<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
Au breveb 1.;LnC:1pal; on a râor:3.c un procède caractérisa en Ce que des composée saturds ou non saturés, de formule:
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
dans laquelle R1 et R représentent des groupes hydroxy ou
EMI2.2
oxo libres ou fonctionnslicment modifiés, R 3 pouvant aussi être un atome lIycïrogLne, R représente un groupa méthyle ou un atome 6thJdrogène R un groupe aldéhyde libre ou f&nctionnell@Bie!it modifié ou un substituant tranSfOl"ü1ab10 en un tel groupa, R 5 de l'hydrogène ou un groups hydroxy libre ou fonctionnellement modifier un groupe méthyle ou un groupe hydroxyméthyle libre ou fonctionnellement modifiée et enfin R6 un groupe méthyle ou éthyle oxygéné,
libre ou
EMI2.3
fonct1onnellement modifiée sont condensés 3.rtbraro' cu.a.roment nVJC réaction du substituant Rg avec le groupe mé.bhy16nique fié à l'atome de carbone 2.
La présente addition est relative à des per-
EMI2.4
fectionnements apportés au procédé décrit dans le brevet plicipal et permettant de préparer d'une façon plus avantageuse ks substances de départ qui y sont décrites, lesdits per-
EMI2.5
fectionnements tant remarquables en ce que, dans des comiJcséx Haturés ou non saturés dans le système cyclique, l'{pendant à la foimulea
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
dans laquelle R1 et R3 représentent des groupes hydroxy ou oxo libres ou fonctionnellement modifiés, R pouvant aussi être un atome d'hydrogène, R2 et R6 représentent un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène, R4 un groupe aldéhyde libre ou fonctionnellement modifié ou un reste transformable en un tel groupe, et R5 un reste hydrocarboné,
on hydroxyle la double liaison du reste méthallylique ou allylique, qu'on additionne sur celle-ci de l'ozone et qu'on scinde les ozonides obtenus,que, dans les glycols ou composés 2-acétonyliques obtenus, on transforme par réduction le reste éthinylique substitué en un reste éthyénylique, qu'on soumet les glycols primaires et secondaires obtenus à une scission glycolique ou qu'on oxyde, dans les glycols primaires et secondaires obtenus l'hydroxyle secondaire en groupe oxo, qu'on transpose les composés 1-hydroxy-1-éthyényliques obtenus en composés 1-formyl-méthyléniques et que, dans ces derniers, on sature avec de l'hydrogène la double liaison semi-cyclique.
Des substances de départ particulièrement
<Desc/Clms Page number 4>
importantes sont les dérivés cétoniques de composés de formule
EMI4.1
dans laquelle R et R6 ont la signification ci-dessus et X représente un groupe oxo, ou un groupe hydroxy libre ou fonctionnellement modifié.
L'hydroxylation de la double liaison du reste méthallylique et du reste allylique en position 2 peut être obtenue à l'aide de divers agents d'oxydation. Des agents d'oxydation particulièrement appropriés sont par exemple le tétroxyde d'osmium, l'eau oxygénée en présence de quantités catalytiques de tétroxyde d'osmium ou le trioxyde de tungstène, le permanganate de potassium, ainsi que le benzoate d'argent et l'iode. La scission de l'ester de l'acide osmique peut aussi être ffeotuée sans hydrolyse simultanée d'un groupement 3,3-éthylmne-dioxy présent, lorsqu'on exécute par exemple cette réaction à l'aide de sulfite d'ammonium.
L'addition d'ozone à la double liaison du reste méthallyllque en position 2 est effectuée de préférence dans des hydrocarbures chlorés comme solvants, par exemple dans le
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
1 L>r des osonirs ai 1,iy"a a'v.eo avantage par réduction, par exemple a.,:.Lé du r;t,#Gce ù;*.ac vae l'acide acétique aqusux, aV,3C addition Ô1: PY:r'1ct1.!1C le reste éthîn7lïqua substituer in pcu'tbiori 1 peut être particulièrement facilement transformé en un reste éfnêilylîque à l'aide d'hydrogène activé catalytiquamant.
Comme catalyseurs, on utilise notamment des catalyseurs au palladium ou au plomba avantageusement sur des substances de support, et l'on travaille en présence d'un solvant qui,
EMI5.2
comme la pyr1de, est approprié pour la rl-àuction sélective. Pour la scission glycolique des glyoola primaires-
EMI5.3
tertiaires qui se formant par hydroxyjation des substances de départ comportant un reste mdthallyliquo en position 2 et par transformation ultérieure en reste 6thényllgue du reste éthinylique situé en 1, on utilise en premier lieu l'acide périodique ou le tétracétate de plomb, ainsi que des acyl-
EMI5.4
îodoeo-acylates.
Une variante du présent procédé consiste à oxyder l'hydroxyle secondaire en groupe oxo, par exemple à l'aide d'acide chronique en présence d'une base organique comme la pyridine, dans les glycols primaires-secondaires formés par hydroxylation des substances de départ comportant un reste allylique en position 2 et par réduction ultérieure
EMI5.5
en reste éth6nyilque du reste éthînylique situé en position 1. Avant cette oxydation, on protège avantageusement l'hydroxyle
<Desc/Clms Page number 6>
primaire du glycol en le transformant en un dérivé fonctionnel, par exemple par estérification. L'estérification a lieu d'une manière connue en elle-même, en travaillant avec la quantité d'agent d'acylation calculée pour un hydroxyle.
La transposition des composés 1-hydroxy-1-éthényliquea en composés 1-formyl-méthylénique a lieu en faisant agir des agents exorçant une action d'hydrolyse ou d'isomérisation. Si cette transposition doit avoir lieu sans qu'un groupement 3,3-éthylénedioxy simultanément présent soit attaqué, on utilise alors avantageusement pour cotte réaction des halogénures de l'acide phosphoreux ou de l'acide sulfureux, par exemple du tribromure de phosphore ou du chlorure de thionyle, en présence de solvants appropriés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, et de bases organiquea, par exemple de pyridine.
Diverses méthodes de réduction sont appropriées pour la transformation du reste 1-formyl-méthyléniqu3s on reste 1-formyl-méthylique. On citera l'hydrogénation catalytique en présence do catalyseurs au palladium ou au nickel, l'action de l'hydrogène naissant préparé par exemple à l'aide d'amalgame de sodium dans des solvants aqueux comme l'éther humide, ou à l'aide d'un métal alcalin comme le sodium, le potassium ou le lithium, en présence d'ammoniaque liquide ou d'une amine aliphatique inférieure.
Finalement, la réduction sélective de la double liaison semi-cyclique peut aussi être effectuée
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
p'.'.r voie 1::-"irixu;i, 1,,.;.> ;::..'¯.lc ¯L3'. addition 6F.il tiiioC'.WJ.il7LvD 1:-r c-L..lo Gi ou d"acic!j thioglycoliqu3,, à la double lioi.1Joiip &"à par dlluination subséquente par .7L,v'3.c:a eu -,uEi2i.li;T.it iioui?z.Ô additionner par o;.axQ au Moy' Go hâ '::7 Rr;#iy .
Les c:a;¯; o'wu suivant la prdsont procôdà sont CcH co!f!.?osu.3 ;a'lu:?ÉJ ou non ssturds dans le système 0;eliquao qui ru,policnt à la formule
EMI7.2
EMI7.3
dans laquollo RI ot 113 z'opr,:;oi dos groupes hydroxy ou oxo libres ou 'oraob3.on:c.ow:,n modifiés, n, pouvant aussi Gtre un atome d 'hy1:i.)0[;n:), R2 l'cl:>1":X..1tC un groupe méthylique ou un atome c Yzcrc;",ï^9 R}1- un gr01.1V3 aldéhyde libre ou fonctionnollcit:3ïit moù1f:t6 ou un rcsto transfonmble en un tel cnoup3, notGj:)xcat 1.1::1 croups crbo,}::yl1QUI3 laatonixé avec un h5'Gro;xle en 4j, et Y un atO?1!) d Ihyc1rog,:ne ou un hydroxyle libre ou 1'onotiorm':Jl1c,1:1();1t moc3'?c, de préférence des composes
EMI7.4
de formule:
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
dans laquelle X représente un groupe oxo ou un hydroxyle libre ou fonctionnellement modifié et Y un atome d'hydrogène ou un hydroxyle libre ou fonctionnellement modifié, et les
EMI8.2
3-céto-dérivés de ces composés.
Par dérivés fonctionnels des composés ci-dessus, on entend ceux qui renferment des groupes hydroxy, des groupes oxo et/ou des groupes acides fonctionnellement modifies, par exemple des esters, éthers, thioesters, thioéthers, thiolet thion-esters, des acétals, mercaptals, cétals, des dérivés énoliques comme les esters énoliques, les éthers énoliques - ou les énamines, des hydrazones, semi-carbazones et analogues.
Les produits du présent procédé peuvent être utilisés comme médicaments ou comme produits intermédiaires pour préparer d'autres produits précieux.
Les substances de départ sont d'une configuration stérique quelconque et peuvent, par exemple, présenter une double liaison en partant de l'atome de carbone 8a. Elles sont obtenues suivant le procédé décrit au brevet principal.
La présente invention concerne également, à
<Desc/Clms Page number 9>
titre de produits industriels nouveaux, les produira conformes à ceux définis ci-dessu
EMI9.1
L'invention est décrite plus en (16 ta:'! 1. dt;,TW les oxoniples non limita tifs qui suivent. Dans ces Il y a entre chaque partie en volume et chaque partie on poids le m8me rapport que celui existant entre le centinµtri.;-cubw et le gramme. Les tomp6ratuVet sent indiquées en 6,:jgré3 centi- grades. Exemple 1
EMI9.2
"-"'-""----"00"A une solution anhydre de 4,43 parties en poids de la (2 -44t3)-laotone du D.8a-l...tho;r.Yéth1nYl-2a..m6thallYl...
2p-carboXy-,Yb p-méthyl-7-éthylèneàà.oxy-1,2,5,4,4a a, 4b, 5j,6,78,1010a p-dodéaahydrophénanthi+ône-1,4 p-diol (décrite au brevet NO.534.867 déposé en BELGIQUE par le demandeur, lo 14 janvier 1955, ayant pour titre "Procède de préparation de stéroïdes oxygdnds." Dans 300 parties en volume d'éthor et 2,1, parties en volume de pyridine, on ajoute, en 1i11\};.n,t ultérieurement avec 25 parties en volume d'éther, 2,80 parties en poids de tétroxyde d'osmium et agite le mélange pendant deux heures à la température ambiante.
En ajoutant 1000 parties en volume de méthanol, on fait passer en solution l'ester
<Desc/Clms Page number 10>
de l'acide osmique qui a précipité, puis ajoute'en agitant 1000 parties en volume d'une solution aqueuse 0,25-molaire de sulfite d'ammonium* Au bout d'une heure, on sépare la matière inorganique précipitée en essorant à travers une couche de Super Cel, et évapore le filtrat sous vide, à la température ambiante, jusqu'au cinquième environ de son volume initial. On reprend dans un mélange de chlorure de méthylène
EMI10.1
et d'éther (3:1) le produit dhydrolation qui a précipité sous une forme semi-solide, lave la solution à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous vide.
