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Nouveaux dérivés de la pipdridine et leur préparation.
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La prétexte invention a pour objet due nouveaux dérivé* da la pipêtidine dru6s dtintdre4santes propriétés pharmacologlques, ainsi qu'un procédé pour
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préparer ces corps.
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Les nouveaux dérivés de la pip4r1din. qui 1,nt l'objet da la présente invention répondent h la
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formule gdndrale 1
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dont laquollo R1 représente un reste alkylo inférieur, plus parti- culiromont un reste éthyle, R2 représente l'hydrogène, un reste alkylo ou alcoxy
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inférieur ou un atome d hal,acn, R3 roprdsaonte l'hydrogène, un groupe hydroxy, un atome d'halogène, un groupe alkylop alcoxyo lcanoyloxy ou alcanoylnmino inférieur ou un groupe nm1no, R4 reprisent l'hydrogène ou un reste alkyle lnfd- riour, et X roprduanto un rosto hydrocarbond aliphatique /'?.n.n.-T 3. .
.M.r.r.?/ trivalont4 lindairop onturc mu à une taule into"* turation, rosto dent loe doux valences let plue <51rtign<5oi l'un* do l'outra sont roliôos au noyau bonxdnique et qui pout porter C"mMO substituant. un roste oxo, un groupe hydrxy, un errupe alcoxy ou alcanoyloxy inférieur ou un atomo do chloro
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et/ou au maximum deux restes alkylo* inférieurs*
L'invention comprend également les sole que {arment ces composés basiques par addition avoc des acidose
La Demanderesse a trouva que ces composta
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ont d'Intéressantes propriétés pharmacologiquos Ils exercent plus particulièrement dos effets analgdsiquoa et tussifugoop et ont également une activité apaamc. lytique, tandis quo leur effet calmant eur la système nerveux central est faible.
Ils pouvant ôtrs adml- nistrés, par exemple pour supprimer ou adoucir les algies de diverses origines ainsi que pour le trai-
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tement de la toux, tels quels -*# # nu sous frmo do
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leurs sels, par la voie <rale ou par la voie restai *
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et, sous forme de solutions aqueuses do leurs sain,
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également par la voie parentérale.
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Dans les définitions relative à la for- mule générale 1 et dans toutes lod autres définitions on entend par restes "inférieurs" ceux dont le nombre total d'atomes de carbone est d'au plus 4. RI peut par exemple être le reste méthyle, éthyle, n-prpyla, isopropyle, n-butyle ou isobutyle, et R2 par exemple l'hydrogène, le reste méthyle, éthyle, isoprop"'le
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méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy ou
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isobutoxy, ou un atome d'halogène. R3 et R4 repr6sontent chacun, indépendamment l'un de l'autre, par sxom ple l'hydrogène, un reste méthyle, éthyle, n.pcopyi.8, isopropyle ou tertio-butyle.
R3 peut, en outra, être par exemple le groupe méthoxy, ôthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxyp laobutoxyp acétoxy, propionoxy
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ou butyroxy, un groupe hydroxy, un atome d'halogène ou
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le groupe amino, formylamino, aeétylamlno, propionyl* amino ou btyryà.mino. Le reste trlvallnt X ost par exemple un reste 9 .xapnyl3yhidno ou .3pcpar triple, un reste 1 .butany.yJ.dr ou 1 2 4- butane tx.yï, un reste lportanyd5 y.,dn, un reste '.2.- pentane-triyle ou un rente 1 pi=éaeÎYa:ctil.yl, un reste 1 .pxapn.l.,y,..3.yl.dna, propnel1yL.., ylidene ou 1-propbn-1 .2.3-trlyle, un Mate t-butène 1. yiyl.dnn, 2 butah -1-yl 4 -ylldne, 3-butbno- 1.yl..y..dno, 1 .butAna.1 .2.-tciy.a, t but&ne U3i4 triyle ou 2-butèno-1 .2.4-triylo, un reste 4-pontèno** 1-yl-5-Ylid na ou 2.pentns1.2.âwtri,yla.
Ces restes trivalents peuvent porter comme gubstituante un ou doux
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restes alkyles inférieurs, contenant ensemble au plus
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7 atomes do carbone auquel cas ils deviennent des restes hydrocarbonés aliphatiquoe ramifias contonant au total 12 atomes do carbone au maximum. Comma exem- ples do restes alkylee infériours on mentionnera plus spécialement les restes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butylo, isobutylo et tertio butylo.
Le reste trivalent X peut, en outre, portor comme substituant un atome de chlore ou, plus spucialomont sur un groupe méthylène éventuellement alkylé, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, acétoxy, propionoxy ou buty- roxy, ou, sur un groupe méthylène, un reste oxo.
Les restes R1, R2, R3, R et X indiques ci-dessus ne constituent quo doc exemples destinés à illustrer l'invention, laquelle n'est en tien limi. tée à la préparation de composée no contenant que les restes cités.
Pour préparer les nouveaux omposés répondant à la formule générale I on fait réagir un composé répondant '% la formula senrale II
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avec un aster réactif d'un composée répondant à la formule générale III
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d4\n8 lo!Squollo5.R,,, R3# R4 t X ont le* siqnifi- cotions indiqué ! plue haut, éventuellement en pré- *once d'un accepteur d'acides Les réaction sont
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^f'dctude de préférence dans dos solvants nrqlnlqu..
appyopfi<s -.offre par exemple l'éthhroli le but nol ou l'ienpropanol anhydres, égaleront dans% 1 1 f zéne ou le toltihnet à chaud, par ex(!rnpl0 la température d t6bul1i tion des solvant$ tnantlonnés on peut aloi jouter comme accepteurs d'acides, par exemple d carbonate de sodium ou dl) potassium, ou Iee a,et organiques tertiaires, comme la tr16thylomlne, la tri-n-butyl.\!'II1ne, la iJ,N. dir:ihylaniliha ou la pyri- dine.
Les esters réactifs de composés de formule gé- nérale III pourront être par exemple des *store
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décides halohydrlques, c'est-h-dire dos bromures ou des chlorutes, ainsi que des esters d'acides sul- foniques, comme des esters d'acide p-toluèn,-sulfon1- que ou d'acide m68no-aulfvnlqu" Les esters r6ac. tifs peuvent aussi dériver d'énols: : autrement dit
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l'atome d'halogène ou le groupe ,ulfonyloxy qui par- ticipe à la réaction peut éventuellement être porté par un atome do carbone duquel part une double liai- son.
En plue d'un éventuel atome de brome ou de chlore, partie réactive do l'ester, il peut encore y avoir dans le reste X un atome de chlore qui soit moi@s réactif en raison de sa position dans la molécule
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et qui soit conservé comme substituant du reste X.
Différente corps do départ do fOrliUIO o(SnralQ il et de nombreux esters réactif? de compo- ses do formule générale ni sont connus et d'autres peuvent ôtre ptJrar' de manière analogue* Comme exemples d'tatars r&ct1f. de composé* do formule a>''nôxal6 III on citera ici lu l ehlor<windana, i* 1...bromo-indM\O, le 1...hydroxy...2-brolno-indi'lno, le 1- m'!thoxy'-<-'-.brcc-'ind no ie thoxy'''brotnû''ind.'<n<t, lo 1-n*propoxy 2 hromo indflnô, la 2....bromo..l ndltnono- (lo't la la 1...chlcro-tcStrnHno, la 2 chIoro "t HraUn le 1 bJtomo<">ind?>nef la 1-hromo- ttrlino, ld 2..bromo...ttt{lHne, la '...hydroxy...2... hrnic'-tutralino, la 1*m4thoxy*2 brwno-t 'tralinof la 1thoxy<-'*'brpno*-titrai ino, la 1 #n-propexy-ï-bromo- t6tralinop la 2-.btomo-ttralone (1 ), io 5-chloro" 6t7,$ 0 tétrAhydro ±H-beïUocyclohept&nG, le 7..broma...
6.7 â 9-ttrahydro 5H*bonzocyclohopt5na et la 7-(p t('lluno-tlu1fonyl"xy)-6.7.8.9-t6trahyrlro...5H..bon7.o- cycloheptbne,
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Selon un second mode opératoire on
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obtient des corpes6s répondant h la formule 94ndrale 1 on faingnt rdagir un composé répondant 18 formule gdn6rale II indiquée ci-dessus, dans laquelle Ri et R2 ont les significations déjà données, avoc un composé répondant à la formule g6n&alo IV
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dans laquelle R5 représente l'hydrogène ou un reste alkylv infé- rieur,
ot Y et Z représentent des restes alkylidnos ou alky- lènes qui compétent le reste 1-hydroxy-
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1-6thanyl-2-ylidbno ou le reste 1-hy- droxy-1-alkyl-1.éthanvl-2-ylid no contenu dans la formule V donnée ci-
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dessous pour en faire un reste hy''r')xy'" lé correspondant à la définition -'o X, l'un do ces deux symboles X et Z pour- vant également représenter la liaison dirocto, et R3 et R4 ont les significations indiquées plus haut, de manière à obtenir un composé répondant à la formula générale V
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formule qui est englobée par la formule plus géné- raie I.
Les réactions de composas de formule
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générale II avoc ceux do formule g6n6ru10 IV se font de préférence à dhaud, dvontuollotnant on prdaence
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d'un solvant organiquo inertecomme par exemple
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10 bonzene, 10 toluène ou la xylène. On montionnorû, simplement b titre d'exemples do corps de départ de formula générale IV, la 1.2.Ópoxy-indano, la 2.3-époxy¯tétrallno, la 2.3&poxy-5-mÓthyl-t6tralino, la 2.4-diéthylM2.3-poxy-tétralinQ ot le 5.6-époxy- 6.7.8.9-'ttrahydro-.5H-bonzocycloh'3ptnet Dans ces composas, Y représenta le rosto méthylène ou trima-
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thylèno et Z la liaison directe ou le reste méthylèno.
Diverses réactionns do transformation du groupe hydroxy libéré par ouverture du groupa époxy permettent dke préparer d'autres composée ré- pondant à la formule générale I, ainsi qu'on lo vorra ci-dessous.
Selon un troisième modo opératoire con- duisant à dos composés do formule générale I on fait réagir un composé répondant à la formula généra- la II définie ci-dessus Avec un composé répondant à la formule générale VI
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dans laquelle
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Y' et Z' représentent des restes alkylidènos ou alkylènos qui complètent le reste 1.
éthdnyl¯2 yMdône ou un resta 1-alkyl- 1-(îth{Snyl-2¯ylidèno inférieur contonu dans la formulo générale VII donndo plue bas, pour on faire un roeto cor-
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teapondant tt la définition do X , l'un d cee deux Symbole% Y1 et Z, pouvant aussi représenter la liaison directe, et
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R3$ R4 et ft$ ont lot lignifications ddjb donnât, puis on fait 4vontuellement réagir produit r4ac- tionnel rètiondant b la formule ijânitaio VII
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lorsque le symbole R5 de cette formula représente
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l'hydrogène. avec un ester réactif du ül6thanol, et on réduit ou hydrogène le sal d'immonium m6thylé obtenu #Ur #a double liaison imino aemi-cyclique,.
ou, si on le désire, on réduit directement le produit xactionntal,fie formule générale VII sur sa double liaison énamine.
La réaction des composés de formule générale II avec ceux de formule VI est effectuée par exemple dans des solvants organiques inertes appropriée, comme le benzine, le toluène ou le xylène,
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l'eau oncrrdrde par la condensation étant éliminée continuellement par distillation. Il y a avantage a effectuer la réaction à l'abri de 1'oxygène, par exemple tous azote. Les composés formas dans la
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t:<wiun:.atiun, qui 0 lx la fornulo <J,in6r1110 VII, pouvant dtre tr.'it., si on le ddulro, par exemple avec de!, hlogJnurer, do tndthyle, plus spécia- Jetant l'iuduro de nithylo dans dQ4 solvant orga- niques Inortof1 Approprié , conme par f't)Cl²mplo 14.' dia....
Xl1nnn, :. chnud, nt, ai bpeedn est, en récipient clos* 1-os hdlo\InlJr.Jrs dtti""llr.onium mdthy168 ebtenusphinsi quoi les clo formulo VII préalablement obtanusp peuvent dtro rdduits#b froid, ou, au besoin, en chouf- fant, par oxo {le au moyen do l'hydrure dû bore et de nodiuts ou de l'hydruro de bore ot de potassium, dana un milieu or1aniquJ dans laqua! il cet bon quo .oient au moins partiellement 601ub10' 10 çaupQt.6 b réduira ainr-J quo l'hydrure du bore gl de nwtal itlealino par QXl1mplo dant l'éthor dlntdthyli'1uo du dtth.,.ll'-nc:- glycol, Io m4tliariolp l' é tnM'tÓl ou l'i8Ofjrop nolt Uno méthode 4implo do réduction pour les .$n.:amino8 de formulo \JJn6rè110 VII consiste tN les foires bouillir
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dans l'acide formique anhydre.
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Do nombreux corps de départ de foxisulg 5ltnértslo VI sont connus et d'autres peuvent dtre pr<î-. pôrs con) le les compact connus. Comme OJ(onplo t'la corps do déport on n.ontionnor.1 les campes*!* suivant } Itindanono-(I), la 3.mëthyl-indanone-(l)t la 4- broMo-7-rnthyl...indarlono-( 1), Ilindanono-(2), la 1-rn'îtlîyl indanono-(2), la 1-thyl-ind(mono-(2), la 1¯n-propyl-indanone (2), la tétralone-(1), la 2-m4thyl- t(.trlono..(1), la 7-thYl-t6trlonc-(1), la 7- isopropylNtÓtrülon"(1), la 2.3-dtMthy1têtralone- (Ut lA 2.5 dlntfthyl-i*irelono-(1), la 7 iinthyl-
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tétrlono-(1), la 5.7-dimthylwt4tr41ono-(1), la 6 7 dinwHhyl -t<Hralûno >(1)j la 2.4.7-tr1mthyl- tétrlono.(1), la -méthoxy-tétr81onQ-(1), la 7- " chloro tdtral6no-(1}f la 6-ac6tyl.:
1mino-t6trûlono-( 1), la 6-propionylamino-t'trelone-(1), la tétrilone-(2), la 1o.mét.hyl.. tôtrnlono-(2), la 1-êthyJ.-té tralono-(:2), Io 1*n...proPYl-tÓtQlQnGM(2), la 6<-mcthoxy<-ttï'alonc- (2), la 6l7,S i5 -ttrahydro-Wt-bon2ocyclohopt îno:io s5), la 3""mdthoxy-6. 7.a .9-ttStrahydro-ôH-hcnzocyclohor,tl... nono-(6)| la 6i7ï0*9' t(Strahydro-5H¯bonzocycluho ->t4- nono-(7) et la Ô méthyl *6 7 ô 9 t<Jtrahydro 5}i-b?r>20 cyclohoptw nono-(7 ) , Les symboles YI et Z' présenta dait 1<:'8 formules générales VI et VII peuvent 6tro prh -dr:.d
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les restes définis pour Y et Z ;
par oxomplo Y' pour-
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ra dtre la liaison directe, un reste m<?thyl6nor <!thy léno ou propylbne, et Zt la liaison directe, un ronto mdthyibnot 6thylbne, propylbno ou trimdttiylènet, On a déjà eignald qui la suitu do co
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troisièmo modo opératoire on transforme los produite
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rQct1onnQls directs par hydrogénation ou réduction, évontuolloment aprbo avoir introduit au prdilatile un groupe méthyle.
Toutefois, los doux autres modoa opératoire peuvent dgalomont dtre suivis do trôna-
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formations ultérieures, qui ont une grande importance,
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par exemple paroo que le socond modo op&r.1tol:'o, dont Itintérdt vient do ce que los corps du dprt
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qu'il utilisa sont facilomont accessibles et ont lino
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bonne rdactivîté, no fournit directement quo dos produits réaotionnoh comportant un groupe hydroxyliquo
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comme oubatituont do X, ot aussi parce qu'il y a
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do grandes différences, on ce qui concerna la tac:
'.-*' litd d'accès, ontro les corps de départ utilisas dont le promior modo opératoire, ce qui conduit souvent préf6ror l'introduction ultérieures dans 10 corps
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de ddpart, d'un eubetitutant par transformation d'un autre au lieu do l'introduction préalable do co
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dorniort Suivant Io procédé et les corpo do déport utiliede on pout donc avoir avantago dthdrifiar ou acylar doo groupes hydroxyliqu0$> oupinvoisomintp à los lib6ror partir do groupes acyloxy, réduira dos restes oxo en groupe$ hydroxyliquos ou, invorso. ment, à oxyder dos restas oxo on groupes hydroxyliquos, b acyler dos groupes amino ou, invorsomont, libérer dos groupes amino h partir do groupes acylaminoo Do memo.
l'onlbvomont d'acide h'alohydriquo peut dtro effoctu6 ausoi bion dans la but do préparer un compoc6 non saturé répondant à la formula gdndrolo 1 que comme simple stade intormddiaire dans 1 élimination d'un groupe hydroxylique primitif, .uiv'unG hydro- génation. Loo conversions do produite de réaction primaires, qui oont comnlont6ua,ki-dououG, peuvont aussi Otro onviaagtfotypour les produite du teoielbmo modo
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opératoire.
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Si on le désire on dthdrifio un produit e4actionnol primaire comportant un rOUPQ .hydroyli" que repr6sontatif do R3 et/ou no trouvant dans X pour obtenir un composa do formule gdndralo 1 portant
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un ou doux groupes alcoxy inférieurs aux positions
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correspondantes, On offoctuo lt6thdrification par
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exemple en citant réagir 494 produit t4ctlonnQl. pr1rt' torte4pondonts Avec do# o6tot4 peaetifa dtnic#nol4 inférieur , plus pOftteul1.romont avec do. hl1ogdnqrot dt4lkylot inférieurs, de* oultAto4 do d1.1yl,. nu des ArY1.u1tonato. df4lkylob# on présence 41444opteurs dt4C1dot, C.*mo toi accepteurs dfacîdooy on peut u111'Of par fqmpl0.doo métaux alcaline ot *leur* d6;lv4.. e<MM9 1#4midura do todlum ou l'hydrure do sodium# graco auxquels les produits r'Actlonno18 prlmal;o8 hydroxy..ont t:
en.torm6., do pr4f4teàce juste avant le réaction suivaito^ en loure dérivas 41- .11n. Lt4thdflt1c.ton peut dgalomont 10 faire, par oxemplo, au moyon du diâzora4thane et du complexe 4th r fiuoruro do butoi d4ne l'lthor ou un m61nQ dt4tho et de chlorure de mdthylbno, ou au moyvn diol- camols tnfdriours en prdlonco dtagonts dzahydrntonte, coma par exomplo l'acide sulfurique ou l'acido P- tolubno-sultoniquot Do plut$ on peut ocylor un produit do réaction primairo comportant un groupe hydroxyiiquo on tant que substituant 93 ot/ou en tant que substi.
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tuant présent dans X, pour obtenir un compote ré-
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pondant b la formule générale 1 qui porte un ou doux groupes alcancyloxy inférieurs aux positions corros.
pondantetî L'acylation te fait par exemple par réaction d'hGlo9nuro' ou d'anhydrides diacidui 11c.no-eo boxyliquob inférieurs par exemple do l'acide acétique, de 114CIdO pfoplon1quo, de l'acido butyrique ou do l'acide 1tCDutyr1quo, avec les produits réactionnels primaires dent la pyridtnue ou avec des composée
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todiquun clos produite rdactionnoh pïimirQs dan< dOb solvant ornaniqu.a lnortoit 4galomont par t-xtmplt par faction dtüç1d2lcanoNcQrhoxyliquintdr1our.
