répartition sur de la cellulose.
Connne 1iha: L on utiliss du for:-niùo ±<t coe j,h-iJ mobile
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un mlï.LLCj''.. de cyclohexane t de benzène (1; 1) Les premiers 61ua.t± sont ii3z. tr.6lnt. i: par une substance accompagnatrice 23.T'it.ii).'i'. polaire, absorbante en ultra-violet. En. continuant: d té',twl'", il suit alors une substance ôgalEi'àc3it absorbante en ultl"a....t/j.ole'c, mais qui, à la différence de la pl-:em1èro, réduit unû solution alcaline r':nios3,.mzu.e c'est le dR:i.-l3, .B,Cta tl...toXo....l19...bYdroXY-I):t'égrHn. ou son J.8,11",cycloeem1acétalp
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ce produit cristallise dans l'éther humide nous la forme
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d'un hydrate fondant à 163e5-172e5 Le ,, 3 . ra a$, J.2,a.âOoxo-,i-hydroxy-.prgtaène décl"j;t;
ci....desl3us ou son 18pl1-cyolof3emlacétal peut être
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acétylé de la manière indiquée dans le premier paragraphe de
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l'exemple z et être tyan6formé e:ii ,a, .-I. :t$, 3d.a:o.â.a..
:21..dihydroxr-prégu\èÎ1e ou en son 18 Jlll"cYé1.0it3f:miacé'l;al (d;J:t-al('Qoté!"ol1e)JI suivant 1f;;±1 illt1icationri qui sont données ensuite dans led.t un:1Tlpl('.
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Exemple 6
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Avec l4 partiss en volume d'une solution nOllmale d 'hydroxyde de pote.stI:lum, on secoue une solution de 0,655 partie en poids de la (18 >i,.3.aano du p.--t15..33 dthylèraevioxy-.. -hyc::o,y-20-oxo-pz. ane-.$8-rique-21-oétoC81.boxylate de méthyle, dëerite à l'exemple 1.a dans 105 parties en volume d'un mélaïiË'3 d chlorure de méthYlène et d'éther (1<3). Dès que le nel énolique de potassium qui se sépare
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cou& ò=.:;r r' 1 r" t cerz1É.;;::;;r:at pàs,;6 '<ttt <,.i .Jo>,1#t5Lci:, c'-i ;J ;" g= z. i 1-3 c :àc ? ; = i , c : ;,i E 1, t la jira = 1= aq i; ;#io i iL#:i:,d ù à. 3 2,.-.;:, n.5 avec 135 piz,ti;>c en "/ol3 110"V"" gjgjazz j= c cLj¯*z.1;.;. u Rùthyln at ô 'àtii#r (1:;; L, ajoute et% la glaG0 et acidifie av-1,42 de 1 lac1ds phosphorique bimolaire.
On reprend sus le chloroforme l'acide brut précipiter lave l'extrait à l'eau, le aèche et l'évaporé, Par cristallisation dans du chlorure
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dc méti"iylène, on obtient à l'état pur la (18##ll)lactone de l'acide d,185¯3,3-éthYlèndl0XY-ll-hYdrOXY-20OZOppég!iène<*l8-oïque-21-<3étoûarboxylique qui fond à 188-190 en se décomposant.
A une solution, préparée à 40 , de 0,0459 partie
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en poids de ( 18 - lip ) -la o toiae de l'acide à , i-A-3 , 5- étl1Yèneâ1oxY-l1-bydroY-20-oxo"prâgnèné-18-oïque-gl-céto- carboxylique et de 0,0335 partie en poids de strychnine dans 1,2 partie en volume de chlorure de méthylène, on ajoute de l'acétone bouillante et chasse par distillation le chlorure de méthylène.
A partir de la solution concentrée jusque une partie en volume environ, le sel de strychnine de la
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(18 --a Ilp)-lactone d* l'acide 1-65¯3,3éthYlnedioxylll3-hydroxy ...2 0.. oxo -p!'é gnèno..l -o X qua-21-cétocalboxylique se sépare avec un rendement presque quantitatif; il fond à 203-204 en se décomposant et présente un pouvoir rotatoire spécifique [a]D= -47 (c= 1,0 dans le chlorure de méthylène).