En traitant le résidu par peu d'éther, on obtient, sous la forme
EMI10.2
C'un mélange d'épiméres fondant à 127-1S',So en se déoomposant, la (2--ap)-Iaotone du o$a-l..thoxysthinyl..2a-(2t,3dihydroxy-inobutyl)-2p-oarbm-4biS-mdthyl-7-éthylènedîoxy- 1,2,3,4,4a a.4b$5#6s7,8,lO,lOap-doddeahydrophénanthrène- l,4p-diol.
En présence de 1,54 partie en poids d'un oa.- talyseur au palladium et au carbonate de calcium à 10% de palladium, on secoue aveo de l'hydrogène une solution de
EMI10.3
3,678 parties en poids de (2--3p)-laotone du A8a.l-éthoxyd thiny .-2a.. ( 2 , 3 -dihydroxy-is obuty 1 ) 2p-o arboy-b md thy 1- 'j'-d thy .nediocy-I, 2, 3t , aU, b, 5r ô e 7r 8s .r 10a-dodéCahydrophdnanthrène-l,4-diol dans 77,5 parties en volume de pyridine anhydre. L'hydrogénation s'arrête après absorption d'un équivalent moléculaire. On sépare ensuite le catalyseur en
<Desc/Clms Page number 11>
filtrant à travers d couche de Super cel et évapore le filtrat sous vide.
Par cristallisation dans l'éther, on
EMI11.1
obtient la (2 -r 4(3)...laotOl1o du d8 .,-dhoYy dhdaly3.-2a- (2 ,3'ari.hydro::yi;bw.r oi3..Crboy,.b,.ahyl-7why.nedo: y-I, 2, 5, s +aa, b, 5r 6, 7s 8.r .Q. .aa dodcahydrophc:nanhr;ncli,4 p-diol sous la forma d'un Mélange d'6pim"croo se présentant en fins priâmes d'un point de fusion de 148-151 .
EMI11.2
Pour lil scission glycolique, on dlozvut 3,071 parties on poids do (2 - l!'(3)-laotono du A8o,-1...dtho:ty6thônYl- 2x.( ,3' wd.hydrosy.obuCyl-2p-carboy-b@.mhy.-7-hy.c:nod:lo:y-x, 2, 3, , aa, b, 5, ,?,8, ,Ox ,ûap-dordeahydroph,anhrcnoa,1=d.o. dans 45,0 partiez; en V01U111C do mdthanol cb z3 parties en volume de pyridine, puis laisse reposer una heure à la tl'Zlilp6raturo ambiante après avoir mëlanso avoc 9,65 parties en volume d'une solution molaire aqueuse d'aoido poriodiquo.
On ajoute ensulto 26,5 parties en volmro d'eau et p6,5 parties en volume d'une solution aqueuse dcaimolairo do bicarbonate de sodium et concentre le Mélange fortement sous vide à 20-25. En extrayant avec un mélange d'dthor ot do chlorure
EMI11.3
de méthylène (3:
1),, en lavant l'extrait zvoo do Z9a.o,do o-phosphorique 0,5 molaire refroidi à la glace, avec uno solution 0,1-molaire de bicarbonate de sodium et à l'eau glacée, en séchant sur du sulfate de sodium et en évaporant, on obtient un réside cristallin presque Incolore, En le recristallisant dans de l'éther, en utilisant du chlorure do
<Desc/Clms Page number 12>
méthylène cornue solubilisant, on obtient la (2#4ss5) -lactone du
EMI12.1
D8a.-3-éthoxythnyï-2cx-actonyi-2..oarbox,p-4bmdthyi-7-éthyxncc iony-1, 2, 3, . a a a, b, 5, 6, 7 s $ a 14s IOa-dod eaiydroph:
lanthrne 1,4ss-diol sous la forme de fins prismes incolores fondant à 122-124
A une solution anhydre de 8,930 parties en poids
EMI12.2
de (2--Ap)-lactone du A 8a -l-éthoxyéthényl-2a-'acétonyl-2pcarbox'sJ- 1-m thy .-7-tthy3éned3.o-1, 2, 3, , aa p b, 5, 6 e T s 8, 3.Os 10ap-dodécahydroph±nanthrène-1,4p-diol dans 96,0 parties en volume de chloroforme et 4,05 parties en volume de pyridine,
EMI12.3
on ajoute à 0 , en 15 minutas, 100 parties on volurna d'une solution chloroformique anhydre 0,5 fois molaire en tribromure de phosphore et 2 fois molaire en pyridine, puis agite le tout pendant 4 heures à 0 en atmosphère d'azoto.
On verse ensuite le mélange sur 750 parties en volume d'une solution molaire de bicarbonate de sodium et de la glaoo, puis extrait avec du chloroforme et de l'éther. On lave les
EMI12.4
extraits ohloroformiques et ceux obtenus avec le mélange de chloroforme et dtéther, avec de l1aoide o-phouphorique 0,6-normal, avec une solution molaire de bicarbonate de sodium et à l'eau, les réunit ensuite et les évapore sous pression réduite après les avoir séchés sur du sulfate de sodium.
On recristallise le résidu dans un mélange d'acétone et d'éther (environ 1:3), en utilisant du chlorure de méthylène comme solubilisant. On obtient à l'état pur la
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
(2-14p)-lactone du 8a-1,1-ormyxtnthy2ne-2cx.acétony... 2p-oarbaxy-b-mthy3.-. .-thylned.axt-1, 2, , , aa, b, 5, 6,', 8,10,10ap-dodécahydrophénanthr@ne-4p-ol sous la forme de prismes presque incolores fondant à 183,5-187 Ce composé réduit instantanément une solution alcaline d'argento- diammine.
Pour saturer sélectivement la double liaison semi-cyclinique on agite avec de l'hydrogène à la pression atmosphérique, en présence de 2,00 parties en poids d'un catalyseur au palladium et au carbonate de calcium à 10% de palladium, une suspension de 4,006 parties en poids de
EMI13.2
(2 --* 4fi)-lactone du a.x, .-crmy.méthy.ns. 2cx-acétonyl- 2-oarboxy-b3-méthy 17é'hy ,inedixy-., 2, 3, , &a, b, 5, 6! 7 y $s 10, l0a°-doddcahydrophnanthxns-#3..01, finement pulvérisée dans 800 parties en volume d'éthanol à 95% La matière de dépant passe alors peu à peu en solution et, lorsqu'un équivalent moléculaire d'hydrogène a été absorbé, 1hydro- génation s'arrête pratiquement.
On sépare ensuite le cata- lyseur en filtrant à travers une couche de Super Cet et évapore sous vide le filtrat limpide à un petit volume. La
EMI13.3
(2---->4p)-lactone du A8'a.lp-'axm,Y,m thy...2a-eotonyl-p- oarboxy-.4bp-méthyl..7-éthylènedioxy..l,84,4actt4b57,8 .0,7.0ap-dodécahydrophénanthrne-$.ai cristallise alors en cristaux incolores qui fondent , 1,93-06,5o en se décomposant partiellement. Le composé réduit rapidement et fortement une
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
solution alcaline dtargnto-d1amm1ne.
EMI14.2
Exemple 2 tD>-....-.------
Dans 80 parties en volume de pyridine et 520 parties en volume de chloroforme, on dissout 84 parties en poids
EMI14.3
de (2 ---, 4p)-lactone du LlBa3.-éthoXyth.nyl-2a-mdtha13y3- 2 . C arb oXy -b-.m:'Ghy 3-7-éth3t 3'ie dioXy-3., 2, 3, , Sa, b , 5 a 6 a'Ï a 8 .3(5,3Ciap.dorïaahydropï'nanthrne.-la-d3.o3. Tout en agitant fortement, on fait alors passer, à une température de -15 à -18 pandant 142 minutes, cn agitant fortement, de l'air renfermant de 1'ozone ou do l'oxygène renfermant de l'ozono, 0,056 partie en poids d'ozone entrant en réaction par minute.
Ensuite, on chasse 1'oxygène dissous en introduisant de l'azote et ajoute à la solution réactionnell un mélange, préalablement refroidi à -15 , de 100 parties en volume d'eau, 100 parties en volume d'acide acétique glacial et 200 parties en volume de pyridine, cette addition étant immédiatoment suivie de l'addition en environ cinq portions d'une bouillie zincique aqueuse préparée à partir de 100 parties en poids de poudre de zinc active avec de l'acide acétique dilué. La réduction de l'ozonide est terminée en 15 minutes à une température de -18 à -3 En essorant rapidement et en rinçant ensuite au benzène, on élimine le zinc en excès.
On débarrasse la couche organique du filtrat des sels de zinc
<Desc/Clms Page number 15>
et des fractions acides en la lavant à plusieurs reprises avec de l'eau et ensuite avec une solution de bicarbonate de sodium.On extrait à nouveau chaque fois les couches aqueuses en Les secouant avec du benzène. Après les avoir réunies et séchées à fond sur du sulfate de sodium, on concentre la solution organique sous vide et débarrasse le résidu de la pyridine sous un vide poussé. On dissout le produit brut dans 1200 parties en volume de benzène et filtre à travers une couche d'oxyde d'aluminium (activité 2) de 6 centimètres d'épaisseur.
Lorsqu'on concentre le filtrat, il cristallise
EMI15.1
60 parties en poids de la (2 .413)-lactone du 4$a-.1-dthoxy.. ëthlnyl-2a-'aoëtonyl-2p'-oarboxy-4bp*mathyl-7-ëthylên<edioxy- ., 2, 3, , acx, 'b,, 5'ô,?s$ r .d lde-soddashydrophdnantrne.7.! p-diol sous la forme de cristaux incolores qui fondent à 157-158 en se décomposant.
Comme autre fraction cristalline, il se forme le produit isomère en position 1 qui fond à 1790 en se décomposant également. Par chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium, on obtient de 11 à 13 autres parties de l'isomère obtenu comme produit principal, fondant à 157-158
Dans 750 parties en volume de pyridine, on dissout 100 parties en poids du composa éthoxyéthinylique décrit ci-dessus, d'un point de fusion de 157-158 , ajoute 20 parties en poids d'un catalyseur au palladium et au carbonate de calcium à 10% de palladium, on secoue le tout en atmosphère d'hydrogzène,
en refroidissant pour maintenir la
<Desc/Clms Page number 16>
température à 22 à 16 . Après absorption de 5150 parties en volume d'hydrogène, la vitesse d'hydrogénation s'abaisse à moins de 2% de la vitesse de départ. On sépare le catalyseur et élimine la pyridine par distillation sous vide. Une ad- dition d'éther provoque la cristallisation de la (2#4 ) -
EMI16.1
lactone du A 8a -l-6thoxyéthényl-2a-8cétonyl-2{3-aarboxy-4bf3m'hy -'- ttly isdiog-., 2, 3, s aa, b, 5 r 6 s s 8 s is ZÜa-dodd âahydrophénanthrène-1,4fi-diol, décrite à l'exemple 1. Le produit cristallisé renferme d'abord encore de 1'éther lié Bous forme cristalline.