"vue 108 produit lIcUannoh pr1n,(\h'o8 on prdbonot dtAqQnt4 ddshydratantes 3:nv<t3');o<!x' t on peut aussi hydrolyeur un produit rdoctiontiol prtmalro comportent un groupo A1C:"l')oV.t(lY en tant que tubatj tuant A3 et/ou on tant, quo aubotituant présent dans xt peur obtenir un oan- poed do formulo jJndralo 1 portant un ou doux groupât hyd*oxyUiuo8 aux povitiom corrospendantues Q1 potit off octuor l'hydrolytg par Qxgpl0 au moyen de 10..1vo. alchlinoa .lcano11qudn' dos conditions doucoit sans quo lo rotto fl, suit 11rnlnJ. On peut n'utiliser la lessive olo4lino quo dan. Io rapport atooch1omdtr1- quo correspondant au nombre des Iroupot alcancylet lnfdriotirs à dl1mlnor.
Il o.t'6olomont possible d'envisager une hydrolY6o acido, par oxctinpla au moyen diacide chlorhydrique aqueux ou nquoux..alclt'tol1quo.. ou . , oncorotlorsquo loi condition 6act1cnnollol ont on vonablomont chaloîes, l'élimination d'un groupe Aloo- noyloxy au cours do la réaction prinairo. Il peut OttO lntdrectant pour divorçât misons, d'utiliser des corps do déport qui conduisent k dot produits is@"' t1onnoll primaire. contenant un ou doux groupes aica**
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noyloxy au Itou du groupe hydroxylique quo 4 'on vaut
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avoir dont le produit final* Un peut par oxomplo, dnnt un composé hydroxy-oxo oPPfopr16, aoylor d'abord lu groupe hydroxyliquo, puis :
cid\J1N lo t,,,âto oxo ot transformor un un octot recoit le compo 4 alcanoyloxy-o
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hydroxylique obtenu de formule générale III, ou bien il peut être intéressant, dans la préparation d'épo- xydos de formule général* IV par oxydation de composas de non satures correspondants,/protéger un groupe hydro- xyliquo Re par alcanoylation.
Pour introduire un groupa hydroxyliquo
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libre dans le reste X d'un produit rdactionnui pri- maire de formule générale I, une autre possibilité
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consiste à réduire ou à hydrogdnêrer un tel produit contenant un reste oxo dans X pour le transformer on composé de formule générale I comportant un groupe hydroxylique en position correspondante. La réduction peut se faire par exemple au moyen d'hydrure do sodium et de bore ou d'hydrure de potassium et de bore oans
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un milieu organique ou organîque-aqueux approprié, par exemple dans l'éther diméthyliejue diéthylbno-jlycol, b froid, ou si cela est nécessaire, en chauffant.
L'hydrogénation est réalisable par exemple en présence de nickel de Raney ou de catalyseurs à base de Totaux nobles, comme le palladium sur charbon ou sur carbonate de baryum, dans un solvant organique, comme le dioxan- ne ou l'éthanol. Ce qui fait l'intérêt de ce procédé c'est que par exemple on a à sa disposition les di-
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verses -halo9éno-cétonQa que sont certains esters réac- tifs, facilement accessibles, d composa répondant à c ton .a axmuxa nxaJ.e i ds r ueJ'r.a res;.a r.xo formule générale III', /dans reste rxo, la formule gdndrale III./dane losqueJ.lc!'1ie reslt.e cxo, avant la réaction avec un composé de formule générale II, ne pourrait pas être réduit ou hydrogéné ou no le pourrait que beaucoup plus difficilement.
Par ailleurs, on obtient facilement dos produits réactionnels primaires comportant un groupe
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hydroxyle dans X, surtout par le mode opératoire mentionné en second lieu. Si on le désire on les transforme en composée do formule générale I contenant un reste oxo en position correspondante , en ion tarai tant par un agent d'oxydation, par exemple par l'anhy- dride chromique, dans l'acide acétique glacial h la température ambiante ou dans la pyridine à chaud,
Alors que dans ce qui précéda il s'agit de conversions du groupe hydroxylique et du reste @ qui conservent l'atome d'oxygène, on peut également envisager des transformations plus profondes provoquant l'élimination de cet atome d'oxygène,
transformations qui ontà nouveau leur raison d'être dans le fait qu'il est possible de préparer facilement certains produits réactionnels primaires contenant un groupe hydroxyliquo ou un reste oxo comme substituant de X dans ce cas on arrivera par exemple à des produits finals dont le reste X porte un atomo d'halogène- comme substituant ou renferme une insaturation.
Ainsi, un composé do formule générale I portant un groupe hydroxylique dans le reste X, composé qui peut être le produit de réaction primaire lui-môme ou qui peut être obtenu par l'une des transformations mentionnées ci-dessus,ou un dérivé de métal alcalin d'un tel compose, peut être transformé, si on le désire, par traitement avec un chlorure d'acide sulfonique, plus spécialement avec le chlorure do l'acide méthane- sulfoniquo, avec un chloruro d'acide minéral, comme le chlorure do thionylo, également avec le phosgène ou le chloruro d'oxalyle, dans un solvant organique
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inorto appropria comtia par oxumplw le bontfcno,
on compoo do formula '1&0&r410 1 portant un atortto dO chlore à la position correspondante.
Ensuite on pouti si on Io ciésirop trantformer lo composd do formule 94n4rale 1 obtenu C01IWi'O
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décrit dans le paragraphe précèdent, composé qui
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renferma un atomo do chlore dans le re3tn X, on un cott!}.'o6 do formula gdnêralo I comportant un? dn-rilc liaison dans Io xo4to X s pour cola on le traitera par oxomplo par uno boue taindrale mr(jMi1r.Ué, par d exemple par un alcanoloto do sodiun/3'alcjol c ru- pondant, ou par la coUidino chaud. Pour 8rr1\ or nu môme composeS i double liaison clin% le r'! te X on n< aussi ioumettra diïoctonont h la déshydratation : composé do fOrT:1ult) tdn.jr.alo 1 contunftnt un fi. '" CI hydroxylique dans lo rcéto X.
La réaction d''nl''/t.- mont d'oau IHt par oxomplo effectuée por traitc.,otit avec des agents déshydratants approprier., rr- l'nnhy' drido phosphorique ou le bisulfate de potaciurr ch iuo, ou surtout lorsque 10 groupe liydroxyli(lut- et t norte par un atome do .,nt'IY,)M tertiaire, par simple action
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do la chaleur, par exemple pdr distillation sous pression réduite.
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Les eomposde de formule générale contenant uno doubla liaison dans le resta X, e-.rrj.osN qui sont obtenus do la manière décrite ci-dos ou ou qui peuvent 49alomont $0 forcer COI1'MC produite rc-=-.c¯ tïonn*14 prirndrlj'3, sont éventuo 11 ornent hydron's on coltpoeôa corroopondants dépourvus dc/nTiTon dans le rasta Xi par oxempla en présence Ce nickel de Ranoy
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ou d'un ctitalyseur à bue de rndbl noble, dans un solvant o.t"J.'nLjI'(' c()nvn;sblot corme lu dhwl1nnu ou l'ôth.1nol.
Au ci4pirt d'un produit réactionnel primaire comportant un groupe hydroxyllquo ott oxo dans lo reste X, les rd."ct1ona monUonll61)8 et-desaut tcpxi sentent onaontbic dos suites de réaction ûpprorldoo pour l'l1talrh'ltion d'un oroupe hydroxyliquo ou d'un rsto oxo et ellue offrent par oxemplo la possibilité d'arriver, par le modo opÓr'\toirQ Qn(.ra niontionnd on succnd Hou, dos composée dont le rtstr.- X est dépourvu Up substituant.
Enfin on peut préparer due compo5és do formule lJ:nr5r.:tlQ ! 1 comportant un groupe amino libre R3 on hyzirolysnnt un ploduit réactionnul primaire do formule 9nr<)i 1 enntonant un qroupo alcanoyl.)j:1\no infC<r1Qur ,R3 par oxemplo ou moyen df acido chlorh'dt1. quo do concentration moyenne ou au Moyon d'une 16ivu alcaline alcanoliquo ou Do f'U'f on choîs1onAnt convenablement les conditions rdiUon". nollecp on pout eqalomnt scinder au coure do là réaction pr1tnQlro, un groupe alcanoylatiino inférieur na- Invcucmontt on peut acylor un produit rdact1onnol primaire do formula gènérala I contenant un groupe amino R3 ot obtonîr ainsi le compozd cor.
ycspondant contenant un groupo alcnoy14lno inférieur n3' par oxompio par traitement âv c un hâlognuro ou un anhydride d'acide aleanocarboxylique inférieur, au besoin en prdsoncu d'un accepteur d'acide, cor=o
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par exemple la pyridine ou un carbonate alcalin dans
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un solvant organique, ou avec une lessiva do soude
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caustique dans un système organ1uo-nquoux À doux phases< à plus simple pour introduire lo rosto 806- tyle est par oxomplo do faire bouillir un produit
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:4actioul primaire à groupe amine libre dans un excès d'anhydride acétique.
On peut transformer, si l'on veut, los composés do formule générai I en leurs sols avec dos acides minéraux ou organiques, do manière connuo. Comme
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acides appropriés cette fin on peut citer par cxom. plo rw l'acide chlorhydriquct l'acido bromhydriq o, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide méthano-sulfonique, l'acide dthane-disulfoniquc, l'acide -hydroxy-éthano-sulfonique, l'acide ac'quo, l'acide lactique, l'acide oxaliqu0, l'acido sv., ni.qua, l'acido maxSiqua, l'acido fumariquo, lticido maliquo, l'acide tartrique, l'acido citrique, l'acide bonzoï- que, l'acide salicylique, l'acide pl)dnylec'tique ost l'acido mandiîllquo.
les sels acceptables du point de v@s
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pharmaceutique, c'et-à-dire les sels formas avec des acides qui, aux doses requises, sont sans effec pharmacologique nocif, couvent trouver des applica- tions comme corps actifs dans dos médicaments destines la h être administrés par/voie orale ou pnr la voie pa-
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rentéralo. Loo sels formés avoc d'autres acidoe cu- vent convenir par exemple pour la recristallisation dans le but d'isoler et do purifier lus nouveaux composes
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Il ,.ut ,bj.,6) a..M<.N u...qua.. i a...<S .e en.t* irt''"- a 1-QQ - (;iaitka , 46 à rè 0 Élaiil- f)!tH<. rh).< 4.1 - hMOhH) .
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Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement on limiter la portée.
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LY,Ca Ptt' 1 8) On fait bouillir reflux pendant une heure 14t5 g do carbonate de 4-phônyl-4...4thOXY-' carbonyl-pip6rJdinc (c'est-à-dire carbonate d$ 4- phényl-lsonlpecotato d'éthyle, préparé selon Thorp et Walton, J. Cham. Soc. 1948 ,559) dans 25 ml de butanol anhydre. On introduit lentement goutte b goutta un solution de 11,4 rut do 1-hydroxYH2-bromo-têtrû11no (préparée d'après Straus et Rohrbacher, Ber. 54, 40 (1921)) danc 50 ml dé butanol anhydre et on fait bouil- lir le mélange à roflux pondant 14 heures supplémentai- res.
On élimine le butanol par distillation sous pros. sion réduite, on dissout le résidu huileux dans de l'éther et de l'acide çhlorhydrique normal et on ex- trait plusieurs fois avec 100 ml d'acide chlorhydrique normal.La solution acide obtenus en mélangeant les di-
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verooo solutions acide'! d'extraction, ont ensuite ron.
due alcaline avec une solution normaled'hydroxyde de sodium et elle est extraite 2 fois à l'éther. Pour sé-
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parer la 4-phenyl-4-ethoxy-'carbonyl'<pipexidine qui n'a pas réagi on ajoute do l'anhydride carbon1quoAolido à l'extrait éthéré t 10 corps de départ montionnd prooi- té alors soue forme de carbonato et on peut le séparer par filtration. La 1 .'2 r-hydxaxy-.1 .2 f . =,4 t..ttra hydro-naphtyl-(1 %..,pyrnyi. r.d:haxycarbanyJ.-p3.w xi.dina formdonvec transpocltion, que l'on isola du filtrnt éthérd on clia8nont le oolvant par distillationt
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no '0 trouve pas a l'état cristallin et 0' '\ poux..
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quoi on la purifie par exemple on passant por le chlorhydrate.
A cotte fin on dissout 10 g do la baba
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brute dans 50 tel d#6thor absolu ot, en refroidissant
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par de la glaco, on ajouta la quantité calculée d'une
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solution th{.r60 d'acido chlorhydriquo saturée à froid* Le chlorhydrate ainsi obtenu fond h 192-19 G' lorsqu'il a dt,6 recristallibd dans un mô13nQo d'btha-
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nol ot dattier.
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rcmhydrata point de fusion i112 - 11oC. tlléato s point de fusion 137 ... 13e"C. b) Pour préparer la 1w'"2..tcftaxy-! .'. r.
4 '-ttrahydro-naphtyl-( 1 ' ...i-4-ph&nyl-4-ôthoxyor,rb /1- pipdrldino on abandonne à la température ernhiaw pondant 14 houros 3,2 g do la base hydroxy1(.r ,,- 6c.. dont* avec 10 ni do pyridino absolue et 10 rtr3. d'anhydride ectiquet Or) dissout dans 500 ml rj'(thuX' le produit brut qui reete lorq'on a cHlî,ln6 les
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réactif par distillation tous pression réduite ot on
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lave plusieurs fois la solution èthétéa avec unt, solu- tion à 1 t 6 de ctbÓn4to de sodium et avec de l'oau.
Aproi ocr3,atai,li.aatian dans un mélange d'dthor et de 7tCitBnEt lu composé fond 2 107...100t'C. Son chlorhy.. drate fond h 193-194OCt c) Pour préparer la I-Z'2t-propionoxy- 1 .*.1'.tétrahydrc.naphty.-.(i 1).7-4-phnYl-.- 4thoxy-carbonyl-pipéridine on dissout ?.9 g de la h4$ hydroxylde pr6c6dento dans 10 ml do .pyridino absolu*, on ajouta on roftoldissant lplb ml de chlorure do propionyle ot on laisse IQP060r le m61an90 réaction
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nol pendant 14 heures a, la température ambi!tnto.
Enaulto on lu dissout dans 500 ml d'6thQJ: ot on 10 14ve plusiouro fois avec une solution do bicarbonate do sodium h 5 % et avec do l'eau* On chaste l'6thor par distillation, on dissout le résidu dent un m61ango 5 2 do bonxno ot d'héxano ot on filtre & travers 25 fois la quantité d'alutaino d'actlv1t& II (talon Prockmann). Le produit qui reste 8prôs élimination du solvant [)ir distillation est recristallisé dant. un ml<1l1q(J dêthor i,t de pentanu et/fond alors a 104..
105OCt Son mnl;iato fond à 76-06 C.
BXUPIU 2 On obtient la 1-<f*P-m*Hhoxy-t .2'.3 ,4 tÓtr.hydro-n\!phtyl..(2') .. 7-1..phényl...4-ôthoxy-carbonyl- p1périd1no on oprnt comme ddctit à 1'exemple la) h partir do 14 1*> g de carbonate do 4-ph'nYl-4..ôthoxy- Cctrbonyl...pipQrid1no ot do 12,5 9 de 1-ditHhoxy*2-brofflO* ttr.tiino loprbe Straus et Hohrbachar, Port 54 40 (1921 })# Co composé f ond à 63 * 6oC.
Son bromhydrato fond à 191* 192 C#
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EXEMPLE
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Un opérant cômmo h l'exemple e) on obtient la 1-L-'t-thoxY-".2t.3t.4'-t6trahydro- nophtyl-(21).7- 4-phênyl-4-dthoxy-târbonyl-pie-ridîne b partir de 14,5 g de carbonate de 4-ph4nyl-4-tîthoxyi- carbonyl-pip6rldino et do 12,8 g do 1-éthôxy-2-brc*no tétI\\l1no (pr6piré con nô le composé mdthoxy, voir exemple 2} Lo composé obtenu fond à 82 - 83"C et son chlorhydrate fond à 19t)...200oC.
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EXEMPLE 4 A partir do 14,5 g do carbonato do
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. 4 phényi 4-éthKy earbQnyl¯pipéridino gt do 13t5 do 1'-n"propoxy'-2'*bromo'*t4tralino (préparés comme le camper méthoxy, voir exemple 2) on obtient, on opd.
rant comme décrit l'exemple 1 a) , la 1-*'1'.n propoxy 1 é2' #3' 4 '-tétrahydro-naphtyl-U )JMphdnyl'<4'<@thoxy"carbonyl-'piperidino qui fond à 59 60 0 ot dont le chlorhydrate fond à 181 - 130C.
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EXEMPLE 5 !
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a) A partir de 14,5 g de carbonate do 4-phényl-4..éthoxy-carbonyl...pip&ridine et do 10,7 o do 1-hydroxy¯2 -bromo-indano (préparé d'après T-rihs et Schroth, Anné 635p 2C4 (1961 on obtient, on opérant comma b l'exemple 1 0), la 1-Z'21-hydroxy- indanyl...(1 ')...7..4...ph nyl-4...éthoxycarbohyl-Pip6rUlno qui fond h 114 - 1150C et dont Io chlorhydrate fond b 186 ...
t70C, b) La 1-L2t-acétoxy-indanyl-(1t17-1- ph nyl-4-éthoxycarbonyl-pipéridino s'obtient par le mdme mode opératoire quth l'exemple 1 b) à partir do 5 g do la base hydroxylde prdc6donte et d'un r-unçjo de 10 ml de pyridine absolue et do 10 met d'anhydride
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acétique. Le point de fusion du compose obtenu est
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de 100 - 102 0.
Son chlorhydrate fond à 139 - 111 0. c) an partant do 9,1 g de la base hydrn- xyldo ptdoêdonto et do 2@5 ml do chlorure do propio- nyle on prépare, on opérant comme décrit h 1 t axurnpla 1 O)p lé 1"'L"'2 t...propionoxy...indanyl...( 1 f)..7...4...phÓnyl- 4-dthoxy-carbonyi-ptpêvïdina qui fond à 67 - 6U"'C <?t dont le chlorhydrate fond h 122 - 125OC.
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EXEMPLE
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On prépare la 1""1 '-mëthoxy-'indanyï- (21)¯7-4.phénYl-4Gthoxy-oerbcnylpip6ridint selon le mode opératoire décrit à l'exempta 1 a) en partant do 18,5 g de carbonate de 4-phényl-4.éthoxy-cnrbonyl- pip6ridine et do 16 g de 1-méthoxy-2-bromm-indane (ce dernier corps te prépare comme la 1-méthoxy..2...
bromo-tdtrelinop of* exemple 2)# Le composé obtenu fond h 73 - 74 C et son bromhydrate fond à 206 #* 207OCs EXEMPLE 7 ! A partir de 18#5 g de carbonate de 4..phényl-4Óthoxy-oarbooyl-pipér1dino et de 16,8 g de 1-éthoxy-2-'bromô-dndane (la préparation de ce corps Lcc,l1O de se fait cOr.tI1lG la 1-rnêthoxy-2...bromo...t,6tral1ne, caf. exemple 2) on pr6parop en opérant comme décrit h l'exemple 1 a), la 1 *"1 f-oHhoxy -tndanyl (2l)J'p' 4*# phényl.4.dthoxy-carbonyl-pipdridine.
Cë composé fond, à 98 - 99*C et son chlorhydrate fond b 215 - 2160C, EXEMPLE 8 :
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En suivant le mode opératoire décrit
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b l'exemple 1 a) on prépare la 1-L1 I-n-ropoxy- indanyl-(2f).7-4-phényl-4-éthoxy-carbonyl-piparidine à partir de 35,3 g do carbonate de 4-ph6nyl-4-éthuxy- carbonyl-pipdridine et de 17,1 g de 1-nwpopoy-. bromo-indane (ce corps co prépara cormno le composé mdthoxy, voir exemple 2). Le oompoed obtenu bout à 180 - 109 0 sous 0,006 mm do mercure* Son bromhydtâto fond à 225 26'C.