Le sol de strychnine de l'acide d reste dans la lessive-mère.
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A 1> , OY L.ùc: ';<; Ei#tt;>;#>;-#<Y.1/w5>iiz, -avec 5 parties c:-t volume ù 'c;c< ài j:lic aaj>1#Jiique 15 o3. iio;<.ria3, à trois reprises a'/ee chaque fols 2p5 parties sn vol.s G.A L'.4.'q U:.: ";"!vG,."aSL',.'i:.'.C,3,u61 :6sïlJ:'"i:l. at R plusieurs 1;=pi:ive-# av;#e de .''.'e3' clacée, 2oluv-ïori ds i:?2.i par'ci-3 z;i poitlz du sel de strychnine d la (l8#;.-llp)-.lact.ouc 3 l'acide 1 -± -fi , 3 - é thy léi;e àj,ox¯i ; .:i 3Q.xrâ,yci,; . C3.ow>oa y;Lw..7,y.,y,;.,,-.etocabo.Ii.wâu: dans 10 parties en vclune ds chlorure de Avarit t'3 .t.4 ?Ci "5"bD. on extrait leu extraits aqueux successivement t3 du:: autres ent.oM.nolis séparateurs avec chaque fois 2,5 parties en volume de chlorure de méthylène. 0 réunit ensuite les solutions da chlorure àe 1=5.lh>Ji,éne, 3.4-i sèche sur du sulfata d sodiuM et Ion êvarore.
On obtient aïnol, souj la tome d'un rdsticiu miorocristallin .a°ro'! oo la ( 18 -à iip ) -i.aotorie de l'acide :L.aS-.3.,Yya.â c,o>wâ 1.Zor2.-rr x raia ..SG,CL1;'s.^.^'CEf.";.C'FC33."7C:.>ß,.: Ll EK remuant oti chauffe pendant zur) minutes, au baiaa:z o bouillante un Mélanse de 0,0X?'1" parties en poids de (:i.8-##llp)-.lact;one brute d3 l'acide ..la.5."thvl:ntioar..3l-h, eo.--.oxo..prga2 axl.80 rqu.,.
2' eetoebo.r,,qaor r.;c 0,1?'0 partie en poids d.a bicarbonate do aoL;N:tu et de le'('5 partie en vouSa d'eau, puis refroidit et reprend le produit de réaction nsutrs dans ue,. m J langà de cliloruye du méthylène et c) va ( 1 ; ,3 ) , leire
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l'extrait avec une solution normale de bicarbonate de
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:.:"..1.?':. l.r à , :i:> le L-1...,--...- 1..)1...:. eu tY.L'=.ti..'zii \..a...... :;c.6:!.;\i .i'; lv:-:pr--;. riL l'-m-i-:. c <b=si i#.- la J.8 --.; , 1 :13 ) - 3:= < .tcxi;.; eu 1..i'. sy.e.: V¯'.:ia..;a...J.'.f." li .er'li%:'iyGi.."'-.i'r...'J"i:n:-i.,...,... ::t"' OJ:r::..18 C01..::J :.D. 1'0:::":1:3 3 Dlt:.q,u: 1:;;,t3 incolores 'brill::':'';'':5.
GL ii:8}.t'.r.g..:: uns Solution {'!.?, 0,0200 :;D.!'t:1. en t i'.5'! !: <1== j (18-.- <,11!3)-1::::ctO:"k9 du L""L3 J p/ 'L lü''.ï:Lw:à:'! 'âß. 7 ,. i:; i'.t'O:','.....p,.r^ r:C.ib ;:.C7--'"3 tiq dans 0,70 partie en volustie à oe 0tahdofurTIne avec 0r.r3 partie en 'lC).tL.¯ d'une solution ttUU:.h:3 tl"inOl'ffi9.1é d 'ac:td rx;a ocu Apres avoir laisse i',7Ltir;:' 1$ h#uric à la tempdyature :::D.LéiCrt':, en ajoute 2,1 parties en volume d'une solution C^13-:'3.0?$. de bicarbonate de nodium et en ajoutant :,0 partie en volume d'eaub élimine 'L:F.'s'lr3'-.Zj'L"ki'O.'uc.ii2-' par distillation sous vide. 011 .tl"n. la suspension obtenue avoo un Réianse de chlorure de m6thy:tfme et (1'éth0!" (1:
3), lave lec extraits reunis avec une solution t'vi33.-'::OZïl:8,a.c' (3e b1cs bcmatc de sod1ü1!1 et à l'eau, C3(;che sur du sulfate de sod1um et êrapore la solution, A partir du réB1Qu on obtient par rc c f'! ,zt''! ot au moysa d'acétone et Ü '6ther, la (18 -illfl)-lacto?ie du i-d--, 20di.oo.-..3H htTu:ocypr:3:>..,gQyuo, fondant à 194-198 et présentant un pouvoir rotatoire spécifique) (a.JD t2 -176 (c =- 01 d9.r1s 1<1 chloroforma).