Par ébullition avec de l'hexane normal, on obtient 96 parties en poids du compose exempt de solvant
EMI16.2
de <n"t, f.l..sat3on, qui fond à 1240 sans se décomposer< La transformation de cette lactone en la (2 4f3)'" lactone du oga-1-'ormy.m.éthyl-2a.aaëtonyl6-aarboxy-b. md'hy .-'T-dthy .31d3.o., 2, s i. s 8o, b, 5, ,T s$s Zi lia-dodéaa hS'drophénanthréne-4p-ol peut 6tre effectuée suivant les in- dications de l'exemple 1.
Exemple 3 Dans 2,7 parties en volume de pyridine, on dissout
EMI16.3
z899 partie en poids de (2 -- 4(3)-lactone du A -1-ethoxythiny 1-2a-al.y 1..2-carbobméthyl dthyléned Serc,y.. .,,3,,aa,+b,5,6,7,$,10,4ap-dodëcahydrophénanthrn.ewl,- dio, fondant à 146-148 , dilue avec 85 parties en volume
<Desc/Clms Page number 17>
d'éther absolu et ajoute, à 20 0,585 partie en poids de tétroxyde d'osmium dans 18 parties en volume d'éther absolu.
Au bout de 130 minutes à 20 , on dilue avec 90 parties en volume d'éther et introduit ensuite lentement, en 10 minutez, 270 parties en volume de méthanok puis 270 parties en volume d'une solution aqueuse 0,85-molaire de sulfite d'ammonium.
Au bout de 60 minutes à 20 . on essore à travers un filtre
EMI17.1
charge de kieselgur (ilyflo-8upe>oell', puis concentre le filtrat limpide sous vide, à une température de bain de 30 ,à 250 partien en volume. On extrait la solution aqueuse avec un mélange de chloroforme et d'éther, on lave les solutions de chloroforme et d'éther à deux reprises avec peu d'eau, les sèche sur du sulfate de sodium et les évapora sous vide. On chromatographie le résidu, qui est de 0,935 partie en poids, sur 28 parties en poids de gel de silice.
On récupère alors, à partir des fractions obtenues avc un mélange de benzène et d'éther (80:20) au total 0,061 partie en poids de la matière de départ. A partir des fractions éludes avec un mélange d'éther et d'acétone (80:20 et avec un mélange
EMI17.2
d'éther et dtacétont (50150), on obtient 0,168 partie en poids de cristaux fondant à 149-152 , qui sont constitués par la (2 -1 4t3)...lactone du ASa...l...,tho:
q,thin11...2a-(28,,'''' d1hYdroxy-propyl)-2.oarboX1-4b-m4thYl-1-'th11ènedioxyl,2",4,4aa84b,56,7.8,lO,10a-dodoahydroph'nanthrène-l,4 ss-diol
<Desc/Clms Page number 18>
Dans 6 parties en volume d'un mélange d'une partie en volume de pyridine et de 9 parties en volume d'éthanol on hydrogène à 25 sous 760 mm de mercure, en présence de 01035 partie en poida d'un catalyseur au palladium et au carbonate de calcium à 2% de palladium, 0,072 partie en poids du glycol ci-dessus, fondant à 149-152 .
L'absorption d'hydrogène s'arrête au bout de 12 minutes., après absorption de 3,5 parties cn volume (= 925 do la quantité
EMI18.1
calculée). On essore la solution dthydrog,4,nation à travers un filtre chargé de kloselgur (Hyflo-Supcrcol) et évapore sous vide la solution limpide. On cristallise lc résidu dans un mélange d'acétone, d'éther et de ponta.ne et obtient
EMI18.2
0,067 partie en polêj do la e 2 --. f3) "a.a.. '1o3C3 du 'l-6thoxy. cthény.-2a- s,3 -dihydrosy propyl)-23-.caxbory-b3.mthy.-7- éhyZned.oxy ., 2, 3, 1, scx, b, 5' 6,?) 89 3.(?r yQa(3coddcahyâro. phênanthréne.., 3-d3.o." d'un point de fusion de 174-176 .
On sèche pendant 45 minutes, à 60 sous 0,01 mm de mercure, 0,062 partie en poids du dérivé éthoxyéthénylique ci-dessus,ajoute 0,026 partie en volume de pyridine et 2,5 parties en volume d'une solution de 0,063 partie en volume d'anhydride acétique dans 10 parties en volume de benzène absolu, puis laisse reposer 18 heures à 20 .
Après avoir lavé le produit d'acétylation avec de l'acide chlorhydrique binormal, avec une solution binormale de Na2CO3 et à l'eau ju3qu'à neutralité, on le chromatographie sur 2 parties
<Desc/Clms Page number 19>
en poids d'oxyda d'aluminium. A partir des fractions éludes avec un mélange de chloroforme et de méthanol (95t5). on obtient 0,016 partie en poids de cristaux fondant à 148-150 m, qui
EMI19.1
sont constitués par la (24)laotone du A8a-éthoxyéth6nyl- 2a-(2'-hydroXy-5'-aaétoxy-propyl)-2p-ca boxy-4bp-méthyl-7- éthYlèned1oXY-l,2,3,4,4aa,4b,5,6j7,8,10,lOa-dod6cahydrophénanthrène-l,4-dio1.
On dissout 0,027 partie en poids de 1'aoûtats ci-dessus dans une partie en volume de pyridine et ajoute le tout à 0,06 partie en poids de CrO3 dans 0,6 partie en volume do pyridine. Au bout de 16 heures on isole le produit
EMI19.2
rdactlonnel. Le produit brut, toutro, est ehromatographié sur 1,5 partie en poids de gel de silice. A partir des fractions éluées à l'éther ainai qu'avec un mélange d'éther et de chloroforme (90:10) on obtient 0,008 partie en poids de plaques hexagonales d'un point de fusion de 150-152 ,
EMI19.3
qui sont constituées par la (2)-lactone du A8aMl- éthoXyéthényl-2a-(2'-oXc-5'-aoétoxy-pTopyl)-?p-faPboXy-ÉbpmthYl-1-étbYlèned1oxy-l,2",4,4aa,4b,5,6,1,6,lO;10adodéaahydrophénùnthnène-1,4p-diol.
A partir des fractions éludes avec un mélange d'éther et de chloroforme (90:10) avec un mélange d'éther et de chloroforme (75:25) ainsi qu'avec un mélange d'éther et de chloroforme (25,:75) on obtient encore 0,006 partie en poids de la matière de départ.
<Desc/Clms Page number 20>
A 0,15 partie en poids de la cétone ci-dessus, fondant à 150-152 , on ajoute 5,0 parties en volume d'une solution de 0,14 partie en volume de tribromure de phosphore, de 0,476 partie en volume de pyridine et de 19,4 parties en volume de chlorure deméthylène puis agite pendant 4 heures à 25 sous atmosphère d'azote. On ajoute alors de la glace et une suspension de 2 parties en poids de bicarbonate de sodium dans 10 parties en volume d'eau. On lave la solution avec do l'acide phosphorique 0,6-normal, avec une solution à 10% de bicarbonate de sodium et à l'eau jusqu'à neutralité;
après séchage et évaporation Sous vide, elle fournit 0,12 partie en poids d'une douma incolore qui, au moyen d'un
EMI20.1
m6la'lge d'acétone et d'éthor, donne 0.01:5 partie en poids de paillettes fondant à 216-222 , /t max : s 245 m 10gÉ zv 4,09 333 'ni-, log è:. 11; 1,76 dans le dioxanne.
Le produit obtenu est constitué par la 2 (-.lactons du 48a-3.,i-aa.iy3nEithy.ân- 2c 2 -.oxo-' .-aatoxy-propyle -3-ca.rboxy-b3-mdth;â.-7.-êthy.ét2sd.o.y-X, 2 s , , act, #'p, a 6, Î, $r .t7, l0ap.-ddt'tcahydropï. nthrns- 4ss-c1
Dans 8,5 parties en volume d'a-pyrrolidone, on dissout 0,2 partie en poids de l'aldéhyde ci-dessus, non saturé en ap, ajoute cette solution à 0,1 partie en poids de charbon au palladium (1Q%) en rinçant avec 8,5 parties en volume de tétrahydrofuranne, puis hydrogène à 25 et 760 mm de meroure, L'hydrogénation s'arrête au bout de 65 minutes,
<Desc/Clms Page number 21>
après absorption de 9,
5 parties en volume d'hydrogène. on essore la solution d'hydrogénation à travers un filtra charge de kieselgur (Hyflo-Supercel) dilue le filtrat limpide aved environ 100 parties en volume d'un mélange de caloroforme et d'éther (1:
3) puis extrait la solution à six avec chaque fois 8 parties en volume d'eau. après avoir été schée dur du sulfate de sodium et avoir été óvaporée sous vide, la solution de chloroforme et d'éther fournit 0,22 partie en poids d'un résidu qu'on dissout dans Il parties on volume de xylène et fait bouillir pendant 7 heures à nous atmosphère d'azote, avoc 0,22 partie en volume de triéthylamine et 0,11 partie en volume d'acide acétique orisllisble Après refroidimset on dilue avec un mélange de ohloroforme et d'éther, puis lave à deux reprises avec chaque fois parties en volume d'un mélange de glace et d'eau,
à quatre reprises avec une solution demi-normale de carbonate de sodium avec addition de glace* à cinq reprises avec de 1'acide phosphorique 0,6-polaire avec addition 'la glace, puis à trois reprises avec de l'eau. Après l'avoir sichée sur du sulfate de sodium, on évapore sous vide la solution de chloroforme et d'éther.
On dissout le résidu dans 25 parties en volume de benzène, ajoute 0,3 partie en volume de pyridine et 0,3 parties en volume d'anhydride aoétique, puis laissa reposer pendant 14 heures à 20 On dilue alors avec un mélange de chloroforme et d'éther et lave jusqu;à réaction
<Desc/Clms Page number 22>
neutre comme il a été indiqué ci-dessus. On ckomatographie le résidu sur 4,5 parties en poids de gel de silice. Les fractions éluées avec un mélange de benzène et d'éther (80:20) de benzène et d'6ther (65:35)set margins 1 75 et de benzine et d'éthor (50:50) sont reparties sur du papier whatman No 1.
La chromatographie de répartition est effectuée dans le système bonzènccyclohexane-(1:) comme phase mobile et dans le formamide comme phase stationnaire (développement dans le blcu-tétrazolium) Les zones présentant une valeur de RF de 0,25 à 0,30 sont découplées et éludes avec un mélange de méthanol et d'eau (50:50). de méthanol et dteau (130:
30), avec du méthanol et avec du chloroforme. Les éluats concontrés sous vide sont extraits à six reprises avec cha fois 100 parties en volume de chloroforme et les solute chloroformiques sont lavées avec 10 parties en volume d'une solution à 10% de bicarbonate de potassium et à 1'cau séchéea sur du sulfate de sodium et évaporées sous vide. On chromatographie le résidu (0,0085 partie en poids) sur 0,45 partie en poids de gel de silice. A partir des fractions éludes avec un mélange de benzine et d'éther (80:20) et do bbenzène et d'éther (50:50) on obtient 0,003 partie en poids de cristaux d'un point de fusion de 153-159 .
On recristallise ces derniers dans un mélange d'acétone, d'éther et de pentane et obtient des bâtonnets fondant à 159-161 max 240 mu log # 3,74 dans l'alcool. Ce produit est la (18#11ss)
<Desc/Clms Page number 23>
EMI23.1
lactonu du ùplo-a5"'-5,,±'liylli:iàioi<y-1?3-1:yù:=oiiy*-2i-acl'Ioxy- 20o:=o-!J.t:..#!.::c..ti:}-18,.o! qttC .