BXEMPLS 9 ! On prépare la I.-Z"l 1,21,31,4t-.tdtj:ahydro-m nophtyl..(2 t ) ..1-1--rJhcfnYl-4..dthoxY-OarbQny1....pipéridint
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en t parant cm-.0 décrit h l'cxoP1plo 1 a)* ('.\1 part de 30 g de carbonate de 4-ph nyl-4-6thoxy-carbonyl- plpúr1d1no maist avant d'ajouter 12, g de 2"chloro- tétralino (pr4parde d'après Richtzonhain, Chem nor.
81# 96(948)), on élimine tout le solvant par dis-
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tillation nous pression réduite puis on chauffe le
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mdlânle à 1000C pondant 24 houreat Peint de fusion do li boue t 97 00 G, Point do fusion du chltrhydra- to 1 199 - 200 C. Point do fusion du mthar.o-sulf m<itoi 194 4. 1960C (corrparur avec les exomplor. 17 nt 30) EXC-1JILE 40 1
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On obtient la 1-r'-oxo-11.2'.î'.'tdtrahydro...nnphtyl..(2' '.J...ph6nyl-1...&thoxy...c bzz, ,yt PIP4tidlhê 00=0 décrit à lx;nx>1a 1 ")1 en pari ' da "9 g de 4.prny1 tfihoxy..arbrnyl. pi'râ 1 , ,
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et do 9ob g do 2-bromô- ttralono-(1} (préparée rl'r.prho Strius M apf! collaborateurs, Ann. 4!, 178 (19 /utllinoM/ et on 00 ml de benzène qui tort de solvant.
Le Chlc- rhydrato fond à 206 Mo 211 C, EXEMPLE Il A partir do 2t,1 9 de carbonate de 4¯ph<Snyl *4 *±thoxy¯earbenyjL -pipéridin0 ot de 6,1 g de f ch!0ro indanm (préparé d'après Woissqcrbert Dort 44, 1442 (1912 on pr4pare la 1(1 '.lndanyl)-4- phdnyl-4-éthoxy-carbonyl-pipe-ridi.no en opérant COï.':10 décrit 11 l'axompio ! 1 a) et en utilisant corne solv.nt 200 ml do benzène. Lo composé obtenu fond à 94 - 9'j Ct Son brw)hydr<)tc fond à 167 - 169 C.
EXEMPLE 12 : a) Pour préparer la 1¯(6'.7'.8' .9'- t<îtrahydro-ô'H-bonzccyclohoptbno- 7t-yl)-4 -ph'inyl-4-
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,<thoxy...c.HbClnyl-rip6rhi1na on opère conmtt à l'ext'llp1e 1 a), 5 partir de i,t3 g do carbonate de 4...phényl-4-ôthoxy- caronyl...p1pdridlno et de 13,4 g do 7-bromo¯6 ,7.8.9- lQtrdhydro-H-bcl\zocyc1ohpptène (pour la préparation de co corps voir ci-dessous), en ajoutant 24 g de 1.,nllYllr.::) carbonate de 50lrrÚ on utilisant comme aolvant 200 ml d'eLthor l!1onodthylique de 1'ttrylne-cl,yaal,. La composé obtenu fond 01 .. t3Eia, Snn 6thane-Gulfonat. fond h 20îj . : U,:a 4.
En plut, de la t-,',t;.9'..ttrhydra.
5 ' H'-cnïocye lohepU-ne-7 ' yl )-4''phnyl-4.dthfxy-.carbnyl<* pipt4ridine il to forme égalaient en polit* quantité la 1-(6 7S8' 9'- t<5trahydro *ti'H hensocyçloheptî'ne 6'-yl)......phÓnYl-4.cthoxY"CürMonyl..piprldin. qui tond B4. u7<'C et dont le suif ato fond h 43 244 C.
Peur séparer les deux ioM':rra on dissout dans de l'haxano le mélange qui a pr4cipité et on filtre à travers fois la quantité d'alumine d'activité Il (selon Brocktnann). .'iam4ze qui porte le noyau olp6ri- dine en position 6' est élue dans les promises frac- tions d'hexano t.indis que l'isomère dont' 1. noyau pip4rï'ino occupe la position 7' suit dans les frac-
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tions ultérieures.
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Préparation du "t..,rcmrr-*".b.94txtydrcr..
5H-henzocycloheptna.
On fait bouillir pendant 4 heures 16 9 de b."T.t3s'-tcrïtttydto- 'Ski-bBntaC;Cl,ctae'ti'1-'7..o1'!a (pr±paro*o d'apra Allingor et ses col1.)horahur.J .ùrg.
Chem. 27, 722 (1962) ; pour la nomenclatuie on so
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reportera au Ring Index 1960, page 239) avec 2g
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d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 300 Mi Ci'il absolu. Cotte réduction conduit au 6.7.0.9- tétrDhydro-H-benzocycloheptbne-7-o1 qui fond à 96 - 97 C.
On transforme 13 9 de cet alcool, par trni- tomènt avec '"-'8,8 g de tribromure de phosphore d'abord à ¯5 C, puis pendant 2 heures à 20 C et pendant 1 heure à 100 C, en 7-bromo-ô.7,8.9-t!5tï'ahydro-5H¯ben20cy- clohepÛ,09 qui bout à 153 - 156 C sous 15 t,%) de , .orcure. b) On obtient également la 1..(b .7 .f3 .9'w ttx7hydro-.3tI benxacyclaheptne-'l-yl). 4 nheny. l .4- éthoxy-carbonyl-pipéridine en chauffant ttc? C r.t'm'J/1 14 heures 5f2i3 g de carbonate de 4-pl}ényl..4-t"')x'l- carbonyl-pipr5ridïne ot 3,90 (j de 7 (!-.toxun..w j ,yl.. oxy)..7..9..t,5trahydro-f-I-.banxocyclohnptna ( rps qui fond à 1..12bC et qui est préparé h partit du 6.7. 3.7..ttrhyira-.SH..banxocyc.Ahcptnri.ox par action du chlorure de p-toluane-sulfonyle en piôsync do pyridine).
Le composé obtenu fond à 7 zinc et son mdthano-sulfonate fond 205 - 206 C*
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EXEMPLE 13 t a) On dissout 7,9 g de carbonate de 4-
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phcnyi,.4.cthoxyoaxbanyl.p3.pcrirüno dans 100 mi de bn2bne absolu et on fait bouillir à reflux ju5qutN que cosse le dégagement de gaz carbonique* On chaceo lao solvant par distillation sous pression réduite et on chauffe la phcnyl 4th4xy oarbonyt-.i,f prr B ï sm restante avec 4,4 g de 2 3-.époxy tdtraline (pr<5p-!rde d'après Cook et Hille J.A.C.S. 6t 1995 (1940)) pondant 5 heures 100 C. Apr s rofroidis((;'p'cn on ajoute au mé18nt)o rdactlonnel 500 ml d<(?thfr et on extrait plusieurs fois avec 100 ml d' <1cidot:hl\*lrhydriquo
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normal.
Les solutions acides réunies et la 8*1 qui a précipite sont 'additionnée d'une lobsivo do iou.j
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caustique normale jusqu'à réaction alcalino et le
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mélange est extrait à doux reprises avec de l'ethor<
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Après avoir ajouté do l'anhydride carbonique solide
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à la solution éthérée on odparo b l'état do carbonate la 4-phnyl-4-<<thoxy'.carbonyl-pipridino qui n'a pas'
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réagi , Uno fois quo le solvant a été chassé par
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distillation il reste la 1...,O"-hydroxy-1' .2'.3' .4'... tétrhydro...naphtyl-(:ll7...4-phényl...4...éthoxy-cQxbonyl... pip6ridine sous forme do cristaux blancs qui fondent à 117 -. 1iVe âpres avoir été xacristalliB6e dans un meldnao dtac6tonc ot dfhoxanet Le chlorhydrate fond. 224 - 2250C, b) On obtient la 1....0,..l)cé+'oxI..1 t .2' .3'...
4f-t6trahydro-nnphtYl-(2'17"I,-phnyl-4...thoxy-crbonyl.. pip6ridino on op6rant comma décrit b l'exemple 1 b)' 4 partir de 5 g do la base hydroxyléo réc6dQntQ et d'un mélango do 10 !A1 do pyridino absolue et do 10 ml d'anhydride acétique; La composa obtenu fond 82 03 C ot son chlorhydrate fond à 185 ... 186 0, c) En opdrent comme décrit a l'exemple 1 (3), ±t partir do 2p9 g do la base hydroxyldo -<1 pré.. c:6dorto ot do 1,tij ml do chlorure do propionvlô on obtient là 1 2T3' -prnpionyloxy-i ' 2' #3' *4l-tdtrahydro'* naph t.yl...(2 f.17 -t1..ph nyl...4....é thoxy",cGlrbonyl-pipéridino qui fond h 98 - 990C et dont le chlorhydrate fond
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à 190 - 195 C..
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E.xEb4,t.il 14 1 bzz A partir do E3,:x de 4-r''''y--<!tho)(y- tarbonyl...plp6r1dinCi et do 5 el do ')...r/t! yl..?3-t.f'OXY- t6trallnu (pour 13 rrpar.ttion do CD corpt voir ci- dossous) on t#t,.t on opérant COf'J:.N #r 1'axcrr,#,ls 13 à)# la 1..C3t...hydI"cn(y-a''''rnthyl'''' t ,2'.:s' .4'-t/.t..."hydro-
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napthy).''(TJ''-'ph'r<yl'-4''t.ho.Y'*c'r) 'f.t\'" '..! il r !? ri 'J1ro qui ((lnrl Zw ('hlQrhyt!rttJ C',.'J :\1. .?4')1'I(;. qui fonti h tï>Qoïï7<î&.' t lo chlorhydrate f ,'i 'Mi - ?4<t> C, La !)..rno1 thy 1..2. ,..1; p"J )'y... t ' i r ,. J 1 rn nt '>1} t1 fH\ à partir du 1 4 dihydro-5 miiiyl-nôj,ht Ut; (rt'-'.<''4 d'après Htrc\ol et VaVorao 13er.)ljo 350 (1*. ',.'); ici
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Itacide fl'llrb(:n1.ofquo on solution chlorofotniqut.
Co composé il 9(i*C,, h) A partir do 'd 9 do la l,.1!iv hyd) 1') y) 4o prcecdonto ai/do 10 ma de pydidino AhB'..ii /:t '. 1; f;,l d'anhydrido acétique on obtient, on or''rir. cwo detit l' xo.rr>Io b), la 1"'["'3,..i,C,<IJy'V-t..: thyl...
1 t .2 1 .3 t .41...ttrahydro-nophtyl..{2 '17-4...r.hl.nv 1-"..
4thoxy"ct'}rbonyl....plr1dlno qui fond l'C'C et dont le chlorhydrate fond h 200 -. 204 C# EXUTPLF. 15 s A partir do 13,: g de c.Jrb('nJ tQ de as phdnyl-4 <Hhoxy-c?jrbûfïyl¯plp<îfc%idino ot dl' 1 .1 ç rio 1.4-:idthyl...2.3-ôpoxy-t4tralinc (pour la prPbT'(stlon de ce corps voir ri-descous) on obtient, en suivant le modo opératoire décrit 11 l'exemplo 13 a), 1' 1-C11.4 t...<HÓthyl...3'-hydroxy..t .2 .3 ,<ï' ¯t-5tra ydro- naph tyl-(2 t.l7 w1..phdnyl....4..thoxy-carboxyl-p1 pl: r idln dont le point (l'ébullition sous C#Cg nr. de ".or(;u1'1.1 est do 160 - 115 C.
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Pi<î* araUon do la \ .4¯<H*UhyW,3-<jpoxy¯ t.trolino On prépare d'abord le 1 4¯diéthyl-1 4 dihydro-naphtaJifcno d'ûprs HM-.hol î t JchUOMin Cham.
Dar. 2, 350 (1962)# partir du naphtaline avec du sodium et de' '1(1dtll'O d'êthylo dans de 1* ammoniac liquide Le composé obtenu bout, à 70 - 72>eC sous 0, m do rmrcuroi La 1 *4-iU{Hhyl 'ii3-poxy ttUrflilno bo {ornl\"! a P'iïtlr du corps proenJont eo'e 1 ' 1 .:c onl ['JI'''' bfnzoi'quc dans 1- (;hlorofot'1n d'après Cook et 11111, J.Am.Ghorlh Soc,, , 199S (1940). Son point d'4bullltion sous 11 rom do n'creurc est do 147 w- 14()C.
6XC/.FLS 16 On dissout 43p'> g do cnrbonato de 4"'J'ht:nyl...
4-éthoxy-caibonyi plp<?ridino dltn. 200 m de benzine ot on chauffe Itbul1itlon juBquTyquo cessa lu dé'1 gH\(mt do 'j\Z carbonique ot quo l'eau oncoro 6\'on- tuollomorit cont"nuo en petite quantité dans la solution soit pasrêe en totalité dans le SrJratour d'eau. Apro quoi on ajoute 24 g de t&trdlor-.{'l) ot on poursuit le chauffage du irttl.inr7o reactionnç-l pondant 12 heures an utilisant Io séparateur d'unu et Qri faisant pisser un courant d'azote. Puis on <1varorv la solution sotie pression réduite ot on .t't'cristallisa dans l'éthanol le résidu, c'est-à-dire la -/**3'.4'-dihydro-n3phtyi- (2 'J7-4-phnyl-4-éthoxy-c.)rl\0:1Yl-p1pJrldino. Ce composé fond 4 1(13 - 104 C avec ddconpnsition.
On pout prdpartir de manière analogue, à partir de l'indanono-'(2) ut du carbonate do 4-phûnyl- 4-61.ho xy-carbonyl-pipÓricH.no, la 1¯<±"ind<5nyl-(2lJ7-4'-
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phGnyl...<1...éthoxy...ctbonyl"pip6:r1dino, composé qui fond 140 - 1420C aprêe avoir at'< rocristallied doux fois dans un mélange do benzine ot d'êtiior do pétrole.
EXEMPLE 1? ? On dissout on chauffant 10, U5 g de 1.,rat, 4'...Qlhydro...nPhtyl...(2tJ7..4-pll<nyl-4-#thoxy",cilrlJonyl- pipdridine (cf, oxomplu 16) dans 100 ri 111. rnéthvliquo du diéthylènc"'lJlycol ot on 1nirodui' 1.:1 solution goutto il goutte dans une solution do -',5 g d'hydruro doubla do bore et do sodium ct6ng 100 mi d'thor dimèthyliquo du di6ttiylbne-glycol. Pui on agite lo in6lango rdactionnol J'cndant 2 il :1,11'08 \ .1oc, et ensuite h. In température ambiante. Cn dilue 1.-' solution légèroment troublu nvcc 700 ml de#4tti, et on extrait h plusieurs reprises avec do ].'nci.- chlorhy- driquo ddlu6o Les extraits cltlorhydriquc's réunis sont alcalin1r.s OOC avoc une solution t:0nr..:'n trç: (1' hy- droxydo dq sodium ot ils sont puiss 1 'th0r.
Apr!-: avoir adchd la solution (itiiL'Ir,e sur ,le sodium et avoir 4vllpo.r 10,oolvant on obtient la 1-/T' #--" ##"i! .'*#'- tdtrahydro naphtyl (2'J(7'-'4 'ph('inyl¯4 * 5thoxy-carbonyl- pipridino qui, ôpr6s doux :t'uçristé\llir.t1 t:I, ,n' dnns le méthane!, fond à 97 - 980C., Son chlorhydrate fond h 199 ... 200*Co aon m6thano-sUlfonnto 194 - 1<K. C (voir les exomplos 9 ot 30).
On peut préparer de manière Analo\)of à partir do la 1-iindô'nyl (r:|J|7 *<1-ph<$nyl-'Wé+l!oxy- Ilrb()nyl...p pt-<ri dino, la 1-/**tdny(''-4ph-nyl-.4- 6tlioxy-c,irbonyl-,nipdridint. q 5 fond b 127 Y*>Jl C .ot dont Io chlorhydrate fond z 5 ..2J7nc.
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EXEMPLE 18 t On dissout dans 100 ml de toluène 6,1 g
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do carbonate de 4 phfînyX-4 élhoxy'-carbonyl-pipérldlno et 3,7 9 do 1-ind-thyl-t6tralono-(2) (point d'ébullition boue 0,0') mm do Mercure 93*C; voir J. Aut.Chem. Soc. 760 -2029 (1904)) et, tout on faisant pascor un courant d'azote, on chauffe a l'ébullition pendant 14 heures en utilisant un s6paratour d'oaus On évapore enruito la solution sous r'!( u 1..0, on dissout le résidu dans 100 ml d'6ther ot, dans cottu solution, on précipite sous forma do carbonate la 4-phényl...4-ESthoxy...èClrbonyl... pip6ridino qui n'a pas réagi , carbonate que l'on sépare par filtration.
La 11'-mÓthyl-3'.4'-dihydro- naphtyl-(2'17-4...ph6nyl-4-éthoxy-carbonyl-pip6ridino (4,7 g), isolée du filtrat dthérd par distillation du solvant, est additionnée do 0,48 ml d'acide formiquo
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anhydre ot ont chauffée à 140 C pondant 2 houroa. On ajoute alors au mélange réactionnel 100 ml d'acido sulfurique dilud et on l'extrait à l'éthor.
La solution acido et ronduo alcalin à 0 C avec unQ solution concentrée d'hydroxydo de sodium ot elle
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est épuisdo h l'éther, Aprs odchago do la solution éthéréo ot 0vaporation on obtient la 1 -/""1 '-mdthyl- 1 '.2,.3"'...tútrahYdro-naphtYl-(2'17-4-phényl-4- 4thoxy"'c(irbonyl...pipr1 dino qui, ar)rè3 rjoriatallisa- tion dans le mdthanoltfond b 97 -990C, Son sulfate fond h 190 - 195 C.
Do manière analogue on peut préparer
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partir du carbonate de 4-phe'nyl 4-ô'thoxy>-carbonyi pipéridino 1 la 1-C1'-&thyl...1',2f.3'..1'...tétr±lhydro..
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n.phtyl-(2 t.l7 ..t\...phdnyl-4...6 lhoxy...carbf)ny J.-plpÓr1dtno ( on ut111unnt ]ù 1.thyt tx.ian4-(), corps qui bout h 140 -14,501r, tous 12 wi do morcuro), point dv fusion 81 - 820C# point do fusion du chtorhydrulô 1:!P 184<'C ; la 1 ''"'1 tnrrajayil .2r.ar.ttrdhysim. naphty.
( f"'.3. ptrryl.., thcsx y carlnny t-i y ri Liirca (en utilisant la 1. n.prasyl..trtxalrsn.-(f, corpi qui bout 143 ... 11 cC 8OU8 11. run de- rr,:rc:rrti, poirt 110 ft'tion 111 1 .. i i2a, point de fusion du Lxortlydr ltO 200 .. 2(YflC, la 1 ,'1 ..rlt3aylincisn)t-.(; ,'--,t Srryl- 4...dthoxy-carbonyl-pipÓ:rid1na (on ut1Un.m.. il '-iî.yl- indononQ"'()f corps qui bout h 1 ... 130' ." s cn j l'î mr. do morcuro), point de fusion 7) -. flooe, S,1r:t 1" fusion du oulfato 176 - 17b C: la 1-L11...n-f)f 3tidaryl-(i,,%(atunyl.,.ttcxy..carty;,rsyl..lr ' 'lac (on utilisant la i..y.,prapyl-indrsnan..(2i, i-oruf. mit bout 146 ¯155 C sous 12 mm do mercure), pMn' la fusion 1cl ... 1.Y , point do fusion du r t=.-s-.m,a!fr..