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D'une manière tout à fait analogue à celle décrite
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11::,c81clî'.in:mt pour le ce! de .yr¯:i3zo de la (1.8-=Jii,p )-iaa;ono Cr; 1 tacich: t-p-?,j..éthyt?:mrio:--'.hydro:y-2-0:4 -p.éuie-
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180.C(;U-.'(:itïC',: 3::;;);l.C",,î.?";,p oil nst lucide Le4'.'..cC:ss'O'.,r.."L1113 en lib8t6 à partir du sel Ci3..-'.t,.'. Û'f.'.'=.'lNaO:.'I,.'!'L qui rtc dans la lE;j;jüi':'8m:<,"'e , a rv précipite pur la r,t!'Yc!m1n, ou scinds le 1"';;;.';. t 00tOOC.1'bo::v15.Q1H: en traitant, à chaud par une solution de bicarbonate de ,rt W:4;:/1?il puis o l'aide d'acide pJ:'chlol"1quQ ddno du tt::t:C'.{1hydr-ofu:r.anaa u..t'.âl: 1' on ' 't.F:S:'O:i?I1C: 10 c6tal obtenu n 3 ----r 't g e3.c; o du t.-" --d i ao. :.3I,r o3cr..
-18-oï qua d tu-i point ë-a fusion de 195-193 et d'un pouvoir L'otato13:'e pÓo1:f'iqmJ [c == + 1780 ja m Op95 dsns le .
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chloroforme).
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Par cl1élui'f'ag avec éÉ:1 Ii .'i..'l,J.. -h7,. 'C:.Gâb(l:ltl"dv,'. dans du benzène suivant 1=ce :((.oc6dd ddcrit dans le t!'o1D1èm p8!'agl?Uph$ de l'excmpio 5 , la ( 18 --1, 1 1 p ) - la tor;e du d-AJ -3;020- :.(J:cC7yy4.E'#i"tylaoK.a..'..'éf.:ri':S âro.>,',si.::: peut :,.':7. :t'i.t'a:6lf,Y (18 j17.:"3.t^;i:rCïi.ßt du f:l .! ) ;tr,tß'lr.'.'?',a.:;t:(C :o:;' -...i.î'9C#rorßrt> ..i..
Cl'O-;3:' '4;ï1,::'!vr.".J--G>'¯. C,il,'.'. <ji;:1, jJc:1 toutes 1;s r'1:'OI):tJ:1.ét!S chimiques eet :l.dnt5.Cjt!e à La ..1'-3 "î!t >:.H2::iIt1.qnè L?'ûa.i:=.;tE.''.' coMM@ substance de d6pa:r.t à l'exemple 1 en faisant réagir tJ4irvadJ les indications foui'-ni'au à :L 'ex:5v;;ipzi; 1, on obtiant, à partir àe t1etto lactou(?, la .8 ;:1;3,..300 du ïw4r3,a0Clioa-., lcro:.21-c'rowy-.''s' s':a4.8--a5:rua qui fend à 198-200 et présente un pouvoir rotatoire SP0'è1f1quc [ajD CI -i- 1180 (c et 0,61 dans le h3urafarm.- j . Ce composé ost .dent1que à l'antipode naturel prépare à partir de 2.-motro.c:s.' de d-aldostérone par oxydation avec du trio-xydc de chrome.