Expl3 Daiis i,i>o partis cn volm 60 :,yr1d111e" on dii;i;ou.t o,J .56 pr;r>iio po<ùJ (2 - 1$p)-ii*c:ùono dli,'Z,'Otlt o;1!-56 !,'U:"i;1C on poiûJ 60 (2 #4p)-lactono du l-.dthoxycthinyl-2c;..llyl-3crbo::y*-4bpthyl-7"othyluodlo::y.l2., 3 , 11 , 4a#j, 4b 5678p 10 10.i p-<dodàéiiiyGroi>iiÉii:in'ôiirliie - 14p-uiol d'un point Go fusion de 1820 CI,,% la sub< :jt?.nûe cie <,5pr-zot ûj ito::#i+:pio 5), dilue etV0C 115 };nl"t1(,::j en volur.: èl''Íihr 0'1.:; ajouto au tout -Lino nolut1ol1 do 0,,::> partie en poidu 60 t±'ôrottt- GJ d'c:'-:it <?c.iz 12 p!J.rt1cu eu volUi,1;J d ' ct?:<;;; abJo3.u. Au bout 63 150 m5,àu.b#-J à 25 , on dilue avec 115 parties en rolMn d' (jth:m, PU1f't introduit cl 15 155 cri vol?.2 Go r.sùi>.iii'ioi ct 155 parties iin vo3.u:Ao d'uHo solution a(iu.;tt';C 0,25...moJ.111ro Ci Dul.i'1tc <l'ai,i;ioaii<m.
Au bout (J 60 Minutes a 25 , on 611m111':,) l.(thor et le iii-lin101 pr diatillaticit souo V1), Ù MK.s tcJil,1)lraturlµ du bain do 500p puis cz:traît la solution aqueuse il quatre rcpriùo nvo du chloroforma. Apvçü loz avoir lav,a b l'eau ot les avoir our du sulfate de ocd1um, on 4vapore les extraits chloroformiquos sous vide ot orlatallloo Io résidu dans l'acétone. On obtient 0,301 pürt10 cn poids do courts bâtonnets d'un point do fusion de 222,5-224 , qui sont
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
constitués par la (2---. 4f))-lactona du A -l-5thoxydthinyl- 2a-(2',µ'-dihydroxy-propyî)-2fi-iiirboxy-4b#o-nôthyl-?-éthylônedioXY-l,2,',4,llaa,4b ..56.. 7 ;8.110, lO,(l3-dodénahyth"oph6nc..nthrènele4p-diol isomère en position 1. En chromatogrnphinnt les lessives-mères, on obtient encore 0,093 partie en poids du même produit.
Dans 2 parties en volume de pyridine, on dissout 0,227 partie en poids du glycol ci-dessus fondant à 222,5-224 , dilue avec 18 parties en volume d'éthanol et ajoute le tout à 0,12 partie en poids d'un catalyseur au palladium et au
EMI24.2
carbonate de calcium. L1Ï1:1'drcgÓnat1on effectuée à 760 m< de mercure et 25 s'arrête au bout do 6 minutes, aprés absorption de 10,2 parties en volume d'hydrogène. On essore la solution
EMI24.3
d'hydrogénation à travers du k1eeelgur (Hytlo-Supercel) et évapore le filtrat soua vide.
Pans un mdlange dtacdtone et d'éther, le résidu fournit 0,213 partie en poids d'aiguilles fondant à 221-226 . après recristallioation dans un mélange d'acétone et d'éther, ce produit fond à 234-227 1 c'est la (2 ---> 4p)-laotone du ABa...-éthoxyéthényl-2a-(21,".d1hYdroxyprOPY1)-2-o8rboxy-4b-mthYl-1-éthYlènedloXY-1,2.,,4,4aa, 4pi5#607#8#10,loag-dodécahydrophdnanthrêne-1,4g-diol loo- mère en position 1.
<Desc/Clms Page number 25>
Exemple 5 Dans 50 parties en volume de benzène absolu et une
EMI25.1
P!:.:,.:tic f)11 volume de PY1id1nc1 on dissout 0,,89 partie en poids de {2 4}-lnctone du A -l-éthoxythdnyl-2a-aHyl-2pc.'boxyb-Bthyl-7-cthylnedioxy-l,2.34,4aa,4b,56,7810, d'un point de fusion de 195-200 (qu'on obtient en réduisant sélectivement le
EMI25.2
compose éthoxy6;11ny1ique correspondant) et ajoute au tout, a 20 , JI 0,590 partie en poids da tétroxyde d'osmium dans 20 pe17ties en volume d'ëthar absolu.
Au bout de deux h::m:{i!.,} et demie à 20 on dilue avec 70 parties en Volume d'éther et ajoute ensuite lentement, en 10 minute:), 150 parties on volume da métahano puis 8 parties en poids de sulfite d'ammonium dans 150 parties on volume d'eau. Au bout d'une heure, on
EMI25.3
essora a travers un fil''ve change de kiesolgur (I1y:rlo...SUPl"col) et concentre le filtrat limpide sous vide, à une température du bain de 3001 Jusqu'à 150 p;;J.l...t18 on volume environ.
On extrait la solution aqueuse avec un ri4lange de chloroforme et d' éther; on lave les solutions chloroforme-éther à deux j',"l'!:pl'1scu avec peu d'eau, les al!1chQ aur du sulfate de sodium et les évapore sous vide (résidu :0,892 partie en poids). Dans un mélange d'acétone et d'éther, on obtient 0,22 partie en poids de cristaux d'un point de fusion de 232 236 Ce
EMI25.4
composa est la (2-)>"f3)-lacton du t,.8a.-l-éthoxyéthén1-2a- (2',3t-dihydroÀ7-propyl)-2-oaboxy-4b-rnthyl-7-éthylène-
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
dioxy-1, 2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,11 ïa-dodécahydropilanthronel,4p-diol, isomère en position 1. Ou ChrOllatog"ar110 sur 20 parties en poids de gel de silice la lessive-mère du produit ci-dessus (0,682 partie en poids).
A partir des fractions éluées avec un mélange de benzène et d'éther (50:50), on récupère au total 0,27 partie en poids de la matière de départ.
A partir des fractions éluées à l'éther seul et à l'éther additionné de 10 à 20% d'acétone, on obtient encore 0,025 partie en poids de cristaux d'un point de fusion de 232 - 366 Les autres fractions éludes avec un mélange d'éther et d'acétone 70:30) fournissent, dans un mélange d'acétone et d'éther, 1,176 partie en poids de cristaux d'un point de fusion de 140 /185-190 qui est un isomère du glycol ci-dessus d'un point de fusion de 232-2360. a) On sèche pendant une demi-heure, à 50 , sous un vide poussé, 0,45 partie en poids du glycol d'un point de fusion de 232 - 236 , les dissout dans 5 parties en volume de benzène absolu et 3 parties en volume de chloroforme absolu, ajoute 0,3 partie en volume de pyridine et 0,16 partie en volume d'anhydride acétique,
puis laisse le tout reposer deux jours à 20 En isolant le produit réactionnel, on obtient 0.513 partie en poids d'un produit brut qui, après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther, donne 0,29 partie
EMI26.2
,3n poids de la 2--.kl-lactone du h8'-.-'ho,yhry.-2ac.
2 ? -hydxo:cy-3' -acéoxy-p.apll j--23pcaraoxy-b-rth;: ¯7¯hylne
<Desc/Clms Page number 27>
EMI27.1
<,1 1 c;;.j=- 1 > ? , µ , .. ..c.b 'c'J r r 7' 7., 10af3-dodécahych;'oph6nanhrène- '-.;.-'. ;.".:1-;-1 ic.:.:....'o ...1 poumon 1, d'un ,h.. 1'l '..1'; :'23;:ÏC:'1 d3 : ::)l ob ' r' , "- -,..'.,....11>11" """1"":""''' ''''::-,\'''!'-'1t.:> 0 ':>:'è y;a;11. 10e in i:.:.i i , ,'n" igi,=-.t#<z:1 o:3 #1 "1n point f',' fusion do . " ,'¯ßrJw.9 J"-..à :' :;iû rî''''1' ", ',.'",J'G"irH" t:ïl iJolui.;,# :,. 3:.'l;:ïl: absolu et i::.ii pi,1,;ri< ,i.i '; :aL:asi 5e 1µ1?;r.i:<*1.#: ::;i,'# .i,1:;iimJ,i, #j=1<:1 v 1 :.;=i#1.= '-"'1 '7""'j"'-' do 3w".;.'.LLi.j:..: et 0 08 'YI"""::' un 1101t"'1"' <<rc .'.3félw>yVe;'';9 à;3 >f <; 1. "=. ; =? , puis laisse "1'ro"'(.'." un jour à ,..,0 .
En .s:;C i 3'C, ;3 ...:7i';: '';P.-....:.''.:1.D'â:'. , en obti0Ut (},22: partie en YrDa"Y4ik3 d'un produit :.'1.2 qui , -5i.in;a un YS.;.! ?c3m; : s ".i;:::'arn et :a .r :i'::à: x ';.c::"ai L 0,07 partie en poids de 1"?Jétate 130mrJj d'un point (] f'u;:;:i.')J;1 de 195 " 99". ri'1 fi'k:.ï3"'' <':'V'3C 1 t:,céd,te >1-;lissus fondent ii 191 - 19) , on fhl>c.91??ie un Fox?t aba1::a:;9!Ut':m1; du po.n4¯ r1
EMI27.2
fusion.
EMI27.3
a) Dans 4 't:l11'[;'L':0 en tJ? 1>t.x's:li.,' gaz ÇJ'''. z ' 11'? on '; j :j â' 0,12 p;i.; t>1=# en poids ds ' A C.'!.â Îsc ' 'R9 3 ; a4 ... :3:âLia, ¯. ÙVî1fi point (le 'i 3 Dï1 .]- 191 - 19:::;0, pUis ajoute le tout Il 0,. partie en poids décida chromique d:,),n::: 8 parties en "Jolum';:> de p:if3':I.dil']" fI u bout d5 24 11 :n:;",);;1.. en l&ole 1';' produit rja,c ticm:1'li 1.
Lo produit b.rb, neutre (0,10;; pa.rH.3 !3n poids), fournit, après cristallisation dans an .ta ; d9acétone et d'éther, 0,046 partie ron polos <3.3 2 'x..s j¯la.tan du 68a-l-éthO;r.YéthénYl- ?a--MG 9: -' :-3 "cét:ây-p:yD,%.)23-csrba.t;r-1ïb-mr'hyl-7-;hy.%;nc.G t G.s"-,. s , r y r3CX-KF,? a - a ? r ,y$, .EQt ,(BS COs'CéIÎkJC'"Oophénanthrène-
<Desc/Clms Page number 28>
EMI28.1
l;4p-diol isomère en position 1, d'un point de fusion de 192 196 b) Dans 5 parties en volume de pyridine, on dissout 0,165 partie en poids de l'acétate isomère d'un point de fusion de 195 - 199 et ajoute le tout à 0,32 partie en poids d'acide chromique dans 5 parties en volume de pyridine. Au bout de 24 heures, on isole le produit réactionnel.