151 - 12()C : la 1-""'.-mt,naxy-1 2.3.r.c; i,:u;tit.. rihtyl-( ",7"1""li rry Ii.i.t,tsoxyearYPnnyI.;1. ;c r' .l inu ( on utilisant la 6.csthaxy.tttzal.on.-(2)' pr<?p Ho d'aprba Nolson, J. 1\n',.Chom.Soc. 82, 2575 (19(àO' r3nt le point d'éhl.1111tion sous 0,01 tru du ri,orttir,2 # ot de <30- Î1O C; ot la 1" "rnthy.i.1 r.?.i.i..t. kr,tsycro.. l''Hlphtyl...(2' .l7-4-p4$hnyl-4-6thoxy..carbonyl-pi pl r' di nQ ( on utilisant la 6"'fI'\\itMyl-tltr<il('>nc-(2 ':111 '' it J. 120 1300C sous 0,006 mmn de mercure, dont 1(. c.-lc.- rhydrato fond ic3 ot le &ulf.jtc 223 C.
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EX. !':.:: t 9 On dissotit 2,64 o do carbonate do 4... hÓnyl"'''1...6thoxy..c.rbonyl...pilridlno ot 2,92 g do tdtralon"...(1) clan 5 ml do toluène ot, tout en fnlsant passer un courant d'azotop on chauffe pondant 12 heures au boin d'huile à 180 -200oc en utilisant un séparateur d'oauo Apr8 évaporation et rccri,teJli8'" tion dans un m!l 'nre d'6thanol ot dldthor la 1-JC31* 4'¯dlhy<iro-naphtyl (1 1IU...4..phénYl...4....$thoxy...carbonyl... pipéridinu ainsi obtcnuu fond à 85,5 - 87t5OCe La 1'.2t.3..4t...ttrahydrwn4phtYl-('t17...
4-phúnyl-1"ôthoxy-c(ubunyl-pip,sridlna 'obtient h PlU th do la 1-C3 f .4 f..dihyd:r:o..naphtyl-( 1 '17"";" ph nyl...1...6thoxy-c.,rbonyl-pip rid1no, comme décrit à ltexcmplq 180 par trô1tomoni..)vvt/l'ac1do forniqua anhydre. Son brontiydrate fond à t96-7C, Da manibrq analoquo on condunso 2,64 g do carbonate do 4¯ph>*nyl-4-iîthoxy-carbonyi pipéridinô avec 3,20g do 7-ni4thyl-t4trQlono-(I) (ppJrÓed' I1prbt Bornctt, J .Chom.[joc. "'3.3" 434). La /7'-cthyl-3'.4'-. dihydro-naphtyl -(1 1 'Jt/*-phnyl't-thoxy"carbonyl-' pipridino huileuse ainsi obtenue (2,93 g) est mainte- nue à 140PC pondant 2 heure avec 0,45 g d'acide formiqua anhydro. La 1-L1*-mdthyl-1*.2f.3'.4f.t6tra- hydro-n phtyl-( î f jJ -4<¯phénYi'-4-èthQxy*-CiirbonYX" pipèridino alors formée distille soue lC3 mm do morcure b 200 - 2100C ; elle fond 104 - 1050C et son brotihydreto fond la 145 C.
On prépara do manière analogue j A partir do la 7''isopyopyl<-tdtrelonû*' (1) (préparée d'après Barnott, J.Chom.50c. J3, 434)
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la 1 /Mb7i-iftopropyl 1'*S*v3*t4> tdtrahydro-nophtyl- (1 '17--phnyl-4"ÓthoxY-CArbonyl-pip6rilnQ qui fond à 11è .. 11900e dont le brotrhydrato fond h 1490C et le nitrate à 179 180 C (avec décomposition) à partir do la 4 ?¯dim:Hhyl-ttralono-(1) (préparé d'après Phillipse J*Am,Chon.Soc.77, 365'" ( i 955 ) ) la 4',7'-.diméthyl-1'.2'.3'.4'-ttrahyro- naphtyl-(1J7*4wPhdnyl 4-éthoxy carbonyi-nif<îridlne dont le nitrate fond b 175 - 1800C (avec d(compo- 81 tion) ; à partir de la 5t6"dim<!thyl-t.r.: ':
;no-(1) (p'par4Q d'après âarnettt J.Cham.Soc.12 434) la la-ipS1 ô'-diméthyl-i .2' ,3' .4 t< trn..yt!ro-nophtyX- (1!l7...4"'phdf\Yl...4-lihhoxY-éarbonyl-p!pdridino qui fond h 122 G ot dont Io nitrato fond à 18CIC ; et à partir de la 6*chloro-tétralono-(1) (préparée d'aprfcs Schrootor, Bor. ±3, 130f (130) et 11., 1040 (1938) ) la 1...['"6t..chloro...1' .'-' .3'.-1 t... t4trahydI'o..naphtYl...(1:l7...4...phénYl-4...thoxy-carbonyl- pîpdridlne dont lo nitrate fond à 18oC.
EXEMPLE 20 t On fait bouillir z reflux pondant 14 heures, tout en faisant pabuvr un courant 47 U dn 1-C31 .4 '.dihydro...naphtyl...(2 '.17-4-PhJnyl....t-6tho':y- carbonyl-pipéridino (voir exoinplo 16), 74 g d'ioduro do méthyle ot 130 g do dioxanno anhydre. On chafso
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la solvant par distillation sous pression réduite,
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on mot Io sol d'immonium restant un suspension dans l'éthQX' absolu ot on filtre à l'abri de l'air. On dissout 54 0 do co tel d'immonium dans 3r>0 ni
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d' 6thor climej'thyliquo du di6thylèno...glycol et on ajoute goutte b goutta. la solution uno solution do 27,8 g d'hydruro double do sodium et de boro dans 190 ml d'éthor dirnéthyliquo du dî4thylène-glycol.
On agita ensuite Io mélange réactionnol pondant 3 houroe 45 C, puis pendant 14 heures b la tornp6tturo ambiante. On acidifie la solution troubla avec lt6cau. tion, avec do l'acide sulfuriquo dilué at on 1'outrait b lfdther. On alcalinise la solution acide, h 0 C> '
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avec une solution concentrée d'hydroxydo de sodium
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ut on l'épuiso b l'éthor. Après aÓchago do la solution dth'r60 ot évaporatlon du solvant on obtient la 1-,C'11-môthyl-1 , .., 1 .3' .4' ...tôttahydro...naphtyl...(2' 17...
4-phdnYl..4..dthoxy-carbonyl-pipdridino qui, aprbs doux rocristallisotions dano 10 méthanol, fond 97-9900# Son sulfate fond. 190 - 195OCé On prépare de maniôre Analouuop partir do la 1"-indnyl-(2rJ7-4Mphényl-4-éthoxy-carbonvl- pip6ridinop la 1-["1'-méthYl-1ndanYl-(2t.l7'-41Oiph6Hy1- 4..âthoxy-carbonyl...pipérid1no qui ford 11 98 - 10000 ot dont Io brorrhydrato fond à 234 " 35 C.
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EXEMPLE 21 :
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a) On dissout dans 50 ml do tolubno 3,29 g de carbonato do 4 (4'¯chloro phényl)'*4'-éthoxy¯ carbonyl-pipéridine (préparée d'après 0# Siolobp Bor4 74, 1443 (1941) à partir du cyanure do 4-chloro-bonzylo et du N.N-bie-(2-chlor6thyl)-p-toluènc-sulfonamido', son chlorhydrate fond à 211 C) ot on chauffe h 1,6bul..
/on.uMlan,tu,n,,5-a.8,o'J,r.
11 t on,7juGQu '1 consotion udgagcmont do gaz carbo- niquo et jusque séparation complote do l'oau 6/on- tuollomünt oncoro contenue un ootito quantité dans la
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solution* Puîo on ajoute 1,46 g de tdtralono.(2) et on continua do chauffer le mélange r<îactionnl pondant 12 hou rai on utilisant un séparateur d'oau et on faisant passer un courant d'azote. On é*va-
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poro alors la solution Sous pression réduite et
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recrîstalliso Io résidu, oqest-b-diro la 1-3t.
4'dihyd?o<naphtyl-(2'-.(4"-chloro-p!.<!nyl)< tthoxy-carbonyl-pipéridine, dans un fle benlbno et do mêthanole Le composa obtenu f mû 145ÔC La 1...["'1 t..-méthyl-3' .1,L.dihydro..n"I.htyl-(.J. 'J7..
4-(4"-chloroph6nyl)-4héthoxy-carbonylpipd ldlno atobtîont do maniera analogue à partir do 3129 1 do carbonate do 4-(4'-chloro-ph6nyl)-i-Jthoxv- carbonyl-pipéridino 9t de 1,60 V de 1-m6thyl-tdtra- lono-(2) (pr6parïo d'après Go Stork, J.Am.Chom.Soc.
, 2029 (194 . Point do fusion 117 C. b) On obtient la 1-1t.2t.3f.4'- t4trahydro naphtyl -(2lJ7"(4H-'chlos'O'"P"yi)'-4-> 4thoXy-carbonyl"plpérid1ne, comme ddcrit à l'exemple 180 à partir de 3,91) de' 1...L1,.4'-dihydro-naphtyl- (21.1v't---A-(411-chloro-phényl)-4-dthoxy-carbonil. pipdridine çt de Op2.a d'acide formique anhydre.
Son chlorhydrate fond h 222*C,
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De manière analoguo on prépare,
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partir de la 1* ±*1 '#ft4thyi 3't4'-<Jihyfiro*nanthyl > (214.(4".chlorOPhénYl)-4dthoxy...carbonYl-p1pdr1- dino, la 1...["1 '-m4thyl..1 '.2t.3'.4'...t4tri.lhydrohphtYl.(2'17"(4"-chlorophényl)-4-6thOxy...carbonYl- PiP4ridine dont le chlorhydrate fond 208OC
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EXBNPLH 22 On dissout dans 50 ml do toluène 2,47 g de 4..(2t..tolYl)..4...dthoxy",c13rbonyl...p1pôrdin. (corps fondant h 168 C, pr<<par4 d'apr:'-. O.Eioleb, Ber. ,7,4-) 1443 (1941) partir do l'o-tolyl-ec6tonitrl1t et du N.bic-(2'-chrthyl)-p-toluneulfonamid9) et on eh.ujffe l'ébullition pondant 12 hourra avec 1,46 9 do t4tralnna'*(2) en utilisant un séparateur - d'oau.
Ln solution est ensuite êvDpor4o tous vide et 10 résidu, c'ont-b-diro la 1...3'.4t-d1hydro- naphtyl-(t-4...(o-tolyl)...4wÓthoxy-carbonyl..pipd- ridino, est réduite, comme dderlt b l'exemple 10, au moyen de Op5l g d'acide formiquo anhydre La 1-[r' .2' .3' .4 '-t lrahydto-.n.i1h tYl-(21J7...4..( o-tolyl)- 4-éthoxy-carbonyl-pipdriditie ainsi obtenus fournit un chlorhydrate fondant à 30S C (avec décarnpo&! tion)- EXEMPLE 2Z L31--,t.2'.3t.4t-tdtrBhydro-naphtyl- (2'J7M4-(3"-méthoxy-phdnyl)-4-êthoxy-corbonyl- piperidîn* dont le chlorhydrate fond z 191 0 8'Ob- tient par condensation, comme décrit >< Itexemple 2'-, à partir de 2,63 q de -4*.(3'*mthoxy'-'phnyl)-4<- t$thoxy-carbonyl...pipd:r:1dine (son chlorhydratt fond 1600CI elle ce prépare d'âpre 0.
Eilleb, 8 r 2i* 1443 (1941) partir du 3...!or:thoxy...bon1.yl...nitl'U..t du N./J-bh (?..ehlorôthyl )..p...toluttno-su lfonam1de) avec 1,46 g de t6tr&lcnot2); puis réduction au moyen de l'acide totriquot
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EXEMPLE 24:
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On dissout 607 mg de \-±"\ '-oxo-1 ' ."* .3'- 4 ' # té'trahydro-naphtyl- t',jAphny.4.. thaxy- carbonyl**pip4ridine (voir exemple 10) dans 10 ml d'éthur dinréthylique du diéthylbne-glycol et on ajoute lentement un$ solution de 400 mg d'hydruro
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de bore et de sodium dans 10 ml d'éther dimét%ylique du diothylene-'glycol. On agite le mélan0 rnctionnel pendant 3 heures h 35 C et pendant 14 heures la température ambiante, puis on le traite comme
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décrit à l'exemple 20.
On obtient la 1-rl 1-1,,yç3r- 9' r 3 r .4 t 'trahydronapht,ylw i,' . yhnny 2 ¯ ¯ 'thoxy-carbonylpip'r1dine qui fond 153 - J4UC après avoir été recristalllsée dans un m'!,3n(e de chlorure de méthylène et çle.pentane. Son m6thane- sulfonate rond à 151 - 152 C.
EXEMPLE 25: :
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On dissout 760 mg de 1 /""2'-hydroxy¯ 1' . .3 .4'.-ttrahydro.-nuphtyJ.-( 1 ,%.-4phnyl-..- éthoxy-carbony.pipri.dine (voir exemple 1) dans un mélange de 80 ml d'éther et de 30 ml de chlorure de méthylène, on ajouteà la solution, à 0 C, 282 mg du complexe éther-trifluorure de bore et une
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solution de 1 g de diazométhal1e dans 45 ml d'éther et on laisse reposer le tout pendant une demi-heure.
On dilue le mélange réactionnel avec 200 ml d'thcr et on le lave avec une solution à 10 % de carbonate de sodium et avec de l'eau. Après séchage et vapo- ration de la solution éthérée il reste un résidu huileux que l'on dissout danc de l'hexane et que
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l'on filtre à travers 10 fois sa quantité d'alunine
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d'activité II (selon Bcocktnann)* Après élimination du solvant par distillation il reste la 1"/*'2' méthoxy-1 t 2t o-It #41-tdtrahydro-n*tyl-(l '17-4- phényl-4 eHhoxy carbonyl pipéridlnô qui fond à z 550C après avoir été rezrJetallie6a deux lois dans le pentane.
EXEMPLE 26
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On dissout 200 mg de 1 -/""6 ' *âmino 1 t .2' .3' .4'...t,Hrahydro...naphtyl...( 1 '17...4-phÓ n y 1..04... éthoxy-carbonyl-pipÓridine (voir exemple 33) dans 5 ml d'anhydride acétique et on chauffe pendant
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1- heure il 100oe. On évapore ensuite le mélange z siccité sous pression réduite, on dissout le résidu dans do l'éther et on lave la solution avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et avec de
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l'eau. Apres séchage et 6vaporation on obtient la l-y'ô'-acetylamino-'l ,2* ,3!4l¯tétrahydro¯rtapntyl¯ (1 '17-4-phényl-4-éthoxy-carbonyl-pip ridinQ qui, recristallisée doux fois dans un mélange d'dther et de pentane, fond à 123 - 124 C.
EXEMPLE 27 :
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On dissout 200 mg de 1-/*"6'-acétylamino 1 ' ,2 .3' .4 -tétrahydro¯nopbtyl-(1 'J7-4¯phényl-4¯ 6thoxy-carbonyl-pip6ridine (voir exemple 26 ) dans 20 ml d'acide chlorhydrique 6 fois normal, on chauffe le tout à 100 C pendant 2 heures,puis on alcalinise le mélange, à 0 C, avec une solution diJude d'hydro-
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xyde do sodium ot on l'épuisé à l'éther. Apros séchage et dvaporation de la solution dthdrée
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on obtient la 1."b' am.lna 1 .' .3' .
ttratydro- naphty 1...( t',,""..phdnyx"'1"' ttyoxycbxbunyi pipirf;nina qui fond à 128 m 129 C après avoir dte rgrrigitelli. sée dans l'éther. Son dichlorhydrate fond
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196 "'" 2C3 C, EXEMPLE 28 t On dissout dans 50 ml do bonzéno absolu 500 mg d'une suspension de 50 % d'hydrure de sodium dans de l'huile de paraffine et on ajouta tint so-
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lution do 38 g do 1., 3'-.hydroxy-3' .2 .3' .s' trahydra. naphtyl..-( w4.phnyl-.4..f ttz5 xy..crrbaw,' p1p&r1dino (voir exemple 13) dans 50 ml de b(.r,'" la absolu* On ajoute alors goutte à goutto 1#1'è ) do chlorure de m Uhono¯8Ulfonyl en solution dans 'j0 ml da bvrxl;
ne absolu et on anite le mélange réactionnel pendant 14 heures à la température ambiant, Ensuit on chasse le solvant par distillation sruo pression réduite, on ajoute au résidu 100 ml d'éther et on sépare par filtration le précipité insol@ble.
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A partir du filtrat 4thér6 on ilole, en chassant le olvant par diltil1ation, la 1--31.chloro- 11. ' l .ttahydf t-haphtyl(2,7--phCnyl-4- 4thoxy-oarbonyl-pipéridihe qui, recristellisde deux fois dans un mélange de chloroforme et d'éther, fond h 125 -120 C.
EXEMPLE 29 @
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On die"out 1,15 g de 1'*/*3'-'chloro-. t ' .' . ' té trattydxa.raphtyl-('"-4 ph4nyl.d.. thoxy-carbonyl-pip6:r1d1na dans 100 ml de m4thanol* on ajoute goutte à goutte 15 ml d'une xoliitiin
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oldthamoliquo de mdthylot, ci* sodium 'obtenue a partir de 900 mg de sodium tt de 100 ml de m6thbnol) ut on fait bouillir le mélange r4actionn.l reflux pendant ! 1 heure Après quoi o* ajoute h la solution 2ÙI ml d'eau glacée et on extrait plusieurs fois h lldthor. On lava les extraits éthérÓs neutralité avoc de l'eau et on abcho.
En chassant le solvant par distillation on obtient la 1-1'.2'dihydro- nûphty 1...(2 '.17....;..phényl-4...6t.hoxy...cûrhonYl..pipr.t dine c,ui, rocriatall1aée dans l'hoxanet fond à U3 124*Co Son miltliane-sultonate fond à 162 - 163 C.
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EXEMPLE 30
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On dissout 361 mg de t-±"1 ' 2'-dihydro- naph t y 1...(2'.27 ...4-ph5ny l...4...éthoxy-c Drbony l-pi p4ridina dâme .00 ml dldthanol ot on secoue la solution h la température ambiante en prdsonce de 50 mq d'un
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catalyseur au platine (selon Adam$) dans une atmos-
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phère d'hydrogène. Lorsque 1 m11litTiolt d'hydrogène a été bGorb6e la réaction s'arrête.
On élimine alors 10 catalyseur par filtration et, en chassant Io Solvant du filtrat par distillation, on isolo la i.1t.2f.31.4'wtdtr.hYdrONnnphtYl.(2fl7.4- phényl 4 éthoxy-carbonyl pipéridln qui, toeriè- talliso dan* l'hexane, fond h 91 - 900C. Son
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chlorhydrate fond à 199 - 200 C ot son méthane-.
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sulfcnato fond à 194 - 196*C (cf. los oxomplea
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9 et 17).
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EXEMPLE 31 t a) On dissout 379 mg ci* i-'-hydrcx, 1 f .2 f ,,3 f .4' ...td irlltÎ1ydrt'l-naph tyl...( 1 t17 -4-phÓnyl-4....
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éthoxy-arbonyl-plp6ridino dans 40 mij'acld6 acé- tique glacial ,on ajoute une solution de 1 g d'anhy- dride chromiquo dans Q0 ml d'acide acétique glacial et on laisse reposée le mélange réactionnel pondant
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14 heures à la température ambiante.