A partir du produit brut, neutre, on obtient, après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther, 0,071 partie en poids de l'acétate du cétol, décrit sous a), d'un point de fusion de 192 196
A 0,12 partie en poids de l'acétate du cétol, fondant à 192 - 196 , on ajoute 5 parties en volume d'une solution de 0,14 partie en volume de tribromure de phosphore,
EMI28.2
0>à176 partie en volume de pyridine et 19,11 pr.hn on ;r'! , : e! 411 d 3"i pui.: '.u- i-&i-;o: j:::gi:1.¯ ii h¯:,,..:¯# a 0 , ao-,1:3 ,#1;nosph"1.<;# <3':....:o.-. ' ii 'f'.-.-.; 1. A t.î,#'.¯ L Si' >li:;;¯. 1;: '.clution de ]'t,'i2:'e't iW ix U3 .:< i.'ae , 1 u 'j 2i bzz ' 1, :'â . i ,.. en ;C7.l.i,(:S'.. .d ' iô.J ; .: ii .;=;i:11> :llv <; u 2 W .. ¯ ,N :a -: 'Jf "'>'ÈfIQF><"'3 -3 d'ch-.
C., 1.t ±>l'i>i.K.iL8 1,"Vb-:Li Gé . .':.(.;i . p/à '2pl±JriqU± '')j6-!it.3l.l. .. .';... ;ii;; klìii5jàLi;z 1: ?1-.l 'J h3.iL>td'.' ¯ je pobajsium o& a î, ' < G u t,..¯vy.',.. ;'. ; <; l; ;.,i i 1 .i. ± , .,, i,x..; 1, <5 .J ; ij, , , , >i; t s &n , or obtient Ô,? Ô2 1m.1$. "..ai polcj 1131ti ç>J,±lôiliù br-j'e. .J. 2i:5 uu .n- 3,J;;gù 5e v.h '' Cl'GhGI'.Ii cb t:'GC.1"; 'y on coti.-i: 0,u55 y,,a ,>tàe poids de 1 2##'-- w 7(ß i-:.f: "i3, .ù'""?.,P.r".-.'l-.:t.''.h-<'l;-
<Desc/Clms Page number 29>
EMI29.1
ia-(2'-oxo-µ'-qoétoxy-propyl)-2fi-carboxy-4bfi-méthyl-7- éthylned3o-1,2,3s,aa-b,5s6,7,8,1,10a-dodécahydro phénanthrène-4fi-ol, décrite à l'exemple 3.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
At breveb 1.; LnC: 1pal; we have râor: 3.c a procedure characterized in that saturated or unsaturated compounds, of formula:
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
in which R1 and R represent hydroxy groups or
EMI2.2
free or functionally modified oxo, R 3 can also be a lycyrogen atom, R represents a methyl group or a 6thJ hydrogen atom R a free or functional aldehyde group @ Bie! it modified or a tranSfOl "ü1ab10 substituent in such a group, R 5 of hydrogen or a free hydroxy group or functionally modifying a methyl group or a free or functionally modified hydroxymethyl group and finally R6 a methyl or oxygenated ethyl group,
free or
EMI2.3
functionally modified are condensed 3.rtbraro 'cu.a.roment nVJC reaction of the substituent Rg with the me.bhy16nique group attached to the carbon atom 2.
This addition relates to per-
EMI2.4
improvements made to the process described in the main patent and making it possible to prepare in a more advantageous manner ks starting substances which are described therein, said per-
EMI2.5
fectionements so remarkable in that, in unsaturated or unsaturated compounds in the ring system, the pendant to the foimulea
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
in which R1 and R3 represent free or functionally modified hydroxy or oxo groups, R can also be a hydrogen atom, R2 and R6 represent a methyl group or a hydrogen atom, R4 a free or functionally modified aldehyde group or a remains convertible into such a group, and R5 a hydrocarbon residue,
the double bond of the methallyl or allyl residue is hydroxylated, ozone is added thereto and the ozonides obtained are split, which, in the glycols or 2-acetonyl compounds obtained, the residue is converted by reduction ethinyl substituted with an ethylenyl residue, which is subjected the primary and secondary glycols obtained to a glycolic scission or which oxidizes, in the primary and secondary glycols obtained the secondary hydroxyl in oxo group, which is transposed compounds 1- 1-hydroxy-ethylenic compounds obtained in 1-formyl-methylenic compounds and which, in the latter, the semi-cyclic double bond is saturated with hydrogen.
Starting substances particularly
<Desc / Clms Page number 4>
Important are the ketone derivatives of compounds of formula
EMI4.1
wherein R and R6 have the above meaning and X represents an oxo group, or a free or functionally modified hydroxy group.
The hydroxylation of the double bond of the methallyl residue and the allylic residue in position 2 can be achieved using various oxidizing agents. Particularly suitable oxidizing agents are, for example, osmium tetroxide, hydrogen peroxide in the presence of catalytic amounts of osmium tetroxide or tungsten trioxide, potassium permanganate, as well as silver benzoate and 'iodine. Cleavage of the ester of osmic acid can also be carried out without simultaneous hydrolysis of a 3,3-ethylmne-dioxy group present, for example when this reaction is carried out using ammonium sulfite.
The addition of ozone to the double bond of the methallyl residue in position 2 is preferably carried out in chlorinated hydrocarbons as solvents, for example in
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
1 L> r of osonirs ai 1, iy "has a'v.eo advantage by reduction, for example a.,:. Lé du r; t, # Gce ù; *. Ac vae acetic acid aqusux, aV, 3C addition Ô1: PY: r'1ct1.! 1C the ethin7lïqua residue substituted in pcu'tbiori 1 can be particularly easily converted into an enelilyl residue with the aid of catalytically activated hydrogen.
As catalysts, use is made in particular of palladium or lead catalysts, advantageously on support substances, and one works in the presence of a solvent which,
EMI5.2
like pyrid, is suitable for selective induction. For glycolic cleavage of primary glyoola-
EMI5.3
tertials which are formed by hydroxyjation of the starting substances comprising a mdthallyliquo residue in position 2 and by subsequent transformation into the 6-enyllgue residue of the ethinyl residue located in 1, periodic acid or lead tetracetate is used in the first place, as well as acyl -
EMI5.4
odoeo-acylates.
A variant of the present process consists in oxidizing the secondary hydroxyl to an oxo group, for example using chronic acid in the presence of an organic base such as pyridine, in the primary-secondary glycols formed by hydroxylation of the starting substances. comprising an allylic residue in position 2 and by subsequent reduction
EMI5.5
remainder of the ethinyl residue located in position 1. Before this oxidation, the hydroxyl is advantageously protected.
<Desc / Clms Page number 6>
primary glycol by transforming it into a functional derivative, for example by esterification. The esterification takes place in a manner known per se, working with the amount of acylating agent calculated per hydroxyl.
The transposition of 1-hydroxy-1-ethenyl compounds into 1-formyl-methylenic compounds takes place by causing agents to act which exert a hydrolysis or isomerization action. If this transposition is to take place without a 3,3-ethylenedioxy group simultaneously present being attacked, then advantageously used for this reaction halides of phosphorous acid or sulfurous acid, for example phosphorus tribromide or thionyl chloride, in the presence of suitable solvents such as methylene chloride, chloroform, and organic bases, for example pyridine.
Various reduction methods are suitable for converting the 1-formyl-methyl residue to 1-formyl-methyl residue. Mention will be made of catalytic hydrogenation in the presence of palladium or nickel catalysts, the action of nascent hydrogen prepared for example using sodium amalgam in aqueous solvents such as wet ether, or with using an alkali metal such as sodium, potassium or lithium, in the presence of liquid ammonia or a lower aliphatic amine.
Finally, the selective reduction of the semi-cyclic double bond can also be carried out.
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
p '.'. r channel 1 :: - "irixu; i, 1 ,,.;.>; :: .. '¯.lc ¯L3'. addition 6F.il tiiioC'.WJ.il7LvD 1: -r cL..lo Gi or d "acic! j thioglycoliqu3 ,, à la double lioi.1Joiip &" à by subsequent dlluination by .7L, v'3.c: a had -, uEi2i.li; T.it iioui? z .Ô add by o; .axQ to the Avg 'Go hâ' :: 7 Rr; #iy.
The c: a; ¯; o'wu following the prdsont procôdà are CcH co! f!.? osu.3; a'lu:? ÉJ or not ssturds in system 0; eliquao which ru, policnt to the formula
EMI7.2
EMI7.3
in laquo RI ot 113 z'opr,:; oi free hydroxy or oxo groups or 'oraob3.on: c.ow :, n modified, n, can also be an atom of hy1: i.) 0 [; n :), R2 l'cl:> 1 ": X..1tC a methyl group or an atom c Yzcrc;", ï ^ 9 R} 1- a gr01.1V3 free or functional aldehyde: 3ïit moù1f: t6 or a rcsto transformable into such a cnoup3, notGj:) xcat 1.1 :: 1 croups crbo,} :: yl1QUI3 laatonixed with an h5'Gro; xle in 4j, and Y an atO? 1!) d Ihyc1rog,: ne or a free hydroxyl or 1'onotiorm ': Jl1c, 1: 1 (); 1t moc3'? C, preferably compounds
EMI7.4
of formula:
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
wherein X represents an oxo group or a free or functionally modified hydroxyl and Y a hydrogen atom or a free or functionally modified hydroxyl, and
EMI8.2
3-keto-derivatives of these compounds.
By functional derivatives of the above compounds is meant those which contain hydroxy groups, oxo groups and / or functionally modified acid groups, for example esters, ethers, thioesters, thioethers, thiolet thion-esters, acetals, mercaptals , ketals, enolic derivatives such as enolic esters, enolic ethers - or enamines, hydrazones, semi-carbazones and the like.
The products of the present process can be used as drugs or as intermediates to prepare other valuable products.
The starting materials are of any steric configuration and may, for example, have a double bond starting at the 8a carbon atom. They are obtained according to the process described in the main patent.
The present invention also relates to
<Desc / Clms Page number 9>
as new industrial products, will produce them in accordance with those defined above
EMI9.1
The invention is further described in (16 ta: '! 1. dt;, TW the following non-limiting oxoniples. In these There is between each part by volume and each part we weight the same ratio as that existing between the centinµtri.; - cubw and the gram. The tomp6ratuVet is indicated in 6,: jgré3 centi- grads. Example 1
EMI9.2
"-" '- "" ---- "00" To an anhydrous solution of 4.43 parts by weight of (2 -44t3) -laotone from D.8a-1 ... tho; r.Yeth1nYl-2a ..m6thallYl ...
2p-carboXy-, Yb p-methyl-7-ethyleneà.oxy-1,2,5,4,4a a, 4b, 5j, 6,78,1010a p-dodeaahydrophénanthi + one-1,4 p-diol (described to patent NO.534.867 filed in BELGIUM by the applicant, on January 14, 1955, entitled "Process for the preparation of oxygenated steroids." In 300 parts by volume of ethor and 2.1, parts by volume of pyridine, is added Subsequently with 25 parts by volume of ether, 2.80 parts by weight of osmium tetroxide and stir the mixture for two hours at room temperature.
By adding 1000 parts by volume of methanol, the ester is dissolved.
<Desc / Clms Page number 10>
osmic acid which has precipitated, then added with stirring 1000 parts by volume of a 0.25-molar aqueous solution of ammonium sulfite * After one hour, the inorganic material precipitated is separated by wringing with through a layer of Super Cel, and evaporate the filtrate in vacuo, at room temperature, to about one-fifth of its original volume. It is taken up in a mixture of methylene chloride
EMI10.1
and ether (3: 1) the hydrolysis product which precipitated in a semi-solid form, the solution washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
By treating the residue with a little ether, we obtain, in the form
EMI10.2
It is a mixture of epimers melting at 127-1S ', So by deoomosing, the (2 - ap) -Iaotone of o $ al..thoxysthinyl..2a- (2t, 3dihydroxy-inobutyl) -2p-oarbm -4biS-mdthyl-7-ethylenedioxy- 1,2,3,4,4a a.4b $ 5 # 6s7,8,10,10ap-doddeahydrophenanthrene-1,4p-diol.
In the presence of 1.54 parts by weight of a 10% palladium-calcium carbonate oa-analyzer, a solution of hydrogen is shaken with hydrogen.
EMI10.3
3.678 parts by weight of (2--3p) -laotone from A8a.l-ethoxyd thiny.-2a .. (2, 3 -dihydroxy-is obuty 1) 2p-o arboy-b md thy 1- 'I'- d thy .nediocy-I, 2, 3t, aU, b, 5r ô e 7r 8s .r 10a-dodéCahydrophdnanthrène-l, 4-diol in 77.5 parts by volume of anhydrous pyridine. Hydrogenation stops after absorption of one molecular equivalent. The catalyst is then separated into
<Desc / Clms Page number 11>
filtering through a layer of Super Cel and evaporating the filtrate in vacuo.
By crystallization from ether, we
EMI11.1
obtains the (2 -r 4 (3) ... laotOl1o of d8., - dhoYy dhdaly3.-2a- (2, 3'ari.hydro :: yi; bw.r oi3..Crboy, .b, .ahyl -7why.nedo: yI, 2, 5, s + aa, b, 5r 6, 7s 8.r .Q. .Aa dodcahydrophc: nanhr; ncli, 4 p-diol in the form of a mixture of epim " croo occurring in fine priâmes with a melting point of 148-151.
EMI11.2
For the glycolic split, we dlozvut 3.071 parts by weight do (2 - l! '(3) -laotono of A8o, -1 ... dtho: ty6thônYl- 2x. (, 3' wd.hydrosy.obuCyl-2p-carboy -b @ .mhy.-7-hy.c: nod: lo: yx, 2, 3,, aa, b, 5,,?, 8,, Ox, ûap-dordeahydroph, anhrcnoa, 1 = do in 45, 0 part; in V01U111C do mdthanol cb z3 parts by volume of pyridine, then let stand one hour at room temperature after having mëlanso avocado 9.65 parts by volume of an aqueous molar solution of aoido poriodiquo.
26.5 parts by volume of water and p6.5 parts by volume of an aqueous solution of sodium bicarbonate are then added and the mixture is strongly concentrated in vacuo to 20-25. By extracting with a mixture of dthor and chloride
EMI11.3
methylene (3:
1), washing the ice-cooled 0.5 molar zvoo do Z9a.o, o-phosphoric extract with a 0.1-molar solution of sodium bicarbonate and ice water, drying over sodium sulphate and evaporating gives an almost colorless crystalline residue, recrystallizing it from ether, using sodium chloride
<Desc / Clms Page number 12>
solubilizing retort methylene, we obtain the (2 # 4ss5) -lactone of
EMI12.1
D8a.-3-ethoxythny-2cx-actonyi-2..oarbox, p-4bmdthyi-7-ethyxncc iony-1, 2, 3,. a a a, b, 5, 6, 7 s $ a 14s IOa-dod eaiydroph:
lanthrna 1,4ss-diol in the form of fine colorless prisms melting at 122-124
Has an anhydrous solution of 8.930 parts by weight
EMI12.2
of (2 - Ap) -lactone of A 8a -l-ethoxyethenyl-2a-'acetonyl-2pcarbox'sJ- 1-m thy.-7-tthy3éned3.o-1, 2, 3,, aa bp, 5, 6 e T s 8.3Os 10ap-dodecahydroph ± nanthrene-1,4p-diol in 96.0 parts by volume of chloroform and 4.05 parts by volume of pyridine,
EMI12.3
100 parts of an anhydrous 0.5 times molar chloroform solution of phosphorus tribromide and 2 times mol of pyridine are added at 0, in 15 minutes, then the whole is stirred for 4 hours at 0 in an azoto atmosphere.
The mixture is then poured onto 750 parts by volume of a molar solution of sodium bicarbonate and glaoo, followed by extraction with chloroform and ether. We wash them
EMI12.4
ohloroform extracts and those obtained with the mixture of chloroform and ether, with 0.6-normal o-phouphoric aoid, with a molar solution of sodium bicarbonate and with water, then combine them and evaporate them under reduced pressure after have dried over sodium sulfate.
The residue is recrystallized from a mixture of acetone and ether (about 1: 3), using methylene chloride as the solubilizer. In the pure state, the
<Desc / Clms Page number 13>
EMI13.1
(2-14p) -lactone of 8a-1,1-ormyxtnthy2ne-2cx.acetony ... 2p-oarbaxy-b-mthy3.-. .-thylned.axt-1, 2,,, aa, b, 5, 6, ', 8,10,10ap-dodécahydrophénanthr @ ne-4p-ol in the form of almost colorless prisms melting at 183.5-187 Ce compound instantly reduces an alkaline solution of argentodiamine.
To selectively saturate the semi-cyclinic double bond, a suspension of 10% palladium and calcium carbonate is stirred with hydrogen at atmospheric pressure, in the presence of 2.00 parts by weight of a 10% palladium and calcium carbonate catalyst. 4.006 parts by weight of
EMI13.2
(2 - * 4fi) -lactone from a.x,.-Crmy.méthy.ns. 2cx-acetonyl-2-oarboxy-b3-méthy 17é'hy, inedixy-., 2, 3,, & a, b, 5, 6! 7 y $ s 10, 10a ° -doddcahydrophnanthxns- # 3..01, finely pulverized in 800 parts by volume of 95% ethanol The depant material then gradually goes into solution and, when a molecular equivalent of hydrogen has been absorbed, hydrogenation virtually stops.
The catalyst is then separated by filtering through a layer of Super Cet and the clear filtrate evaporated in vacuo to a small volume. The
EMI13.3
(2 ----> 4p) -lactone of A8'a.lp-'axm, Y, m thy ... 2a-eotonyl-p- oarboxy-.4bp-methyl..7-ethylenedioxy..l, 84 , 4actt4b57,8 .0,7.0ap-dodecahydrophenanthrene - $. Ai then crystallizes in colorless crystals which melt, 1.93-06.5o by partially decomposing. The compound rapidly and strongly reduces a
<Desc / Clms Page number 14>
EMI14.1
alkaline dtargnto-d1ammine solution.
EMI14.2
Example 2 tD> -....-.------
In 80 parts by volume of pyridine and 520 parts by volume of chloroform, 84 parts by weight are dissolved
EMI14.3
of (2 ---, 4p) -lactone of LlBa3.-ethoXyth.nyl-2a-mdtha13y3-2. C arb oXy -b-.m: 'Ghy 3-7-eth3t 3'ie dioXy-3., 2, 3,, Sa, b, 5 a 6 a'Ï a 8 .3 (5.3Ciap.dorïaahydropï' nanthrne.-la-d3.o3. While stirring vigorously, air containing ozone or oxygen is then passed at a temperature of -15 to -18 for 142 minutes, with vigorous stirring. containing ozono, 0.056 part by weight of ozone reacting per minute.
Then, the dissolved oxygen is removed by introducing nitrogen and added to the reaction solution a mixture, previously cooled to -15, of 100 parts by volume of water, 100 parts by volume of glacial acetic acid and 200 parts. by volume of pyridine, this addition being immediately followed by the addition in about five portions of an aqueous zinc slurry prepared from 100 parts by weight of zinc powder active with dilute acetic acid. The ozonide reduction is complete in 15 minutes at a temperature of -18 to -3. With rapid wringing and then rinsing with benzene, the excess zinc is removed.
The organic layer of the filtrate is freed from zinc salts
<Desc / Clms Page number 15>
and acidic fractions by washing it several times with water and then with sodium bicarbonate solution. The aqueous layers are extracted again each time by shaking them with benzene. After they have been combined and thoroughly dried over sodium sulfate, the organic solution is concentrated in vacuo and the residue is freed from pyridine in a high vacuum. The crude product is dissolved in 1200 parts by volume of benzene and filtered through a layer of aluminum oxide (activity 2) 6 centimeters thick.
When the filtrate is concentrated, it crystallizes
EMI15.1
60 parts by weight of (2 .413) -lactone of 4 $ a-.1-dthoxy .. ethylnyl-2a-'aoëtonyl-2p'-oarboxy-4bp * mathyl-7-ethylene <edioxy-., 2, 3,, acx, 'b ,, 5'ô,? S $ r .d lde-soddashydrophdnantrne.7.! p-diol as colorless crystals which melt at 157-158 on decomposition.
As another crystalline fraction, the isomeric product is formed at position 1 which melts at 1790, also decomposing. By chromatography on aluminum oxide, 11 to 13 other parts of the isomer obtained as the main product are obtained, melting at 157-158
In 750 parts by volume of pyridine, 100 parts by weight of the ethoxyethinyl compound described above, with a melting point of 157-158, are dissolved, 20 parts by weight of a palladium and calcium carbonate catalyst are added to 10% palladium, the whole is shaken in a hydrogen atmosphere,
cooling to maintain the
<Desc / Clms Page number 16>
temperature at 22 to 16. After absorption of 5150 parts by volume of hydrogen, the hydrogenation rate drops to less than 2% of the starting rate. The catalyst is separated and the pyridine is removed by vacuum distillation. Addition of ether causes crystallization of (2 # 4) -
EMI16.1
A 8a -l-6thoxyethenyl-2a-8ketonyl-2 {3-aarboxy-4bf3m'hy -'- ttly isdiog- lactone., 2, 3, s aa, b, 5 r 6 ss 8 s is ZÜa-dodd âahydrophenanthrene -1,4fi-diol, described in Example 1. The crystalline product first still contains bound ether in crystalline form.
By boiling with normal hexane, 96 parts by weight of the solvent-free compound are obtained.
EMI16.2
<n "t, fl.sat3on, which melts at 1240 without decomposing <The transformation of this lactone into la (2 4f3) '" oga-1-'ormy.m.ethyl-2a.aaëtonyl6-aarboxy- lactone b. md'hy .- 'T-dthy .31d3.o., 2, s i. s 8o, b, 5,, T s $ s Zi lia-dodeaa hS'drophenanthrene-4p-ol can be carried out according to the indications of Example 1.
Example 3 In 2.7 parts by volume of pyridine, is dissolved
EMI16.3
z899 part by weight of (2 - 4 (3) -lactone of A -1-ethoxythiny 1-2a-al.y 1..2-carbobmethyl dthyléned Serc, y ... ,, 3,, aa, + b , 5,6,7, $, 10,4ap-dodëcahydrophénanthrn.ewl, - dio, melting at 146-148, diluted with 85 parts by volume
<Desc / Clms Page number 17>
of absolute ether and adds to 0.585 part by weight of osmium tetroxide in 18 parts by volume of absolute ether.