Apvhn avoir réduit l'excès d'anhydride chromique avec 5 ml de méthanol on chasse l'acide acétique par distilla- tion sous pression réduite, on ajouta 20 ml j'eau au résidu, on alcalinise avec une solution concen-
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tarde d'hydroxyde de sodium et on tîpuioe 5 1'cttwx. an lave l'extrait éthéré avec de .ea,: jU5<1l"\ neutralité, on 1 sèche et on 1'évapore : c: obtient ainsi la 1..,'"2 woxo.-i r . : .3 t .'.- t ''..
T a,yclrc.- naphty..1 ,,%phnyl4.thaxy carbonyiwpi.ruri3ir: sous forme d'une huile. b) On dissout 379 mg de 1...["'2'-hydro>,' 1 ' .2 .3 ' .4'-tëtrahydro-naphtyl-( 1 *ff-A-phèn\ 1-4- éthoxy-carbonyl-pipéridine dans 5 ml de pyrldtl\I'J absolue, on ajoute un complexe de pyridine et d'anhydride chromique (obtenue à partir de 300 mg d'anhydride chromique et de 3 ml de pyridine) et on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 14 heures à la température ambiante. On le verso
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ensuite dans de l'oau, on épuise a 11ttier , on lave l'excès éthéré avec de l'eau jusqu'à neutra- lité Do cotte façon également on obtient 1.
1 ,'.oxai r .2 r . -tétxahydra.-naphtyi-( 9 t,7. ..phnyl..4-thaxywcarbonyl.plpciri.dine sous forez d'une huiles
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EXEMPLE 32 !
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On chauffe 1000C pondant 14 heures 2p64 g do carbonate do 4"'r>hÓnyl...<t..6thQxy-c±lxbQnyl.. pip6ridino ot 1,14 g do lactoxy'.bromo-ttra- lin<3( préparée d'après von Braun ot K1rschbaum, Ber. , 597 (121)).
Puis on dissout Io mélange réactionnel dans do l'dthur ot de l'acide chlo yhydpiquo normal et on extrait plusieurs fuis tlvqc 2Q ml d'acidu chlothydrinuo noriiiitlê La solution acide obtenue n '/TIraElOQ(HH1l los extraits acidooret ronduo alcaline-016c uno solution normale d'hydroxyde de sodium roftoidio pat de la glace et elle est extraits b 1'6thors Dans retrait éthQrÓ on précipita à l'état do carbonata la 4-*ph6nyl"4¯<$thoxy-carbonyl"> pipdridine qui n'a pas réagi ot on empara co carbonate par filtration.
A partir du filtrat éthéré on isole sous forme d'une huila, en chassant le solvant par distilla-
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tion, la 1-C2t..hydroxy-1' ,:-1' .3' .4f..t6'trahyd:ronaphtyl- (1 '.27 -4...ph4nyl-4...6thc ;'y..carbonyl..pipé:ridine formée avec transposition et élimination du reste acétyle. Son bromhydrate fond à 112 - 115 C (voir exemple 1).
EXEMPLE 33 :
On dissout dans 5 ml do toluène 2,64
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do carbonate do 4-ph'nyl-4-dthoxy-carbonyl- pip6ridîno et 3p78 g do 6-'acetylamino-tdtralono-'( (prdliardelaprbe Allinger, Jà Org. Cham. 61, 70 (1962 ot on chauffe au bain d'huila à 1600C pendant t 1QU1'OB, on utilisant un séparateur d'eau
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et en faisant pesser un courant d'azote. Apr?.- refroidiasonont on ajouta 0,5 g d'acdo formlquy
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anhydre au produit brut huileux et on maintient
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lu tout pondant 2 bourbe sur le bain d'huile à 140 C On reprend le mélange réactionnol dans de l'dthor et on l'extrait avec de i'slc7u chlorhydrique binormal. La Solution acide cet alcalinis4o à 0'='C
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.avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium
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et elle cet extraite à l'ëthr.
On ahcho li solu- tien éth6rée# on précipite l'état dj c3rL.,n3tu
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la 4-phî5nyi¯4-dthoxy carbonyl-plpi5rl'iSno qu'elle contient encore en lui ajoutant do )a qlt\ct c," niquo et on sépare co carbonate par filtre on.
Le filtrat est évaporé et la 1"",'"Cyr,.a^in --l 112, lit .41 ttrahydxonaphty. ( 1 r,,phGnyl-.4w thocycabonyl piperidine qui reste sous forme d'huile cit trann- forrr,4o en dichlorhydrate (point do f: lcn i 196-i-O par traitement avec une solution (th6ree dl)cide chlorhydriquot Le groupe acdtylo du corps d4- d<?p.3:t au etd élimine au cours do la suite de réactions.
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New derivatives of pipdridine and their preparation.
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The pretext of the invention relates to new derivative * of pipetidine due to its interesting pharmacological properties, as well as a process for
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prepare these bodies.
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The new derivatives of pip4r1din. which 1, the object of the present invention meets the
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general formula 1
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whereof R1 represents a lower alkyl residue, more particularly an ethyl residue, R2 represents hydrogen, an alkyl or alkoxy residue
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lower or a hal atom, acn, R3 roprdsaont hydrogen, a hydroxy group, a halogen atom, an alkylopalkoxyo lcanoyloxy or lower alkanoylnmino group or a group nm1no, R4 represent hydrogen or an alkyl residue lnfd- riour , and X roprduanto an aliphatic hydrocarbon rosto /'?.nn-T 3..
.M.r.r.? / Trivalont4 lindairop onturc mu to a jail into "* turation, rosto dent loe sweet valences let more <51rtign <5oi one * do the outra are roliôos with bonxdnic nucleus and which can carry C" mMO substituting. an oxo roste, a hydrxy group, an alkoxy or lower alkanoyloxy errupe or an atomo do chloro
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and / or at most two lower alkyl * residues *
The invention also comprises the soles which these basic compounds contain by addition of acidosis.
The Applicant has found that these compost
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have interesting pharmacological properties. They exert more particularly analgesic and tussifugoop effects and also have apaamc activity. lytic, while their calming effect on the central nervous system is weak.
They can be administered, for example to eliminate or soften the pains of various origins as well as for the treatment.
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cough, as is - * # # naked under frmo do
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their salts, by the <ral route or by the residual route *
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and, in the form of aqueous solutions of their healthy,
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also parenterally.
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In the definitions relating to general formula 1 and in all other definitions, the term “lower” radicals is understood to mean those whose total number of carbon atoms is at most 4. RI can for example be the methyl radical, ethyl, n-prpyla, isopropyl, n-butyl or isobutyl, and R2 for example hydrogen, the residue methyl, ethyl, isoprop "'le
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methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy or
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isobutoxy, or a halogen atom. R3 and R4 each represent, independently of one another, by hydrogen, methyl, ethyl, n.pcopyi.8, isopropyl or tert-butyl.
R3 can, in addition, be for example the group methoxy, ôthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxyp laobutoxyp acetoxy, propionoxy
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or butyroxy, a hydroxy group, a halogen atom or
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the amino, formylamino, aeétylamlno, propionyl * amino or btyryà.mino group. The residue trlvallnt X is for example a 9 .xapnyl3yhidno or .3pcpar triple, a 1 .butany.yJ.dr or 1 2 4-butane tx.yï residue, a lportanyd5 y., Dn, a '.2 residue. - pentan-triyl or a 1 pi annuity = éaeÎYa: ctil.yl, a 1 .pxapn.l., y, .. 3.yl.dna, propnel1yL .., ylidene or 1-propbn-1 .2.3-trlyl residue , a Mate t-butene 1. yiyl.dnn, 2 butah -1-yl 4 -ylldne, 3-butbno- 1.yl..y..dno, 1 .butAna.1 .2.-tciy.a, t but U3i4 triyl or 2-buteno-1 .2.4-triylo, a 4-pontèno ** 1-yl-5-Ylid na or 2.pentns1.2.âwtri, yla residue.
These trivalent remains can carry as a gubstituante a or soft
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lower alkyl residues, containing together at most
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7 carbon atoms in which case they become aliphatically branched hydrocarbon residues containing a total of 12 carbon atoms at most. As examples of lower alkyl residues, mention will be made more especially of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl.
The trivalent residue X can, in addition, bear as a substituent a chlorine atom or, more specifically on an optionally alkylated methylene group, a hydroxy group, a methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, acetoxy, propionoxy group. or butyroxy, or, on a methylene group, an oxo residue.
The residues R1, R2, R3, R and X indicated above only constitute doc examples intended to illustrate the invention, which is not at all limited. to the preparation of compound no containing only the remains mentioned.
To prepare the new compounds corresponding to the general formula I, a compound corresponding to the senral formula II is reacted.
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with a reactive aster of a compound corresponding to the general formula III
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d4 \ n8 lo! Squollo5.R ,,, R3 # R4 t X have the * meaning indicated! higher, possibly in pre-* ounce of an acid acceptor Reactions are
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^ f'dctude preferably in nrqlnlqu solvents.
appyopfi <s-. offers for example ethroli but nol or anhydrous enpropanol, will equal in% 1 1 f zene or toltihnet when hot, for example (! rnpl0 the boiling temperature of the solvents $ containing can be aloi add as acid acceptors, for example sodium carbonate or dl) potassium, or Iee a, and tertiary organics, such as tr16thylomlne, tri-n-butyl. II1ne, iJ, N. dir: ihylaniliha or pyri- dine.
The reactive esters of compounds of general formula III could be for example * stores
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halohydric decides, that is to say bromides or chlorides, as well as esters of sulphonic acids, such as esters of p-toluen, -sulphonic acid or of m68no-sulphonic acid. reactive esters can also be derived from enols: in other words
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the halogen atom or the ulfonyloxy group which participates in the reaction may optionally be carried by a carbon atom from which a double bond begins.
In addition to a possible atom of bromine or chlorine, reactive part of the ester, there can still be in the remainder X a chlorine atom which is me @ s reactive because of its position in the molecule
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and which is retained as a substituent for the residue X.
Different starting bodies of fOrliUIO o (SnralQ II and many reactive esters of compounds of general formula ni are known and others can be used in a similar fashion. As examples of statars of compound * of formula a> '' nôxal6 III we will quote here lu l ehlor <windana, i * 1 ... bromo-indM \ O, the 1 ... hydroxy ... 2-brolno-indi'lno, the 1- m '! thoxy '- <-'-. brcc-'ind no ie thoxy' '' brotnû''ind. '<n <t, lo 1-n * propoxy 2 hromo indflnô, la 2 .... bromo..l ndltnono - (lo't la la 1 ... chlcro-tcStrnHno, la 2 chIoro "t HraUn le 1 bJtomo <"> ind?> nef la 1-hromo- ttrlino, ld 2..bromo ... ttt {lHne, la '... hydroxy ... 2 ... hrnic'-tutralino, la 1 * m4thoxy * 2 brwno-t' tralinof la 1thoxy <- '*' brpno * -titrai ino, la 1 # n-propexy-ï -bromo- t6tralinop 2-.btomo-ttralone (1), io 5-chloro "6t7, $ 0 tetrAhydro ± H-beiUocyclohept & nG, 7..broma ...
6.7 â 9-ttrahydro 5H * bonzocyclohopt5na and 7- (p t ('lluno-tlu1fonyl "xy) -6.7.8.9-t6trahyrlro ... 5H..bon7.o- cycloheptbne,
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According to a second operating mode, we
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obtains bodies corresponding to the formula 94ndrale 1 we have to react a compound corresponding to the general formula II indicated above, in which R1 and R2 have the meanings already given, with a compound corresponding to the formula general IV
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in which R5 represents hydrogen or a lower alkyl residue,
ot Y and Z represent alkylidnos or alky- lenes which form the 1-hydroxy residue.
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1-6thanyl-2-ylidbno or the residue 1-hy- droxy-1-alkyl-1.ethanyl-2-ylid no contained in formula V given below
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below to make a remainder hy''r ') xy' "l corresponding to the definition -'o X, one of these two symbols X and Z being able also to represent the dirocto bond, and R3 and R4 have the meanings indicated above, so as to obtain a compound corresponding to the general formula V
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formula which is encompassed by the more general formula I.
The reactions of compounds of formula
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general II with those with general formula IV are preferably done warm, dvontuollotnant one prda
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an inert organic solvent such as for example
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10 bonzene, 10 toluene or xylene. We show, simply as examples of the starting material of general formula IV, 1.2.Ópoxy-indano, 2.3-époxy¯tétrallno, 2.3 & poxy-5-methyl-t6tralino, 2.4-diethylM2.3-poxy -tétralinQ ot 5.6-époxy- 6.7.8.9-'ttrahydro-.5H-bonzocycloh'3ptnet In these compounds, Y represented rosto methylene or trima-
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ethylene and Z the direct bond or the methylene residue.
Various reactions for converting the hydroxy group liberated by opening the epoxy group allow the preparation of other compounds corresponding to the general formula I, as will be discussed below.
According to a third procedure leading to back compounds of general formula I, a compound corresponding to general formula II defined above is reacted with a compound corresponding to general formula VI.
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in which
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Y 'and Z' represent alkylidènos or alkylènos residues which complete the remainder 1.
ethdnyl¯2 yMdône or a 1-alkyl- 1- (îth {Snyl-2¯ylidèno lower contonu in the general formula VII given lower, to make a roeto cor-
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tt the definition of X, one of these two Symbol% Y1 and Z, which can also represent the direct link, and
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R3 $ R4 and ft $ have all the meanings ddjb gave, then we make 4vontally react reaction product reacting with the formula ijânitaio VII
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when the symbol R5 of this formula represents
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hydrogen. with a reactive ester of ethyl ethanol, and reducing or hydrogenating the methylated immunium sal obtained #Ur #a aemi-cyclic imino double bond ,.
or, if desired, the xactional product, general formula VII, is directly reduced on its enamine double bond.
The reaction of the compounds of general formula II with those of formula VI is carried out, for example, in suitable inert organic solvents, such as benzine, toluene or xylene,
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the water oncrrdrde by the condensation being removed continuously by distillation. It is advantageous to carry out the reaction in the absence of oxygen, for example all nitrogen. The compounds formed in
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t: <wiun: .atiun, which 0 lx the fornulo <J, in6r1110 VII, can be treated, if it is dulro, for example with !, hlogJnurer, do tndthyle, more specia- Throwing iuduro nithylo in dQ4 organic solvent Inortof1 Appropriate, as f't) Cl²mplo 14. ' dia ....
Xl1nnn,:. chnud, nt, ai bpeedn is, in a closed container * 1-os hdlo \ InlJr.Jrs dtti "" llr.onium mdthy168 ebtenusph how the clo formulated VII previously obtanusp can be reduced # b cold, or, if necessary, chouf- fant, by oxidation by means of boron hydride and nodiuts or boron hydride and potassium, in an organic medium in the lacquer! It is good that at least partially 601ub10 '10 çaupQt.6 b will thus reduce the boron hydride gl of nwtal itlealino by QXl1mplo in the dlntdthyli'1uo ethor of dtth.,. ll'-nc: - glycol, Io m4tliariolp l 'é tnM'tÓl or i8Ofjrop nolt Uno 4implo do reduction method for. $ n.: amino8 of formula \ JJn6rè110 VII consists tN fairs boil
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in anhydrous formic acid.
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Many foxisulg 5ltnértslo VI starting bodies are known and others may be prepared. pôrs con) the known compacts. Like OJ (onplo t'la corps do deport on n.ontionnor.1 the camps *! * Next} Itindanono- (I), 3.mëthyl-indanone- (l) and 4- broMo-7-rnthyl .. .indarlono- (1), Ilindanono- (2), 1-rn'îtlîyl indanono- (2), 1-thyl-ind (mono- (2), 1¯n-propyl-indanone (2), tetralone- (1), 2-m4thyl- t (.trlono .. (1), 7-thYl-t6trlonc- (1), 7- isopropylNtÓtrülon "(1), 2.3-dtMthy1têtralone- (Ut lA 2.5 dlntfthyl-i * irelono- (1), the 7th iinthyl-
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tetrlono- (1), 5.7-dimthylwt4tr41ono- (1), 6 7 dinwHhyl -t <Hralûno> (1) j 2.4.7-tr1mthyl- tetrlono. (1), -methoxy-tetr81onQ- (1) , 7- "chloro tdtral6no- (1} f 6-acetyl .:
1mino-t6trulono- (1), 6-propionylamino-t'trelone- (1), tetrilone- (2), 1o.mét.hyl .. tôtrnlono- (2), 1-éthyJ.-té tralono - (: 2), Io 1 * n ... proPYl-tÓtQlQnGM (2), 6 <-mcthoxy <-ttï'alonc- (2), 6l7, S i5 -ttrahydro-Wt-bon2ocyclohopt îno: io s5 ), 3 "" mdthoxy-6. 7.a .9-ttStrahydro-ôH-hcnzocyclohor, tl ... nono- (6) | 61710 * 9 't (Strahydro-5H¯bonzocycluho -> t4- nono- (7) and Ô methyl * 6 7 ô 9 t <Jtrahydro 5} ib? r> 20 cyclohoptw nono- (7), The symbols YI and Z 'presented 1 <:' 8 general formulas VI and VII can 6tro prh -dr: .d
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the remainders defined for Y and Z;
by oxomplo Y 'for-
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to be the direct bond, a methylene or propylene residue, and Zt the direct bond, a methylene, propylbno or trimdttiylenet ronto, We have already indicated that it does co
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third operating mode we transform the product
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Direct rQct1onnQls by hydrogenation or reduction, evontuolloment aprbo having introduced in prdilatile a methyl group.
However, the mild other operating modoa may also be followed by trôna-
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subsequent training, which is of great importance,
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for example paroo that the base modo op & r.1tol: 'o, whose interest comes from the fact that the body of the
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he used are easily accessible and have linoleum
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good reactivity, no directly supplying reaotionnoh products containing a hydroxyl group
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like oubatituont do X, ot also because there is
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do big differences, we what concerned the tac:
'.- *' access lit, ontro the starting bodies used including the preferred operating mode, which often leads to the subsequent introduction into 10 bodies.
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starting point, from one eubetitutant by transformation of another instead of the prior introduction of co
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Dorniort According to the process and the corpo of used offset we can therefore have before dthdrifiar or acylar doo hydroxylic groups $> orpinvoisomintp to the lib6ror from acyloxy groups, will reduce our oxo residues in $ hydroxylic group or, invorso. ment, to oxidize the rests oxo on hydroxyl groups, to acylate the amino groups or, invorsomont, to liberate the amino groups from the acylamino groups Do memo.
the release of alohydric acid can be effoctu6 bion for the purpose of preparing an unsaturated compound corresponding to the formula gdndrolo 1 only as a simple intermediate stage in the elimination of a primitive hydroxyl group,. followed by a hydro- generation. Loo conversions of primary reaction products, which have comnlont6ua, ki-dououG, can also Otro onviaagtfotypour the products of teoielbmo modo
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operative.
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If desired, a primary e4actionnol product comprising a rOUPQ .hydroyli "which is representative of R3 and / or not found in X is deethedrified to obtain a compound of general formula 1 bearing
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one or mild lower alkoxy groups at the positions
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corresponding, On offoctuo thedrification by
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example citing react 494 product t4ctlonnQl. pr1rt 'torte4pondonts With do # o6tot4 peaetifa dtnic # nol4 lower, plus pOftteul1.romont with do. lower hl1ogdnqrot dt4lkylot, from * oultAto4 do d1.1yl ,. naked from ArY1.u1tonato. df4lkylob # on presence 41444optors dt4C1dot, C. * mo you acceptors dfacîdooy we can u111'Of by fqmpl0.doo alkaline metals ot * their * d6; lv4 .. e <MM9 1 # 4midura do todlum or sodium hydride # graco to which the products r'Actlonno18 prlmal; o8 hydroxy..ont:
en.torm6., do pr4f4teàce just before the reaction followed in heavy derivatives 41- .11n. Lt4thdflt1c.ton can dgalomont 10, by oxemplo, with the aid of diâzora4thane and the 4th r fiuoruro complex of butoi d4ne lthor or a m61nQ dt4tho and methylbno chloride, or with diol- camols tnfoncahoz dydragntltlcont in prdontsl for example, sulfuric acid or P-tolubno-sultonic acid or a primary reaction product having a hydroxyl group or as a substituent or as a substitute can be substituted.