After 130 minutes to 20, diluted with 90 parts by volume of ether and then introduced slowly, over 10 minutes, 270 parts by volume of methanok then 270 parts by volume of a 0.85-molar aqueous solution of sulfite. ammonium.
After 60 minutes to 20. we wring through a filter
EMI17.1
load of kieselguhr (ilyflo-8upe> oell ', then concentrate the clear filtrate in vacuo, at a bath temperature of 30, to 250 parts by volume. The aqueous solution is extracted with a mixture of chloroform and ether, washed. chloroform and ether solutions twice with little water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo The residue, which is 0.935 part by weight, is chromatographed on 28 parts by weight of gel silica.
A mixture of benzene and ether (80:20) in total 0.061 part by weight of the starting material is then recovered from the fractions obtained with avc. From the fractions studied with a mixture of ether and acetone (80:20 and with a mixture
EMI17.2
of ether and dtacetont (50150), we obtain 0.168 part by weight of crystals melting at 149-152, which consist of the (2 -1 4t3) ... lactone of ASa ... l ..., tho:
q, thin11 ... 2a- (28 ,, '' '' d1hYdroxy-propyl) -2.oarboX1-4b-m4thYl-1-'th11enedioxyl, 2 ", 4,4aa84b, 56,7.8, lO, 10a-dodoahydroph 'nanthrene-1,4 ss-diol
<Desc / Clms Page number 18>
In 6 parts by volume of a mixture of one part by volume of pyridine and 9 parts by volume of ethanol is hydrogenated at 25 under 760 mm of mercury, in the presence of 01035 part by weight of a palladium catalyst and 2% palladium calcium carbonate, 0.072 part by weight of the above glycol, mp 149-152.
The absorption of hydrogen stops after 12 minutes., After absorption of 3.5 parts by volume (= 925 of the quantity
EMI18.1
calculated). The dthydrog, 4, nation solution is filtered off through a filter loaded with kloselgur (Hyflo-Supcrcol) and the clear solution evaporated under vacuum. The residue is crystallized from a mixture of acetone, ether and ponta.ne and obtained
EMI18.2
0.067 part in polêj do la e 2 -. f3) "aa. '1o3C3 of' 1-6thoxy. cthény.-2a- s, 3 -dihydrosy propyl) -23-.caxbory-b3.mthy.-7- ehyZned.oxy., 2, 3, 1, scx , b, 5 '6 ,?) 89 3. (? r yQa (3coddcahyâro. phênanthréne .., 3-d3.o. "with a melting point of 174-176.
Dry for 45 minutes, at 60 under 0.01 mm of mercury, 0.062 part by weight of the above ethoxyethenyl derivative, added 0.026 part by volume of pyridine and 2.5 parts by volume of a solution of 0.063 part by volume acetic anhydride in 10 parts by volume of absolute benzene, then leave to stand for 18 to 20 hours.
After washing the acetylation product with binormal hydrochloric acid, with a binormal solution of Na2CO3 and water until neutral, it is chromatographed on 2 parts.
<Desc / Clms Page number 19>
by weight of aluminum oxide. From the fractions studied with a mixture of chloroform and methanol (95t5). 0.016 part by weight of crystals melting at 148-150 m is obtained, which
EMI19.1
are constituted by (24) laotone of A8a-ethoxyeth6nyl- 2a- (2'-hydroXy-5'-aaetoxy-propyl) -2p-ca boxy-4bp-methyl-7-ethYlened1oXY-l, 2,3,4, 4aa, 4b, 5,6j7,8,10,10a-dod6cahydrophenanthrene-1,4-dio1.
0.027 part by weight of the above chippings is dissolved in one part by volume of pyridine and the whole is added to 0.06 part by weight of CrO3 in 0.6 part by volume of pyridine. After 16 hours the product is isolated
EMI19.2
rdactlonnel. The crude product, toutro, is chromatographed on 1.5 parts by weight of silica gel. From the fractions eluted with ether along with a mixture of ether and chloroform (90:10), 0.008 part by weight of hexagonal plates with a melting point of 150-152 is obtained,
EMI19.3
which are constituted by (2) -lactone of A8aMl- ethoXyethenyl-2a- (2'-oXc-5'-aoetoxy-pTopyl) -? p-faPboXy-EbpmthYl-1-ethylene-oxy-1,2 ", 4,4aa , 4b, 5,6,1,6, 10; 10adodéaahydrophénùnthnene-1,4p-diol.
From the fractions studied with a mixture of ether and chloroform (90:10) with a mixture of ether and chloroform (75:25) as well as with a mixture of ether and chloroform (25,: 75 ) a further 0.006 part by weight of the starting material is obtained.
<Desc / Clms Page number 20>
To 0.15 part by weight of the above ketone, melting at 150-152, is added 5.0 parts by volume of a solution of 0.14 part by volume of phosphorus tribromide, 0.476 part by volume of pyridine and 19.4 parts by volume of ethylene chloride and then stirred for 4 hours at 25 under a nitrogen atmosphere. Ice is then added and a suspension of 2 parts by weight of sodium bicarbonate in 10 parts by volume of water. The solution is washed with 0.6-normal phosphoric acid, 10% sodium bicarbonate solution and water until neutral;
after drying and evaporation under vacuum, it provides 0.12 part by weight of a colorless duma which, by means of a
EMI20.1
the mixture of acetone and ethor, gives 0.01: 5 part by weight of flakes melting at 216-222. / t max: s 245 m 10gE zv 4.09 333 'ni-, log è :. 11; 1.76 in dioxane.
The product obtained is constituted by 2 (-.lactons du 48a-3., I-aa.iy3nEithy.ân-2c 2 -.oxo- '.-Aatoxy-propyl -3-ca.rboxy-b3-mdth; â .-7.-êthy.ét2sd.oy-X, 2 s,, act, # 'p, a 6, Î, $ r .t7, l0ap.-ddt'tcahydropï. Nthrns- 4ss-c1
In 8.5 parts by volume of α-pyrrolidone, 0.2 part by weight of the above aldehyde, unsaturated in ap, is dissolved, this solution is added to 0.1 part by weight of carbon with palladium (1Q %) by rinsing with 8.5 parts by volume of tetrahydrofuran, then hydrogen at 25 and 760 mm of meroure, The hydrogenation stops after 65 minutes,
<Desc / Clms Page number 21>
after absorption of 9,
5 parts by volume of hydrogen. the hydrogenation solution is filtered off through a filtra load of kieselguhr (Hyflo-Supercel) dilute the clear filtrate with about 100 parts by volume of a mixture of caloroform and ether (1:
3) then extract the solution at six with each time 8 parts by volume of water. after being dried with sodium sulfate and having been evaporated in vacuo, the solution of chloroform and ether yields 0.22 part by weight of a residue which is dissolved in 11 parts by volume of xylene and boiled for 7 hours in us atmosphere of nitrogen, avocado 0.22 part by volume of triethylamine and 0.11 part by volume of easy-to-collect acetic acid. After cooling, the mixture is diluted with a mixture of ohloroform and ether, then washed twice with each time parts by volume of a mixture of ice and water,
four times with half-normal sodium carbonate solution with the addition of ice, five times with 0.6-polar phosphoric acid with the addition of ice, then three times with water. After having siched it over sodium sulfate, the solution of chloroform and ether is evaporated off in vacuo.
The residue was dissolved in 25 parts by volume of benzene, added 0.3 part by volume of pyridine and 0.3 parts by volume of aoetic anhydride, then left to stand for 14 hours at 20 minutes. Then diluted with a mixture of chloroform and ether and wash until reaction
<Desc / Clms Page number 22>
neutral as indicated above. The residue is chromatographed on 4.5 parts by weight of silica gel. The fractions eluted with a mixture of benzene and ether (80:20), benzene and 6ther (65:35) set margins 1 75 and benzine and ethor (50:50) are distributed on whatman paper No 1.
The distribution chromatography is carried out in the bonzènccyclohexane- (1 :) system as the mobile phase and in formamide as the stationary phase (development in blcu-tetrazolium) The zones with an RF value of 0.25 to 0.30 are decoupled and studies with a mixture of methanol and water (50:50). methanol and water (130:
30), with methanol and with chloroform. The eluates concentrated in vacuo are extracted six times with 100 parts by volume of chloroform and the chloroform solutes are washed with 10 parts by volume of a 10% solution of potassium bicarbonate and with water dried over sulfate. of sodium and evaporated in vacuo. The residue (0.0085 part by weight) is chromatographed on 0.45 part by weight of silica gel. From the fractions studied with a mixture of benzine and ether (80:20) and benzene and ether (50:50), 0.003 part by weight of crystals with a melting point of 153-159 is obtained.
The latter are recrystallized from a mixture of acetone, ether and pentane and rods are obtained which melt at 159-161 max 240 mu log # 3.74 in alcohol. This product is (18 # 11ss)
<Desc / Clms Page number 23>
EMI23.1
lactonu of ùplo-a5 "'- 5 ,, ±' liylli: iàioi <y-1? 3-1: yù: = oiiy * -2i-acl'Ioxy- 20o: = o-! Jt: .. # !. :: c..ti:} - 18, .o! qttC.
Expl3 Daiis i, i> o parties cn volm 60:, yr1d111e "on dii; i; ou.to, J .56 pr; r> iio po <ùJ (2 - 1 $ p) -ii * c: ùono dli, 'Z,' Otlt o; 1! -56!, 'U: "i; 1C on poiûJ 60 (2 # 4p) -lactono du 1-.dthoxycthinyl-2c; .. llyl-3crbo :: y * -4bpthyl- 7 "othyluodlo :: y.l2., 3, 11, 4a # j, 4b 5678p 10 10.i p- <dodàéiiiyGroi> iiÉii: in'ôiirliie - 14p-uiol with a Go melting point of 1820 CI ,,% the sub <: jt? .nûe cie <, 5pr-zot ûj ito :: # i +: pio 5), dilute etV0C 115}; nl "t1 (, :: j en volur .: èl''Íihr 0'1. :; addition to the whole -Lino nolut1ol1 do 0 ,, ::> part in weight 60 t ± 'ôrottt- GJ d'c:' -: it <? c.iz 12 p! J. rt1cu eu volUi, 1; J d 'ct?: <;;; abJo3.u. At the end of 63 150 m5, atu.b # -J to 25, we dilute with 115 parts in rolMn d' (jth: m, PU1f't introduced cl 15 155 cri vol ? .2 Go r.sùi> .iii'ioi ct 155 parts iin vo3.u: Ao of uHo solution a (iu.; Tt '; C 0.25 ... moJ.111ro Ci Dul.i'1tc < ai, i; ioaii <m.