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killing present in X, to obtain a compote re-
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having general formula 1 which bears one or more lower alkancyloxy groups at the corros positions.
The acylation takes place, for example, by reaction of hGlo9nuro 'or lower diacidui 11cno-eo boxyliquob anhydrides for example acetic acid, 114CIdO pfoplon1quo, butyric acid or 1tCDutyr1quo acid, with the primary reaction products of pyridine or with compounds
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todiquun clos produced rdactionnoh pïimirQs dan <dOb solvent ornaniqu.a lnortoit 4galomont by t-xtmplt by faction dtüç1d2lcanoNcQrhoxyliquintdr1our.
"view 108 product lIcUannoh pr1n, (\ h'o8 we prdbonot dtAqQnt4 dehydrating 3: nv <t3 '); o <! x' t we can also hydrolyze a product rdoctiontiol prtmalro contain an A1C group:" l ') oV.t (lY as tubatj killing A3 and / or on tant, quo aubotituant present in xt can obtain an oan- poed do formulo jJndralo 1 carrying a or soft groupât hyd * oxyUiuo8 with corrosive povitiom Q1 potit off octuor hydrolytg by Qxgpl0 at average of 10..1vo. alchlinoa .lcano11qudn 'dos conditions soft without quo lo rotto fl, follows 11rnlnJ. We can only use olo4lino detergent in the atooch1omdtr1- quo ratio corresponding to the number of Iroupot alcancyl and lnfdriotirs in dl1mlnor.
It o.t'6olomont possible to consider a hydrolY6o acido, by oxctinpla by means of aqueous hydrochloric diacid or nquoux..alclt'tol1quo .. or. , oncorotwhen a condition of act1cnnollol has been achieved, the elimination of an Aloo-nucleloxy group during the primary reaction. It can be used for divorcing misons, to use offset bodies which lead to primary products containing one or more aica groups **
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Noyloxy to the Itou of the hydroxyl group which 4 'is equal to
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have whose final product * One can by oxomplo, dnnt a hydroxy-oxo compound oPPfopr16, aoylor first the hydroxyl group, then:
cid \ J1N lo t ,,, âto oxo ot transformor un un octot receives the compound 4 alkanoyloxy-o
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hydroxylic obtained of general formula III, or it may be of interest, in the preparation of epoxydos of general formula IV by oxidation of corresponding unsaturated compounds, / protecting a hydroxyl group Re by alkanoylation.
To introduce a hydroxyliquo group
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free in the remainder X of a reactive primary product of general formula I, another possibility
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consists in reducing or in hydrogenating such a product containing an oxo residue in X to transform it into a compound of general formula I comprising a hydroxyl group in the corresponding position. The reduction can be carried out, for example, by means of sodium boron hydride or potassium boron hydride or
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a suitable organic or organic-aqueous medium, for example in cold dimethyl ether, diethylbno-glycol, or if necessary, with heating.
The hydrogenation can be carried out, for example, in the presence of Raney nickel or of catalysts based on noble Totals, such as palladium on carbon or on barium carbonate, in an organic solvent, such as dioxane or ethanol. What makes this process interesting is that, for example, we have the di-
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verses -halo9éno-kétonQa that are certain reactive esters, easily accessible, d composa corresponding to c ton .a axmuxa nxaJ.ei ds r ueJ'r.a res; .a r.xo general formula III ', / in rest rxo, the general formula III./dane losqueJ.lc! '1ie reslt.e cxo, before the reaction with a compound of the general formula II, could not be reduced or hydrogenated or could not be so much more difficult.
Furthermore, primary reaction products comprising a group are easily obtained.
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hydroxyl in X, especially by the second-mentioned procedure. If desired, they are converted into a compound of general formula I containing an oxo residue in a corresponding position, into a taral ion by an oxidizing agent, for example by chromic anhydride, in glacial acetic acid. room temperature or in hot pyridine,
While in what preceded it is about conversions of the hydroxylic group and the remainder @ which conserve the oxygen atom, one can also envisage deeper transformations causing the elimination of this oxygen atom,
transformations which again have their rationale in the fact that it is possible to easily prepare certain primary reaction products containing a hydroxyl group or an oxo residue as a substituent of X in this case we will arrive for example at end products of which the remainder X has a halogen atom as a substituent or contains an unsaturation.
Thus, a compound of general formula I bearing a hydroxyl group in the residue X, which compound may be the primary reaction product itself or which may be obtained by one of the transformations mentioned above, or a metal derivative alkali of such a compound, can be converted, if desired, by treatment with a sulfonic acid chloride, more especially with the chloride of methane-sulfonic acid, with a mineral acid chloride, such as chloride do thionylo, also with phosgene or oxalyl chloride, in an organic solvent
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inorto appropria comtia by oxumplw le bontfcno,
we compoo do formula '1 & 0 & r410 1 carrying an atortto dO chlorine in the corresponding position.
Then we pouti if we Io ciésirop trantformer lo composd do formula 94n4rale 1 obtained C01IWi'O
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described in the preceding paragraph, compound which
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contained an atom of chlorine in the re3tn X, we have a cott!}. 'where the general formula I comprising a? dn-rilc binding in Io xo4to X s for cola it will be treated by oxomplo by uno taindrale mr (jMi1r.Ué, for example by an alkanoloto do sodiun / 3'alcjol c ru- pondant, or by hot coUidino. 8rr1 \ or even a compoundS i double bond clin% le r '! Te X we will not also subject to dehydration: compound do fOrT: 1ult) tdn.jr.alo 1 contunftnt a fi. '"Hydroxylic CI in keto X.
The reaction of `` nl '' / t.- mont d'au IHt by oxomplo carried out por traitc., Otit with suitable dehydrating agents., Rr- l'nnhy 'phosphoric drido or the bisulfate of potaciurr ch iuo, or especially when 10 group liydroxyli (lut- and t norte by an atom do., nt'IY,) M tertiary, by simple action
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do heat, for example pdr distillation under reduced pressure.
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Compounds of the general formula containing a double bond in the remainder X, e-.rrj.osN which are obtained in the manner described above or or which can 49alomont $ 0 force COI1'MC produced rc - = -. C¯ tïonn * 14 prirndrlj'3, are eventuo 11 adorn hydron's on coltpoeôa corroopondants devoid of dc / nTiTon in rasta Xi by oxempla in presence This Ranoy nickel
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or of a ctitalyzer with noble rndbl, in a solvent o.t "J.'nLjI '(' c () nvn; sblot corme lu dhwl1nnu or ôth.1nol.
On the face of a primary reaction product comprising a hydroxyllquo ott oxo group in the residue X, the rd. "Ct1ona monUonll61) 8 and-desaut tcpxi feel onaontbic dos reaction sequences ûpprorldoo for the l1talrh'ltion of a hydroxylic group or of a rsto oxo and ellue offer by oxemplo the possibility of arriving, by the modo opÓr '\ toirQ Qn (.ra niontionnd on succnd Hou, compound spine of which the rtstr.- X is devoid of Up substituting.
Finally we can prepare compounds of the formula lJ: nr5r .: tlQ! 1 comprising a free amino group R3 is hyzirolysnnt a primary reaction product of formula 9nr <) i 1 ntonant a qroupo alkanoyl.) J: 1 \ no infC <r1Qur, R3 by oxemplo or medium df acido chlorh'dt1. quo of average concentration or on the Average of an alkaline 16 alkaline or Do f 'one chooses suitably the conditions rdiUon ". No one can split in the course of the pr1tnQlro reaction, a lower alkanoylatiino group na- Invcucmontt one can acylor a primary compound of general formula I containing an amino group R3 ot thus obtain the compound cor.
ycspondant containing a lower alcnoy14lno group n3 'by oxompio by treatment with a halognuro or a lower aleanocarboxylic acid anhydride, if necessary for an acid acceptor, cor = o
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for example pyridine or an alkali carbonate in
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an organic solvent, or with a sodium hydroxide solution
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caustic in a mild phase organiuo-nquoux system <to simpler to introduce lo rosto 806- tyle is by oxomplo to boil a product
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: Primary 4actioul with free amine group in excess of acetic anhydride.
The compounds of the general formula I can be transformed, if desired, into their soils with mineral or organic acids, in a known manner. As
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suitable acids for this purpose include cxom. plo rw hydrochloric acid bromhydriq o acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanosulfonic acid, dthane-disulfonic acid, -hydroxy-ethano-sulfonic acid, ac 'quo, lactic acid, oxalic acid, sv., ni.qua acid, maxSiqua acid, fumariquo acid, lticido maliquo, tartaric acid, citric acid, bonzoï acid - that, salicylic acid, p) dnylectic acid ost mandiîllquo acid.
acceptable salts from the point of v @ s
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pharmaceutical, that is to say the salts formas with acids which, in the required doses, are without harmful pharmacological effect, are expected to find applications as active substances in drugs intended to be administered by the oral route or by pnr the way pa-
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renteralo. Loo salts formed from other acids are suitable, for example, for recrystallization in order to isolate and purify new compounds.
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He, .ut, bj., 6) a..M <.N u ... qua .. i a ... <S .e en.t * irt '' "- a 1-QQ - (; iaitka , 46 to re 0 Elaiil- f)! TH <. Rh). <4.1 - hMOhH).
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The following examples illustrate the present invention without limiting the scope in any way.
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LY, Ca Ptt '1 8) 14t5 g of 4-phônyl-4 ... 4thOXY-' carbonyl-pip6rJdinc carbonate (that is to say carbonate of 4-phenyl-lsonlpecotato ethyl, prepared according to Thorp and Walton, J. Cham. Soc. 1948, 559) in 25 ml of anhydrous butanol. A solution of 11.4 rut of 1-hydroxYH2-bromo-tettrû11no (prepared according to Straus and Rohrbacher, Ber. 54, 40 (1921)) is slowly introduced dropwise into 50 ml of anhydrous butanol and the mixture is boiled. Read the roflux mixture for an additional 14 hours.
The butanol is removed by distillation under pros. The oily residue is dissolved in ether and normal hydrochloric acid and extracted several times with 100 ml of normal hydrochloric acid. The acid solution obtained by mixing the di-
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verooo acid solutions'! extraction, then ron.
alkaline with a normal sodium hydroxide solution and it is extracted twice with ether. To-
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to remove the unreacted 4-phenyl-4-ethoxy-'carbonyl 'pipexidine, carbonate anhydride is added to the ethereal extract and the starting material montionnd then prooit in the form of carbonato and one can separate it by filtration. The 1 .'2 r-hydxaxy-.1 .2 f. =, 4 t..ttra hydro-naphthyl- (1% .., pyrnyi. R.d: haxycarbanyJ.-p3.w xi.dina formdonvec transpocltion, which was isolated from the etherd filtrnt and clia8nont the oolvant by distillationt
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no '0 not found in the crystalline state and 0' '\ lice ..
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What is purified for example passing por the hydrochloride.
Next to the end we dissolve 10 g of the baba
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gross in 50 tel d # 6thor absolute ot, cooling
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with ice cream, we added the calculated quantity of
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th {.r60 solution of cold saturated hydrochloric acid * The hydrochloride thus obtained melts at 192-19 G 'when it has dt, 6 recrystallized in a mô13nQo of btha-
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nol ot date palm.
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rcmhydrata melting point i112 - 11oC. tlléato s melting point 137 ... 13th "C. b) To prepare the 1w '" 2..tcftaxy-! . '. r.
4 '-ttrahydro-naphthyl- (1' ... i-4-ph & nyl-4-ôthoxyor, rb / 1-pipdrldino is left at ernhiaw temperature laying 14 hours, 3.2 g of the base hydroxy1 (.r ,, - 6c .. of which * with 10 ni of absolute pyridino and 10 rtr3. Of ectiquet Gold anhydride) dissolved in 500 ml rj '(thuX' the crude product which reets when one has cHlî, ln6 les
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reagent by distillation all reduced pressure ot on
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wash the ethanol solution several times with a 1 t 6 solution of sodium hydroxide and with water.
Aproi ocr3, atai, li.aatian in a mixture of dthor and 7tCitBnEt read compound melts 2 107 ... 100t'C. Its hydrochloride melts at 193-194OCt c) To prepare I-Z'2t-propionoxy-1. *. 1'.tetrahydrc.naphty .-. (I 1) .7-4-phnYl -.- 4thoxy -carbonyl-piperidine are dissolved? .9 g of the preceding h4 $ hydroxyl in 10 ml of absolute pyridino *, added to the softening lplb ml of propionyl chloride and left to IQP060r the reaction m61an90
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nol for 14 hours a, room temperature! tnto.
Finally, it is dissolved in 500 ml of ethor: and it is dissolved 10 14 times several times with a solution of sodium bicarbonate at 5% and with water * The ethor is chaste by distillation, the residue is dissolved in a mixture of 5%. 2 do bonxno ot héxano ot filter & through 25 times the amount of actlv1t & II alutaino (Prockmann heel). The product which remains 8prôs removal of the solvent [) ir distillation is recrystallized dant. a ml <1l1q (J dêthor i, t de pentanu and / then melts at 104 ..
105OCt Mnl sound; iato melts at 76-06 C.
BXUPIU 2 We get 1- <f * Pm * Hhoxy-t .2'.3, 4 tÓtr.hydro-n \! Phtyl .. (2 ') .. 7-1..phenyl ... 4-ôthoxy -carbonyl- p1perid1no one operates as described in example la) from do 14 1 *> g of carbonate do 4-ph'nYl-4..ôthoxy- Cctrbonyl ... pipQrid1no ot do 12.5 9 of 1- ditHhoxy * 2-brofflO * ttr.tiino loprbe Straus and Hohrbachar, Port 54 40 (1921}) # Co compound melts at 63 * 6oC.
Its hydrobromide melts at 191 * 192 C #
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EXAMPLE
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An operator like example e) gives 1-L-'t-thoxY - ". 2t.3t.4'-t6trahydronophthyl- (21) .7- 4-phenyl-4-dthoxy-tarbonyl- pie-ridîne b from 14.5 g of 4-ph4nyl-4-tîthoxyi-carbonyl-pip6rldino carbonate and from 12.8 g of 1-ethoxy-2-brc * no tetI \\ l1no (taken together with the compound mdthoxy, see example 2} Lo compound obtained melts at 82 - 83 "C and its hydrochloride melts at 19t) ... 200oC.
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EXAMPLE 4 From do 14.5 g of carbonato do
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. 4 phenyl 4-ethKy earbQnyl¯piperidino gt do 13t5 do 1'-n "propoxy'-2 '* bromo' * t4tralino (prepared as methoxy camper, see example 2) one obtains, one opd.
rant as described in example 1 a), the 1 - * '1'.n propoxy 1 é2' # 3 '4' -tetrahydro-naphthyl-U) JMphdnyl '<4' <@ thoxy "carbonyl-'piperidino which melts at 59 60 0 ot, the hydrochloride of which melts at 181 - 130C.
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EXAMPLE 5!
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a) From 14.5 g of carbonate do 4-phenyl-4..ethoxy-carbonyl ... pip & ridine and do 10.7 o do 1-hydroxy¯2 -bromo-indano (prepared after T-rihs and Schroth, Anné 635p 2C4 (1961 we obtain, by operating as Example 1 0), 1-Z'21-hydroxy-indanyl ... (1 ') ... 7..4 ... ph nyl-4 ... ethoxycarbohyl-Pip6rUlno which melts h 114 - 1150C and whose Io hydrochloride melts b 186 ...
t70C, b) 1-L2t-acetoxy-indanyl- (1t17-1-ph nyl-4-ethoxycarbonyl-piperidino is obtained by the same procedure as in Example 1b) from 5 g of the hydroxyl base above and a re-addition of 10 ml of absolute pyridine and 10 ml of anhydride
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acetic. The melting point of the compound obtained is
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from 100 - 102 0.
Its hydrochloride melts at 139 - 111 0. c) starting from 9.1 g of the hydrn-xyldo ptdoedonto base and from 2 to 5 ml of propionyl chloride is prepared, the operation is carried out as described in h 1 t axurnpla 1 O ) p le 1 "'L"' 2 t ... propionoxy ... indanyl ... (1 f) .. 7 ... 4 ... phÓnyl- 4-dthoxy-carbonyi-ptpêvïdina which melts at 67 - 6U "'C <? T, the hydrochloride of which melts at 122 - 125OC.
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EXAMPLE
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The 1 "" 1 '-mëthoxy-'indanyï- (21) ¯7-4.phénYl-4Gthoxy-oerbcnylpip6ridint is prepared according to the procedure described in exception 1 a), starting with 18.5 g of carbonate of 4 -phenyl-4.ethoxy-cnrbonyl-pip6ridine and do 16 g of 1-methoxy-2-bromm-indane (this last body prepares you like 1-methoxy..2 ...
bromo-tdtrelinop of * example 2) # The compound obtained melts h 73 - 74 C and its hydrobromide melts at 206 # * 207OCs EXAMPLE 7! From 18 # 5 g of 4..phenyl-4Óthoxy-oarbooyl-pipér1dino carbonate and 16.8 g of 1-ethoxy-2-'bromo-dndane (the preparation of this body Lcc, l1O de is made cOr .tI1lG 1-rnethoxy-2 ... bromo ... t, 6tralin, caf. example 2) is prepared by operating as described in example 1 a), 1 * "1 f-oHhoxy -tndanyl (2l ) J'p '4 * #phenyl.4.dthoxy-carbonyl-pipdridine.
This compound melts at 98-99 ° C and its hydrochloride melts at 215-2160C, EXAMPLE 8:
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By following the procedure described
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b Example 1 a) 1-L1 In-ropoxy-indanyl- (2f) .7-4-phenyl-4-ethoxy-carbonyl-piparidine is prepared from 35.3 g of 4-ph6nyl carbonate. 4-ethuxycarbonyl-pipdridine and 17.1 g of 1-nwpopoy-. bromo-indan (this body co-prepared the compound methoxy, see example 2). The oompoed obtained boils at 180-109 0 under 0.006 mm of mercury * Its bromhydtâto melts at 225 26 ° C.
BXEMPLS 9! I.-Z "l 1,21,31,4t-.tdtj: ahydro-m nophthyl .. (2 t) ..1-1 - rJhcfnYl-4..dthoxY-OarbQny1 .... piperidint is prepared
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in t parant cm-.0 describes h the cxoP1plo 1 a) * ('. \ 1 part of 30 g of carbonate of 4-ph nyl-4-6thoxy-carbonyl- plpúr1d1no maist before adding 12, g of 2 "chloro-tetralino (pr4parde after Richtzonhain, Chem nor.
81 # 96 (948)), all the solvent is removed by dissolving
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till we reduced pressure then we heat the
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mdlânle at 1000C, weighing 24 hours, Melting point of mud at 97 00 G, Melting point of hydrochloride to 1 199 - 200 C. Melting point of mthar.o-sulf m <itoi 194 4. 1960C (corrparur with the exomplor. 17 nt 30) EXC-1JILE 40 1
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We obtain 1-r'-oxo-11.2'.î '.' Tdtrahydro ... nnphtyl .. (2 '' .J ... ph6nyl-1 ... & thoxy ... c bzz,, yt PIP4tidlhê 00 = 0 described in 1x; nx> 1a 1 ") 1 in pari 'da" 9 g of 4.prny1 tfihoxy..arbrnyl. pi'râ 1,
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and do 9ob g of 2-bromo-ttralono- (1} (prepared by Prho Strius M apf! collaborators, Ann. 4 !, 178 (19 / utllinoM / and 00 ml of benzene which is the wrong solvent.