At the end (J 60 Minutes at 25, we 611m111 ':,) l. (Thor and the iii-lin101 pr diatillaticit souo V1), Ù MK.s tcJil, 1) lraturlµ of the 500p bath then cz: treats the aqueous solution there four rcpriùo nvo of chloroforma. Apvçü loz having washed, a b water ot have them or ocd1um sulfate, the chloroformic extracts are evaporated under vacuum ot orlatallloo Io residue in acetone. 0.301 pürt10 per weight of short rods with a melting point of 222.5-224 is obtained, which are
<Desc / Clms Page number 24>
EMI24.1
constituted by (2 ---. 4f)) - lactona of A -l-5thoxydthinyl- 2a- (2 ', µ'-dihydroxy-propyî) -2fi-iiirboxy-4b # o-nôthyl -? - ethylônedioXY-l , 2, ', 4, llaa, 4b ..56 .. 7; 8.110, lO, (l3-dodénahyth "oph6nc..nthrènele4p-diol isomer in position 1. Chromatography of the mother liquors, we still obtain 0.093 part in weight of the same product.
In 2 parts by volume of pyridine, 0.227 part by weight of the above glycol melting at 222.5-224 is dissolved, diluted with 18 parts by volume of ethanol and added to 0.12 part by weight of a palladium and
EMI24.2
calcium carbonate. The operation is carried out at 760 m3 of mercury and stops after 6 minutes, after absorption of 10.2 parts by volume of hydrogen. We wring out the solution
EMI24.3
hydrogenation through k1eeelgur (Hytlo-Supercel) and evaporate the filtrate under vacuum.
In a mixture of acetone and ether, the residue provided 0.213 parts by weight of needles melting at 221-226. after recrystallioation from a mixture of acetone and ether, this product melts at 234-227 1 it is (2 ---> 4p) -laotone of ABa ...- ethoxyethenyl-2a- (21, ". d1hYdroxyprOPY1) -2-o8rboxy-4b-mthYl-1-ethYlenedloXY-1,2. ,, 4,4aa, 4pi5 # 607 # 8 # 10, loag-dodecahydrophdnanthrene-1,4g-diol loo- mer in position 1.
<Desc / Clms Page number 25>
Example 5 In 50 parts by volume of absolute benzene and one
EMI25.1
P!:.:,.: Tic f) 11 volume of PY1id1nc1 0.89 parts by weight of {2 4} -lnctone of A -l-ethoxythdnyl-2a-aHyl-2pc.'boxyb-Bthyl-7 is dissolved -cthylnedioxy-l, 2.34,4aa, 4b, 56.7810, with a melting point of 195-200 (obtained by selectively reducing the
EMI25.2
corresponding ethoxy compound) and add to the total, at 20, 0.590 parts by weight of osmium tetroxide in 20 parts by volume of absolute ethar.
After two hours :: m: {i!.,} And a half to 20 we dilute with 70 parts by volume of ether and then slowly add, over 10 minutes :), 150 parts by volume of metahano then 8 parts by weight of ammonium sulfite in 150 parts per volume of water. After an hour, we
EMI25.3
essora through a fil''ve changed kiesolgur (I1y: rlo ... SUPl "col) and concentrate the clear filtrate under vacuum, at a bath temperature of 3001 Up to 150 p ;; Jl..t18 on volume about.
The aqueous solution is extracted with a mixture of chloroform and ether; the chloroform-ether solutions are washed two times with little water, the al! 1chQ have sodium sulfate and evaporated in vacuo (residue: 0.892 part by weight). a mixture of acetone and ether, 0.22 part by weight of crystals with a melting point of 232 236 Ce is obtained
EMI25.4
composa is (2 -)> "f3) -lacton of t, .8a.-1-ethoxyethen1-2a- (2 ', 3t-dihydroÀ7-propyl) -2-oaboxy-4b-methyl-7-ethylene-
<Desc / Clms Page number 26>
EMI26.1
dioxy-1, 2,3,4,4aa, 4b, 5,6,7,8,11 ia-dodecahydropilanthronel, 4p-diol, isomer in position 1. Or ChrOllatog "ar110 on 20 parts by weight of silica gel la mother liquor of the above product (0.682 part by weight).
From the fractions eluted with a mixture of benzene and ether (50:50), a total of 0.27 part by weight of the starting material is recovered.
From the fractions eluted with ether alone and with ether added with 10 to 20% acetone, a further 0.025 part by weight of crystals with a melting point of 232-366 is obtained. The other fractions eluted with a mixture of ether and acetone 70:30) provide, in a mixture of acetone and ether, 1.176 parts by weight of crystals with a melting point of 140 / 185-190 which is an isomer of the glycol above -above a melting point of 232-2360. a) 0.45 part by weight of the glycol with a melting point of 232-236 is dried for half an hour at 50 under a high vacuum, dissolved in 5 parts by volume of absolute benzene and 3 parts by volume of absolute chloroform, add 0.3 part by volume of pyridine and 0.16 part by volume of acetic anhydride,
then leave the whole to stand for two days at 20. By isolating the reaction product, 0.513 part by weight of a crude product is obtained which, after crystallization from a mixture of acetone and ether, gives 0.29 part
EMI26.2
, 3n weight of 2 -. Kl-lactone from h8 '-.-' ho, yhry.-2ac.
2? -hydxo: cy-3 '-aceoxy-p.apll j - 23pcaraoxy-b-rth ;: ¯7¯hylne
<Desc / Clms Page number 27>
EMI27.1
<, 1 1 c ;;. J = - 1>? , µ, .. ..c.b 'c'J r r 7' 7., 10af3-dodecahych; 'oph6nanhrene-' -.; .- '. ;. ".: 1 -; - 1 ic.:.:....'o ... 1 lung 1, of a, h .. 1'l '..1';: '23;: ÏC : '1 d3:: :) l ob' r ', "- -, ..'., .... 11> 11" "" "1" ":" "'' '' '' ':: - , \ '' '!' - '1t.:> 0':>: 'è y; a; 11. 10th in i:.:. I i,, 'n "igi, = -. T # <z: 1 o: 3 # 1" 1n point f', 'fusion do. ", '¯ßrJw.9 J" - .. to:':; iû rî '' '' 1 '",',. '", J'G "irH" t: ïl iJolui.;, #:,. 3:. 'L;: ïl: absolute and i ::. Ii pi, 1,; ri <, i.i'; : aL: asi 5e 1µ1?; ri: <* 1. #: ::; i, '# .i, 1:; iimJ, i, # j = 1 <: 1 v 1:.; = i # 1. = '- "' 1 '7" "' j" '-' do 3w ".;. '. LLi.j: ..: and 0 08' YI" "" :: 'a 1101t "' 1" '< <rc. '. 3félw> yVe;' '; 9 to; 3> f <; 1. "=.; =?, Then leave" 1'ro "'(.'." One day at, .., 0.
In .s:; C i 3'C,; 3 ...: 7i ';:' '; P.-....:.' '.: 1.D'â:'. , by obtaining (}, 22: part in YrDa "Y4ik3 of a product:. '1.2 which, -5i.in; has a YS.;.!? c3m;: s" .i; :::' arn and : a .r: i ':: to: x'; .c :: "ai L 0.07 part by weight of 1"? Jetate 130mrJj of a point (] f'u;:;: i. ') J; 1 of 195 "99". Ri'1 fi'k: .ï3 "'' <':' V'3C 1 t:, céd, te> 1-; lissus fondent ii 191 - 19), on fhl> c.91 ?? ie a Fox? t aba1 :: a:; 9! Ut ': m1; du po.n4¯ r1
EMI27.2
fusion.
EMI27.3
a) In 4 't: l11' [; 'L': 0 in tJ? 1> t.x's: li., 'Gas ÇJ' ''. z '11'? we '; j: j â '0.12 p; i .; t> 1 = # by weight of 'A C.' !. â Îsc '' R9 3; a4 ...: 3: âLia, ¯. ÙVî1fi point (the 'i 3 Dï1.] - 191 - 19 :::; 0, then add the whole Il 0 ,. part by weight decided chromic d:,), n ::: 8 parts in "Jolum' ;: > from p: if3 ': I.dil'] "fI u bout d5 24 11: n:;",) ;; 1 .. en l & ole 1 ';' product rja, c ticm: 1'li 1.
Lo product b.rb, neutral (0.10 ;; pa.rH.3! 3n weight), provides, after crystallization in an .ta; d9acetone and ether, 0.046 part ron polos <3.3 2 'x..sj¯la.tan of 68a-l-ethO; r.YéthenYl-? a - MG 9: -': -3 "ket: ây- p: yD,%.) 23-csrba.t; r-1ib-mr'hyl-7-; hy.%; nc.G t Gs "- ,. s, r y r3CX-KF ,? a - a? r, y $, .EQt, (BS COs'CéIÎkJC '"Oophenanthrene-
<Desc / Clms Page number 28>
EMI28.1
1,4p-diol isomer in position 1, with a melting point of 192,196 b) In 5 parts by volume of pyridine, 0.165 part by weight of the acetate isomer with a melting point of 195 - 199 is dissolved and add the whole to 0.32 part by weight of chromic acid in 5 parts by volume of pyridine. After 24 hours, the reaction product is isolated.
From the crude, neutral product, after crystallization from a mixture of acetone and ether, 0.071 part by weight of the acetate of the ketol, described under a), with a melting point of 192 196, is obtained.
To 0.12 part by weight of the acetate of the ketol, melting at 192 - 196, is added 5 parts by volume of a solution of 0.14 part by volume of phosphorus tribromide,
EMI28.2
0> to 176 parts by volume of pyridine and 19.11 pr.hn on; r '! ,: e! 411 d 3 "i pui .: '.u- i- &i-; o: j ::: gi: 1.¯ ii h¯: ,, ..: ¯ # a 0, ao-, 1: 3, # 1; nosph "1. <; # <3 ': ....: o.-. 'ii' f '.-.- .; 1. At t.î, # '. ¯ L Si'> li: ;; ¯. 1 ;: '.clution of]' t, 'i2:' e't iW ix U3.: <I.'ae, 1 u 'j 2i bzz' 1,: 'â. i, .. en; C7.li, (: S '.. .d' iô.J;.: ii.; =; i: 11>: llv <; u 2 W .. ¯, N: a -: 'Jf "'> 'ÈfIQF> <"' 3 -3 d'ch-.
C., 1.t ±> i> iKiL8 1, "Vb-: Li Ge. ':. (.; i. P / to' 2pl ± JriqU ± '') j6-! It.3l. l. ... '; ...; ii ;; klìii5jàLi; z 1:? 1-.l' J h3.iL> td '.' ¯ i pobajsium o & a î, '<G ut, .. ¯vy.', ..; '.; <; L;., Ii 1 .i. ±,. ,, i, x ..; 1, <5 .J; ij,,,,> i; ts & n, or gets Ô ,? Ô2 1m.1 $. "..Ai polcj 1131ti ç> J, ± lôiliù br-jee. .J. 2i: 5 uu .n- 3, J ;; gù 5e vh '' Cl'GhGI'.Ii cb t: 'GC.1 ";' y one coti.-i: 0, u55 y ,, a,> tàe weight of 1 2 ## '- w 7 (ß i - :. f: "i3, .ù'" "?., Pr" .-. 'l-.:t.''.h-<'l ; -
<Desc / Clms Page number 29>
EMI29.1
ia- (2'-oxo-µ'-qoetoxy-propyl) -2fi-carboxy-4bfi-methyl-7- ethylned3o-1,2,3s, aa-b, 5s6,7,8,1,10a-dodecahydro phenanthrene -4fi-ol, described in Example 3.