The Chlc- rhydrato melts at 206 Mo 211 C, EXAMPLE II From do 2t, 1 9 of 4¯ph carbonate <Snyl * 4 * ± thoxy¯earbenyjL -piperidin0 ot 6.1 g of f ch! 0ro indanm ( prepared according to Woissqcrbert Dort 44, 1442 (1912 the 1 (1 '. Indanyl) -4-phdnyl-4-ethoxy-carbonyl-pipe-ridi.no is prepared by operating COI.': 10 describes the axompio! 1 a) and using solvent horn 200 ml of benzene The compound obtained melts at 94 - 9'j Ct Brw) hydr <) tc melts at 167 - 169 C.
EXAMPLE 12: a) To prepare 1¯ (6'.7'.8 '.9'- t <îtrahydro-ô'H-bonzccyclohoptbno- 7t-yl) -4 -ph'inyl-4-
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, <thoxy ... c.HbClnyl-rip6rhi1na one operates in the same way as 1 a), 5 starting from i, t3 g of 4 ... phenyl-4-ôthoxy-caronyl carbonate ... p1pdridlno and of 13.4 g of 7-bromō6, 7.8.9- lQtrdhydro-H-bcl \ zocyc1ohpptène (for the preparation of co-body see below), adding 24 g of 1., nllYllr .: :) carbonate of 50lrrÚ using 200 ml of elthor l! 1ttrylene-cl, yaal, as a solvent. The compound obtained melts 01 .. t3Eia, Snn 6thane-Gulfonat. bottom h 20îj. : U,: a 4.
Rather, t -, ', t; .9' .. ttrhydra.
5 'H'-cnïocye lohepU-ne-7' yl) -4''phnyl-4.dthfxy-.carbnyl <* pipt4ridine it to form equal in polish * quantity the 1- (6 7S8 '9'- t <5trahydro * ti'H hensocyçloheptî'ne 6'-yl) ...... phÓnYl-4.cthoxY "CürMonyl..piprldin. which shears B4. u7 <'C and whose tallow ato melts h 43 244 C.
Afraid to separate the two ioM ': rra the mixture which precipitated is dissolved in haxano and filtered through times the amount of alumina of activity II (according to Brocktnann). .'iam4ze which carries the olp6ri- dine ring in position 6 'is eluted in the promised hexano moieties t.indis that the isomer of which' 1. pip4rï'ino ring occupies position 7 'follows in the frac-
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subsequent tions.
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Preparation of "t .., rcmrr - *". B.94txtydrcr ..
5H-henzocycloheptna.
Boiled for 4 hours 16 9 of b. "T.t3s'-tcrïtttydto- 'Ski-bBntaC; Cl, ctae'ti'1-'7..o1'! A (pr ± paro * o from apra Allingor and its col1.) horahur.J .ùrg.
Chem. 27, 722 (1962); for the nomenclature we so
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will report in the Ring Index 1960, page 239) with 2g
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of lithium aluminum hydride in 300 Mi Ci'il absolute. This reduction leads to 6.7.0.9- tetrDhydro-H-benzocycloheptbne-7-o1 which melts at 96 - 97 C.
13 9 of this alcohol are converted by trnitoment with '"-8.8 g of phosphorus tribromide first at ¯5 C, then for 2 hours at 20 C and for 1 hour at 100 C, in 7 -bromo-6.7,8.9-t! 5tï'ahydro-5H¯ben20cy- clohep0, 09 which boils at 153 - 156 C under 15 t,%) of, .orcure. b) We also obtain 1 .. ( b .7 .f3 .9'w ttx7hydro-.3tI benxacyclaheptne-'l-yl). 4 nheny.1 .4-ethoxy-carbonyl-piperidine by heating ttc? C r.t'm'J / 1 14 hours 5f2i3 g of 4-pl} enyl..4-t "') x'l-carbonyl-pipr5ridïne ot 3.90 (j of 7 (! -. toxun..wj, yl .. oxy) .. 7. .9..t, 5trahydro-fI-.banxocyclohnptna (rps which melts at 1..12bC and which is prepared from 6.7. 3.7..ttrhyira-.SH..banxocyc.Ahcptnri.ox by the action of the chloride of p -toluane-sulfonyl to pi6sync do pyridine).
The compound obtained melts at 7 zinc and its methano-sulfonate melts 205 - 206 C *
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EXAMPLE 13 t a) 7.9 g of 4- carbonate are dissolved
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phcnyi, .4.cthoxyoaxbanyl.p3.pcrirüno in 100 mi of absolute bn2bne and boiled at reflux until the release of carbon dioxide is released * On chaceo lao solvent by distillation under reduced pressure and we heat the phcnyl 4th4xy oarbonyt-.i , f prr B ï sm remaining with 4.4 g of 2 3-.epoxy tdtraline (pr <5p-! rde after Cook and Hille JACS 6t 1995 (1940)) laying 5 hours 100 C. After cooling (( ; 'p'cn is added to the m18nt) o rdactlonnel 500 ml of <(? thfr and extracted several times with 100 ml of <1cidot: hl \ * lrhydriquo
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normal.
The combined acid solutions and the 8 * 1 which has precipitated are added with a lobsivo do iou.j
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normal caustic until alkaline reaction and the
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mixture is extracted gently with ethor <
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After adding solid carbon dioxide
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to the ethereal solution we odparo b the carbonate state of 4-phnyl-4 - << thoxy'.carbonyl-pipridino which does not have '
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reacted, Once the solvent was removed by
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distillation remains the 1 ..., O "-hydroxy-1 '.2'.3' .4 '... tetrhydro ... naphthyl - (: ll7 ... 4-phenyl ... 4 ... ethoxy-cQxbonyl ... pip6ridine in the form of white crystals which melt at 117 -. 1iVe after having been xacristalliB6e in a dtac6tonc ot dfhoxanet The hydrochloride melts 224 - 2250C, b) We obtain 1 .... 0 ,. .l) cé + 'oxI..1 t .2' .3 '...
4f-t6trahydro-nnphtYl- (2'17 "I, -phnyl-4 ... thoxy-crbonyl .. pip6ridino one operating as described in example 1 b) '4 starting with 5 g of the base hydroxyleo rec6dQntQ and d 'a mixture of 10! A1 of absolute pyridino and 10 ml of acetic anhydride; The compound obtained melts 82 03 C and its hydrochloride melts at 185 ... 186 0, c) By operating as described in Example 1 ( 3), ± t starting from 2p9 g of the base hydroxyldo - <1 pre .. c: 6dorto ot do 1, tij ml of chloride do propionvlô we get there 1 2T3 '-prnpionyloxy-i' 2 '# 3' * 4l -tdtrahydro '* naph t.yl ... (2 f.17 -t1..ph nyl ... 4 .... é thoxy ", cGlrbonyl-piperidino which melts at 98 - 990C and whose hydrochloride melts
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at 190 - 195 C ..
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E.xEb4, t.il 14 1 bzz From do E3,: x from 4-r '' '' y - <! Tho) (y- tarbonyl ... plp6r1dinCi and do 5 el do ') ... r / t! yl ..? 3-t.f'OXY- t6trallnu (for 13 rrpar.ttion do CD corpt see below) we t # t, .t we operate COf'J: .N #r 1'axcrr, #, ls 13 à) # la 1..C3t ... hydI "cn (y-a '' '' rnthyl '' '' t, 2 '.: s' .4'-t / .t ..." hydro -
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napthy). '' (TJ '' - 'ph'r <yl'-4''t.ho.Y' * c'r) 'ft \' "'..! il r!? ri' J1ro qui ( (lnrl Zw ('hlQrhyt! rttJ C',. 'J: \ 1.? 4') 1'I (;. qui fonti h tï> Qoïï7 <î &. 't lo hydrochloride f,' i 'Mi -? 4 <t> C, La!) .. rno1 thy 1..2., .. 1; p "J) 'y ... t' ir,. J 1 rn nt '> 1} t1 fH \ from of 1 4 dihydro-5 miiiyl-nôj, ht Ut; (rt '-'. <'' 4 according to Htrc \ ol and VaVorao 13er.) ljo 350 (1 *. ',.'); here
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Itacide fl'llrb (: n1.ofquo on chlorofotniqut solution.
Co compound il 9 (i * C ,, h) From do 'd 9 do la l, .1! Iv hyd) 1') y) 4o prcecdonto ai / do 10 ma de pydidino AhB '.. ii /: t '. 1; f;, l of acetic anhydrido one obtains, one or''rir. cwo detit l 'xo.rr> Io b), la 1 "' [" '3, .. i, C, <IJy'V-t ..: thyl ...
1 t .2 1 .3 t .41 ... ttrahydro-nophtyl .. {2 '17 -4 ... r.hl.nv 1- "..
4thoxy "ct '} rbonyl .... plr1dlno which melts C'C and whose hydrochloride melts h 200 -. 204 C # EXUTPLF. 15 s From do 13 ,: g of c.Jrb (' nJ tQ de as phdnyl-4 <Hhoxy-c? jrbûfïyl¯plp <îfc% idino ot dl '1 .1 ç rio 1.4-: idthyl ... 2.3-POoxy-t4tralinc (for the prPbT' (stlon of this body see ri-descous) by following the procedure described in Example 13 a), 1 '1-C11.4 t ... <HÓthyl ... 3'-hydroxy..t .2 .3, <ï' ¯t -5tra ydro- naph tyl- (2 t.l7 w1..phdnyl .... 4..thoxy-carboxyl-p1 pl: r idln whose point (boiling under C # Cg nr. Of ".or ( ; u1'1.1 is do 160 - 115 C.
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EMI30.1
Pi <î * araUon do la \ .4¯ <H * UhyW, 3- <jpoxy¯ t.trolino We first prepare 1 4¯diethyl-1 4 dihydro-naphthaJifcno from HM-.hol î t JchUOMin Cham.
Dar. 2, 350 (1962) # from naphthalene with sodium and `` 1 (1dtll'O of ethyl alcohol in 1 * liquid ammonia) The compound obtained boils, at 70 - 72> eC under 0, m do rmrcuroi La 1 * 4-iU {Hhyl 'ii3-poxy ttUrflilno bo {ornl \ "! A P'iïtlr of the body proenJont eo'e 1' 1.: C onl ['JI' '' 'bfnzoi'quc in 1- (; hlorofot '1n after Cook and 11111, J.Am.Ghorlh Soc ,,, 199S (1940). Its bubble point under 11 rom do not crease is do 147 w-14 () C.
6XC / .FLS 16 We dissolve 43p '> g do cnrbonato de 4 "' J'ht: nyl ...
4-ethoxy-caibonyi plp <? Ridino dltn. 200 m of benzine ot we heat Itbul1itlon until it ceased to read 1 gH \ (carbon dioxide gas ot that the oncoro 6 \ 'on- tuollomorit water cont "nuo in small quantity in the solution is not completely in SrJratour water. After which 24 g of t & trdlor -. {'l) are added and the heating of the reaction irttl.inr7o is continued for 12 hours using Io separator of unu and Qri making a stream of nitrogen. Then the solution is extracted under reduced pressure ot the residue is crystallized in ethanol, that is to say the - / ** 3'.4'-dihydro-n3phtyi- (2 This compound melts 41 (13-104 ° C with preparation.) 1 Yl-p1pJrldino.
We can prepare in a similar way, starting from indanono - '(2) ut of carbonate of 4-phûnyl- 4-61.ho xy-carbonyl-pipÓricH.no, the 1¯ <± "ind <5nyl- ( 2lJ7-4'-
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EMI31.1
phGnyl ... <1 ... ethoxy ... carbonyl "pip6: r1dino, compound which melts 140 - 1420C after having been soft crystallized once in a mixture of benzine and petroleum.
EXAMPLE 1? ? 10.5 g of 1., rat, 4 '... Qlhydro ... nPhtyl ... (2tJ7..4-pll <nyl-4- # thoxy ", cilrlJonyl-pipdridine (cf, oxomplu 16) in 100 ri 111. rnethvliquo of diethylenc "'lJlycol ot on 1nirodui' 1.:1 goutto solution it drops in a solution of - ', 5 g of hydride doubled of boron and sodium ct6ng 100 mi of thor dimethyliquo di6ttiylbne-glycol. Then one agitates the in6lango reactionnol J'cndant 2 il: 1.11'08 \ .1oc, and then h. In room temperature. Cn dilutes 1.- 'solution slightly cloudy nvcc 700 ml of # 4tti, and extracted several times with do]. 'nci.- hydrochloride ddlu6o The combined hydrochloride extracts are alkaline OOC in a solution t: 0nr ..:' n trç: (1 'hydroxydo dq sodium ot they are powerful 1 'th0r.
Apr! -: having added the solution (itiiL'Ir, e sur, sodium and having 4vllpo.r 10, oolvant we get the 1- / T '# - "##" i!.' * # '- tdtrahydro naphthyl (2'J (7 '-' 4 'ph (' inyl¯4 * 5thoxy-carbonyl- pipridino which, ôpr6s soft: t'uçristé \ llir.t1 t: I,, n 'dnns methane !, melts at 97 - 980C., Its hydrochloride melts at 199 ... 200 * Methano-sUlfonnto Co aon 194 - 1 <K. C (see exomplos 9 ot 30).
We can prepare Analo \) of from 1-iindô'nyl (r: | J | 7 * <1-ph <$ nyl-'Wé + l! Oxy- Ilrb () nyl ... p pt - <ri dino, la 1 - / ** tdny ('' - 4ph-nyl-.4- 6tlioxy-c, irbonyl-, nipdridint. q 5 bottom b 127 Y *> Jl C .ot of which Io hydrochloride bottom z 5 ..2J7nc.
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EXAMPLE 18 6.1 g is dissolved in 100 ml of toluene
EMI32.1
of 4 phfinyl carbonate-4 ethoxy'-carbonyl-piperldno and 3.7 9 of 1-ind-thyl-t6tralono- (2) (boiling point sludge 0.0 ') mm of Mercury 93 ° C; see J. Aut.Chem. Soc. 760 -2029 (1904)) and, while passing a stream of nitrogen, heated to the boil for 14 hours using a separator where the solution was evaporated under r '! (U 1..0 , the residue is dissolved in 100 ml of ot 6 ether, in this solution the 4-phenyl ... 4-ESthoxy ... èCrbonyl ... pip6ridino which has not reacted, carbonate which has not reacted, is precipitated in carbonate form. it is separated by filtration.
11'-methyl-3'.4'-dihydro-naphthyl- (2'17-4 ... ph6nyl-4-ethoxy-carbonyl-pip6ridino (4.7 g), isolated from the dtherd filtrate by distillation of the solvent, 0.48 ml of formic acid is added
EMI32.2
anhydrous ot heated to 140 C laying 2 hoursoa. 100 ml of diluted sulfuric acid was then added to the reaction mixture and extracted with ethor.
The acido and ronduo alkaline solution at 0 C with a concentrated sodium hydroxide solution ot it
EMI32.3
is exhausted with ether, After odchago of the ethereal solution ot 0vaporation we obtain the 1 - / "" 1 '-mdthyl- 1' .2, .3 "'... tútrahYdro-naphtYl- (2'17-4 -phenyl-4- 4thoxy "'c (irbonyl ... pipr1 dino which, ar) rejoriatallization in mdthanoltfond b 97 -990C, Its sulphate melts h 190 - 195 C.
In a similar way we can prepare
EMI32.4
from carbonate of 4-phe'nyl 4-6'thoxy> -carbonyi piperidino 1 la 1-C1 '- & thyl ... 1', 2f.3 '.. 1' ... tetr ± lhydro ..
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EMI33.1
n.phthyl- (2 t.l7 ..t \ ... phdnyl-4 ... 6 lhoxy ... carbf) ny J.-plpÓr1dtno (on ut111unnt] ù 1.thyt tx.ian4- (), body which boils 140 -14.501r, all 12 wi do morcuro), melting point 81 - 820C # melting point of hydrochloride 1:! P 184 <'C; the 1 '' "'1 tnrrajayil .2r.ar.ttrdhysim. naphty.
(f "'. 3. ptrryl .., thcsx y carlnny ti y ri Liirca (using the 1. n.prasyl..trtxalrsn .- (f, corpi qui bout 143 ... 11 cC 8OU8 11. run de- rr,: rc: rrti, poirt 110 ft'tion 111 1 .. i i2a, melting point of Lxortlydr ltO 200 .. 2 (YflC, la 1, '1 ..rlt3aylincisn) t -. (;,' - , t Srryl- 4 ... dthoxy-carbonyl-pipÓ: rid1na (on ut1Un.m .. il '-iî.yl- indononQ "' () f body which ends h 1 ... 130 '." s cn j l'î mr. do morcuro), melting point 7) -. flooe, S, 1r: t 1 "fusion of oulfato 176 - 17b C: la 1-L11 ... nf) f 3tidaryl- (i ,,% (atunyl.,. ttcxy..carty;, rsyl..lr '' lac (we use the i..y., prapyl-indrsnan .. (2i, i-oruf. mit bout 146 ¯155 C under 12 mm do mercury), pMn 'melting 1cl ... 1.Y, melting point of rt = .- s-.m, a! fr ..
151 - 12 () C: 1 - "" '.- mt, naxy-1 2.3.r.c; i,: u; tit .. rihtyl- (", 7" 1 "" li rry Ii.it, tsoxyearYPnnyI.; 1.; cr '.l inu (using the 6.csthaxy.tttzal.on .- (2 ) 'pr <? p Ho from aprba Nolson, J. 1 \ n',. Chom.Soc. 82, 2575 (19 (at O 'r3nt the point of el.1111tion under 0.01 tru du ri, orttir, 2 # ot of <30- Î1O C; ot the 1 "" rnthy.i.1 r.?.ii.t. Kr, tsycro .. l''Hlphthyl ... (2 '.l7-4-p4 $ hnyl-4-6thoxy..carbonyl-pi pl r 'di nQ (using the 6 "' fI '\\ itMyl-tltr <il ('> nc- (2 ': 111' 'it J. 120 1300C under 0.006 mmn of mercury, of which 1 (. i.e. lc.- rhydrato fond ic3 ot the & ulf.jtc 223 C.
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EX. ! ':. :: t 9 We dissolve 2.64 o do carbonate do 4 ... hÓnyl "' '' 1 ... 6thoxy..c.rbonyl ... pilridlno ot 2.92 g do tdtralon" .. (1) clan 5 ml of toluene ot, while passing a stream of azotop is heated for 12 hours in a boil of oil at 180 -200oc using a water separator Apr8 evaporation and heating, teJli8 '"tion. 1-JC31 * 4'¯dlhy <iro-naphthyl (1 1IU ... 4..phenYl ... 4 .... $ thoxy ... carbonyl) in a mixture of ethanol ot dldthor. .. piperidinu thus obtained melts at 85.5 - 87t5OCe La 1'.2t.3..4t ... ttrahydrwn4phtYl - ('t17 ...
4-phúnyl-1 "ôthoxy-c (ubunyl-pip, sridlna 'obtains h PlU th do la 1-C3 f .4 f..dihyd: r: o..naphthyl- (1' 17" ";" ph nyl ... 1 ... 6thoxy-c., Rbonyl-pip rid1no, as described at ltexcmplq 180 by trô1tomoni ..) vvt / ac1do forniqua anhydrous Its brontiydrate melts at t96-7C, Da manibrq analoquo on condunso 2, 64 g of 4¯ph> * nyl-4-iîthoxy-carbonyi piperidino carbonate with 3.20g of 7-ni4thyl-t4trQlono- (I) (ppJrÓed 'I1prbt Bornctt, J. Chom. [Joc. "' 3.3" 434 The oily /7'-cthyl-3'.4'-. Dihydro-naphthyl - (1 1 'Jt / * - phnyl't-thoxy "carbonyl-' pipridino thus obtained (2.93 g) is maintained. naked at 140 ° C laying 2 hours with 0.45 g of anhydro-formic acid. 1-L1 * -mdthyl-1 * .2f.3'.4f.t6tra- hydro-n phtyl- (î f jJ -4 <¯ phenYi'-4-èthQxy * -CiirbonYX "piperidino then formed distills lC3 mm do morcure b 200 - 2100C; it melts 104 - 1050C and its brotihydreto melts 145 C.
An analogous manner was prepared from 7''isopyopyl <-tdtrelonû * '(1) (prepared after Barnott, J. Chom.50c. J3, 434)
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EMI35.1
1 / Mb7i-iftopropyl 1 '* S * v3 * t4> tdtrahydro-nophtyl- (1 '17 --phnyl-4 "ÓthoxY-CArbonyl-pip6rilnQ which melts at 11th .. 11900th of which the brotrhydrato melts at 1490C and the nitrate at 179 180 C (with decomposition) from the 4? ¯dim: Hhyl-ttralono- (1) (prepared after Phillipse J * Am, Chon.Soc. 77, 365 '"(i 955)) the 4 ', 7' -. Dimethyl-1'.2'.3'.4'-ttrahyro- naphthyl- (1J7 * 4wPhdnyl 4-ethoxy carbonyi-nif <îridlne whose nitrate melts b 175 - 1800C (with d (compo- 81 tion); from 5t6 "dim <! Thyl-tr: ':
; no- (1) (p'par4Q after âarnettt J.Cham.Soc. 12 434) la-ipS1 ô'-dimethyl-i .2 ', 3' .4 t <trn..yt! ro- nophtyX- (1! l7 ... 4 "'phdf \ Yl ... 4-lihhoxY-arbonyl-p! pdridino which melts h 122 G ot of which Io nitrato melts at 18CIC; and from 6 * chloro-tetralono - (1) (prepared after Schrootor, Bor. ± 3, 130f (130) and 11., 1040 (1938)) la 1 ... ['"6t..chloro ... 1' .'- ' .3 '.- 1 t ... t4trahydI'o..naphthYl ... (1: 17 ... 4 ... phenYl-4 ... thoxy-carbonyl- pîpdridlne whose nitrate melts at 18oC.
EXAMPLE 20 The mixture is boiled at reflux for 14 hours, while making a flow of 47 U dn 1-C31 .4 '.dihydro ... naphthyl ... (2' .17-4-PhJnyl .... t). -6tho ': y-carbonyl-piperidino (see exoinplo 16), 74 g of methyl iodide and 130 g of anhydrous dioxane.
EMI35.2
the solvent by distillation under reduced pressure,
EMI35.3
we word Io immunium sol remaining a suspension in ethQX 'absolute ot filtered away from air. 54 0 do co tel of immunium are dissolved in 3r> 0 ni
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of 6thor climej'thyliquo di6thylèno ... glycol and we add drop by drop. a solution of 27.8 g of double sodium hydride and boro in 190 ml of ethyl ethyl ether of ethylene glycol.
The reaction mixture was then stirred, weighing 3 hours at 45 ° C., then for 14 hours at ambient temperature. The turbid solution is acidified with water. tion, with dilute sulfuric acid was added to lfdther. The acid solution is alkalized, h 0 C> '
EMI36.2
with a concentrated sodium hydroxide solution
EMI36.3
ut we exhaust it b ethor. After aÓchago do the solution dth'r60 and evaporate the solvent we obtain 1-, C'11-methyl-1, .., 1 .3 '.4' ... earlytahydro ... naphthyl ... (2 ' 17 ...
4-phdnYl..4..dthoxy-carbonyl-pipdridino which, after mild crystallization of 10 methanol, melts 97-9900 # Its sulfate melts. 190-195OCe Analouuop is prepared from 1 "-indnyl- (2rJ7-4Mphenyl-4-ethoxy-carbonvl-pip6ridinop) 1 - [" 1'-methYl-IndanYl- (2t.l7'-41Oiph6Hy1- 4. .âthoxy-carbonyl ... pipérid1no which ford 11 98 - 10000 ot of which Io brorrhydrato melts at 234 "35 C.
EMI36.4
EXAMPLE 21:
EMI36.5
a) Is dissolved in 50 ml of tolubno 3.29 g of carbonato do 4 (4'¯chloro phenyl) '* 4'-ethoxy¯ carbonyl-piperidine (prepared according to 0 # Siolobp Bor4 74, 1443 (1941) to starting from 4-chloro-bonzylo cyanide and NN-bie- (2-chlor6thyl) -p-toluènc-sulfonamido ', its hydrochloride melts at 211 C) and is heated to 1.6 bub.
/on.uMlan,tu,n,,5-a.8,o'J,r.
11 t on, 7juG That 1 udgagcont consotion of carbonated gas and until separation plots of the water 6 / on- tuollomünt oncoro contained one ootito quantity in the
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Solution Then 1.46 g of ttralono (2) were added and the reaction mixture continued to be heated for 12 hours using a water separator and passing a stream of nitrogen. We are going
EMI37.2
then poro the solution under reduced pressure and
EMI37.3
recrîstalliso Io residue, oqest-b-diro the 1-3t.
4'dihyd? O <naphthyl- (2 '-. (4 "-chloro-p!. <! Nyl) <thoxy-carbonyl-piperidine, in a benlbno and methanole fle. The compound obtained f mat 145ÔC La 1 .. . ["'1 t ..- methyl-3' .1, L.dihydro..n" I.htyl - (. J. 'J7 ..
4- (4 "-chloroph6nyl) -4hethoxy-carbonylpipd ldlno atobtîont do analogy from 3129 1 do carbonate do 4- (4'-chloro-ph6nyl) -i-Jthoxv-carbonyl-piperidino 9t of 1.60 V of 1-methyl-tdtra- lono- (2) (prepared after Go Stork, J.Am.Chom.Soc.
, 2029 (194. Melting point 117 C. b) This gives 1-1t.2t.3f.4'- t4trahydro naphthyl - (2lJ7 "(4H-'chlos'O '" P "yi)' - 4- > 4thoXy-carbonyl "plperidin, as described in Example 180 from 3.91) of '1 ... L1, .4'-dihydro-naphthyl- (21.1v't --- A- (411- chloro-phenyl) -4-dthoxy-carbonil, pipdridine and op2a of anhydrous formic acid.
Its hydrochloride melts at h 222 * C,
EMI37.4
In a similar way we prepare,
EMI37.5
from the 1 * ± * 1 '# ft4thyi 3't4' - <Jihyfiro * nanthyl> (214. (4 ".chlorOPhénYl) -4dthoxy ... carbonYl-p1pdr1- dino, the 1 ... [" 1 ' -m4thyl..1 '.2t.3'.4' ... t4tri.lhydrohphtYl. (2'17 "(4" -chlorophenyl) -4-6thOxy ... carbonYl- PiP4ridine whose hydrochloride melts 208OC
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EMI38.1
EXBNPLH 22 2.47 g of 4 .. (2t..tolYl) .. 4 ... dthoxy ", c13rbonyl ... p1pôrdin are dissolved in 50 ml of toluene (melting substance h 168 C, pr << par4 d 'apr:' -. O.Eioleb, Ber., 7,4-) 1443 (1941) from o-tolyl-ec6tonitrl1t and N.bic- (2'-chrthyl) -p-toluneulfonamid9) and on eh.ujffe the boil laying 12 hurray with 1.46 9 do t4tralnna '* (2) using a water separator.
The solution is then evDpor4o all empty and 10 residue, c'ont-b-diro the 1 ... 3'.4t-d1hydro- naphthyl- (t-4 ... (o-tolyl) ... 4wÓthoxy-carbonyl ..pipd-ridino, is reduced, as in Example 10, by means of Op5l g of anhydrous formiquo acid La 1- [r '.2' .3 '.4' -t lrahydto-.n.i1h tYl- (21J7 ... 4 .. (o-tolyl) - 4-ethoxy-carbonyl-pipriditie thus obtained provides a hydrochloride melting at 30 ° C. (with decarnation) - EXAMPLE 2Z L31 -, t.2 '. 3t.4t-tdtrBhydro-naphthyl- (2'J7M4- (3 "-methoxy-phdnyl) -4-ethoxy-corbonyl- piperidîn * whose hydrochloride melts by condensation, as described> <Example 2'-, from 2.63 q of -4 *. (3 '* mthoxy' - 'phnyl) -4 <- t $ thoxy-carbonyl ... pipd: r: 1dine (its hydrochloride melts 1600CI it ce prepares harsh 0.
Eilleb, 8 r 2i * 1443 (1941) from 3 ...! Gold: thoxy ... bon1.yl ... nitl'U..t du N./J-bh (? .. ehlorôthyl) .. p ... toluttno-su lfonam1de) with 1.46 g of t6tr &lcnot2); then reduction using totriquot acid
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EXAMPLE 24:
EMI39.1
607 mg of \ - ± "\ '-oxo-1'." * .3'- 4 '# té'trahydro-naphthyl- t', jAphny.4 .. thaxy-carbonyl ** pip4ridine are dissolved (see example 10 ) in 10 ml of dinethyl ethur of diethylbne-glycol and slowly add a $ solution of 400 mg of hydruro
EMI39.2
boron and sodium in 10 ml of diothylene glycol dimet% yl ether. The reaction mixture is stirred for 3 hours at 35 ° C. and for 14 hours at room temperature, then treated as
EMI39.3
described in Example 20.
This gives 1-rl 1-1,, yç3r- 9 'r 3 r .4 t' trahydronapht, ylw i, '. yhnny 2 ¯ ¯ 'thoxy-carbonylpip'r1dine which melts 153 - J4UC after being recrystallized in a m'!, 3n (e of methylene chloride and çle.pentane. Its methane-sulphonate round at 151 - 152 C.
EXAMPLE 25:
EMI39.4
760 mg of 1 / "" 2'-hydroxy¯ 1 'are dissolved. .3 .4 '.- ttrahydro.-nuphtyJ .- (1,% .- 4phnyl -..- ethoxy-carbony.pipri.dine (see example 1) in a mixture of 80 ml of ether and 30 ml of methylene chloride is added to the solution at 0 C, 282 mg of the ether-boron trifluoride complex and a
EMI39.5
solution of 1 g of diazomethal1 in 45 ml of ether and the whole is left to stand for half an hour.
The reaction mixture is diluted with 200 ml of thcr and washed with 10% sodium carbonate solution and with water. After drying and vaporizing the ethereal solution, an oily residue remains which is dissolved in hexane and
<Desc / Clms Page number 40>
filtered through 10 times its quantity of alunine
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of activity II (according to Bcocktnann) * After removal of the solvent by distillation, the 1 "/ * '2' methoxy-1 t 2t o-It # 41-tdtrahydro-n * tyl- (l '17 -4-phenyl -4 eHhoxy carbonyl pipéridlnô which melts at z 550C after being rezrJetallie6a two laws in pentane.
EXAMPLE 26
EMI40.2
200 mg of 1 - / "" 6 '* âmino 1 t .2' .3 '.4' ... t, Hrahydro ... naphthyl ... (1 '17 ... 4-phÓ ny 1 ..04 ... ethoxy-carbonyl-piporidine (see example 33) in 5 ml of acetic anhydride and heated for
EMI40.3
1- hour it 100oe. The mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is dissolved in ether and the solution is washed with dilute sodium hydroxide solution and with sodium hydroxide.
EMI40.4
the water. After drying and 6vaporation we obtain l-y'ô'-acetylamino-'l, 2 *, 3! 4l¯tetrahydrōrtapntyl¯ (1 '17 -4-phenyl-4-ethoxy-carbonyl-pip ridinQ which, recrystallized soft times in a mixture of dther and pentane, melts at 123 - 124 C.
EXAMPLE 27:
EMI40.5
200 mg of 1 - / * "6'-acetylamino 1 ', 2 .3' .4 -tetrahydrōnopbtyl- (1 'J7-4¯phenyl-4¯ 6oxy-carbonyl-pip6ridine (see example 26) are dissolved in 20 ml of hydrochloric acid 6 times normal, the whole is heated at 100 C for 2 hours, then the mixture is basified at 0 C with a diJude solution of hydro-
EMI40.6
Sodium oxide, and it is exhausted with ether. After drying and evaporation of the ethylene solution
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EMI41.1
we get 1. "b 'am.lna 1.' .3 '.
ttratydro- naphthy 1 ... (t ',, "" .. phdnyx "' 1" 'ttyoxycbxbunyi pipirf; nina which melts at 128 m 129 C after having dte rgrrigitelli. sée in ether. Its dihydrochloride melts
EMI41.2
196 "'" 2C3 C, EXAMPLE 28 500 mg of a 50% suspension of sodium hydride in paraffin oil are dissolved in 50 ml of absolute bonzéno and added so-
EMI41.3
lution of 38 g of 1.3 '-. hydroxy-3' .2 .3 '.s' trahydra. naphthyl ..- (w4.phnyl-.4..f ttz5 xy..crrbaw, 'p1p & r1dino (see example 13) in 50 ml of b (.r,' "la absolute * We then add dropwise 1 # 1 Uhonō8Ulfonyl chloride dissolved in j0 ml of bvrxl;
and the reaction mixture is anited for 14 hours at room temperature. The solvent is then distilled off under reduced pressure, 100 ml of ether are added to the residue and the insoluble precipitate is filtered off.
EMI41.4
From the 4thér6 filtrate, the 1--31.chloro-11. 'l .ttahydf t-haphthyl (2,7-phCnyl-4-4thoxy-oarbonyl-piperidihe, which recrystellisde) is isolated, while expelling the solvent by dilution. twice in a mixture of chloroform and ether, melt 125-120 C.
EXAMPLE 29 @
EMI41.5
1.15 g of 1 '* / * 3' - 'chloro-. T' are die-cut. . 'té trattydxa.raphtyl - (' "- 4 ph4nyl.d .. thoxy-carbonyl-pip6: r1d1na in 100 ml of methanol * 15 ml of a xoliitiin are added dropwise.
<Desc / Clms Page number 42>
EMI42.1
oldthamoliquo de methylot, ci * sodium 'obtained from 900 mg of sodium and 100 ml of methbnol) and the reaction mixture is boiled at reflux for! 1 hour After which o * the 2ÙI ml solution of ice water is added to the solution and the mixture is extracted several times with lldthor. We washed the ethereal extracts with water neutrality and abchoed.
By distilling off the solvent, the 1-1'.2'dihydro-nûphty 1 ... (2 '.17 ....; .. phenyl-4 ... 6t.hoxy ... cûrhonYl .. pipr.t dine c, ui, rocriatallaée in the hoxanet melts at U3 124 * Co Its miltliane-sultonate melts at 162 - 163 C.
EMI42.2
EXAMPLE 30
EMI42.3
361 mg of t- ± "1 '2'-dihydro-naphty 1 ... (2'.27 ... 4-ph5ny l ... 4 ... ethoxy-c Drbony l-pi p4ridina soul) are dissolved .00 ml of ethanol and the solution is shaken at room temperature in advance of 50 mq of a
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platinum catalyst (according to Adam $) in an atmos-
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hydrogen phere. When 1 ml of hydrogen has been absorbed the reaction stops.
The catalyst is then removed by filtration and, by distilling off the solvent from the filtrate, the i.1t.2f.31.4'wtdtr.hYdrONnnphtYl. (2fl7.4-phenyl 4 ethoxy-carbonyl piperidln which, toeriè- talliso dan * hexane, melt h 91 - 900C. Sound
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hydrochloride melts at 199 - 200 C ot its methane-.
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sulfcnato melts at 194 - 196 * C (cf. los oxomplea
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9 and 17).
EMI42.9
EXAMPLE 31 ta) 379 mg ci * i -'- hydrcx, 1 f .2 f ,, 3 f .4 '... td irlltî1ydrt'l-naphtyl ... (1 t17 -4-phÓnyl-4 ....
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ethoxy-arbonyl-plp6ridino in 40 ml of glacial acetic acid, a solution of 1 g of chromic anhydride in 10 ml of glacial acetic acid is added and the weighting reaction mixture is left to stand.
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14 hours at room temperature.
After having reduced the excess of chromic anhydride with 5 ml of methanol, the acetic acid is removed by distillation under reduced pressure, 20 ml of water are added to the residue, the residue is basified with a concentrated solution.
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solution of sodium hydroxide and the mixture was added 5 1cttwx. The ethereal extract is washed with water, neutral, dried and evaporated: c: thus obtained 1 ..., '"2 woxo-i r. :. 3 t .'.- t '' ..
T a, yclrc.- naphty..1 ,,% phnyl4.thaxy carbonyiwpi.ruri3ir: as an oil. b) 379 mg of 1 ... ["'2'-hydro>,' 1 '.2 .3' .4'-tetrahydro-naphthyl- (1 * ff-A-phen \ 1-4-ethoxy -carbonyl-piperidine in 5 ml of absolute pyridine, a complex of pyridine and chromic anhydride (obtained from 300 mg of chromic anhydride and 3 ml of pyridine) is added and the mixture is left to stand reaction for 14 hours at room temperature.
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then in water, the mixture is exhausted, the ethereal excess is washed with water until neutral. This also gives 1.
1, '. Oxai r. 2 r. -tétxahydra.-naphthyi- (9 t, 7. ..phnyl..4-thaxywcarbonyl.plpciri.dine under drilled oil
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EXAMPLE 32!
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1000C is heated for 14 hours 2p64 g of carbonate do 4 "'r> hÓnyl ... <t..6thQxy-c ± lxbQnyl .. pip6ridino ot 1.14 g of lactoxy'.bromo-ttra- lin <3 (prepared after von Braun ot K1rschbaum, Ber., 597 (121)).
Then Io reaction mixture is dissolved in dthur ot normal chlo yhydpiquo acid and several fuis tlvqc 2Q ml of chlothydrinuo noriiiitlê acid are extracted. normal solution of sodium hydroxide roftoidio pat of ice and it is extracted b 1'6thors In withdrawal ethQrÓ one precipitated in the state of carbonata the 4- * ph6nyl "4¯ <$ thoxy-carbonyl"> pipdridine which n ' has not reacted ot we captured the carbonate by filtration.
From the ethereal filtrate is isolated in the form of an oil, removing the solvent by distillation.
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tion, 1-C2t..hydroxy-1 ',: - 1' .3 '.4f..t6'trahyd: ronaphthyl- (1' .27 -4 ... ph4nyl-4 ... 6thc; 'y ..carbonyl..pipé: ridine formed with transposition and elimination of the acetyl residue Its hydrobromide melts at 112 - 115 C (see example 1).
EXAMPLE 33:
Dissolved in 5 ml of toluene 2.64
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do carbonate do 4-ph'nyl-4-dthoxy-carbonyl- pip6ridîno and 3p78 g do 6-'acetylamino-tdtralono - '((prdliardelaprbe Allinger, Jà Org. Cham. 61, 70 (1962 ot one heated in a bath of huila at 1600C for t 1QU1'OB, using a water separator
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and by causing a stream of nitrogen to be applied. After cooling, 0.5 g of acdo formlquy were added
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anhydrous to the oily crude product and
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Read while laying 2 mud on the oil bath at 140 ° C. The reaction mixture is taken up in dthor and extracted with binormal hydrochloric acid islc7u. The acidic solution this alkalinis4o at 0 '=' C
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.with a concentrated solution of sodium hydroxide
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and she this extracted at the ëthr.
We ahcho li ethereal solutian # we precipitate the state dj c3rL., N3tu
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the 4-phî5nyī4-dthoxy carbonyl-plpi5rl'iSno which it still contains by adding to it do) a qlt \ ct c, "niquo and co-carbonate is separated by filter on.
The filtrate is evaporated and the 1 "", '"Cyr, .a ^ in -112, lit .41 ttrahydxonaphthy. (1 r ,, phGnyl-.4w thocycabonyl piperidine which remains as an oil cit trannforrr , 4o in dihydrochloride (point do f: lcn i 196-iO by treatment with a solution (dl tea) of hydrochloric acid The acetyl group of the body d4- d <? P.3: t in etd is eliminated during the series of reactions .