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Procédé de fabrication d'amino-pipéridine-2,6-diones. On a trouvé que l'amino-pipéridine-2,6-dione de formule
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dans laquelle R représente de 1-'hydrogène ouun reste aliphatique contenant 1à 5 atomes de carbone, et au moins un X représente le reste d'Un imide d'acide dicarboxylique, tandis que l'autre X représente de l'hydrogène ou un reste aliphatique contenant 1 à 5 atomes de carbone, possède des qualités thérapeutiques remarquables.
Celles-ci consistent en ce qu'on attribue à ces produits une action sédative très prononcée. Suivant la dose utilisée, on peut
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provoquer chez les cobayes comme chez les hommes un sommeil ou un soulagement. Les doses nécessaires à cet effet sont du même ordre que celles des hypnotiques comme par exemple les dérivés de l'acide barbiturique. A la différence de ceux-ci, les nouvelles substances sont toutefois exceptionnellement peu toxiques de sorte qu'il n'est guère possible d'administrer une quantité qui puisse entraîner la mort du cobaye, due à l'effetdu médicament.
Par conséquent, ces produits peuvent être utilisés avantageusement pour le traitement de la dystonie végétative. En plus de cela, ces substances possèdent une certaine actionspasmolytique, c'est-à-dire antispasmodique.Ils abaissentaussi nettement le métabolisme basal. Ces substances n'ont pas d'action de paralysie périphérique comme les curarisants. Les composés sont pleinement actifs aussi bien par voie parentérale ,que par voie orale. On réalise de préférence de tels composés de la formule précitée, dans lesquels le reste imide de l'acide dicarboxylique se trouve en position 3, et est dérivé de l'acide phtalique ou de l'acide succinique.
Pour fabriquer des produits de la formule I, on utilise un composé de la formule générale suivante :
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dans laquelle au moins un X1 représente le reste d'un imide d'un acide dicarboxylique ou un substituant qui peut être transformé en un tel imide, les autres X1 représentent de l'hydrogène ou un reste aliphatique contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et R@ un reste pouvant réagir avec un atome d'hydrogène du groupement NH tel qu'un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle estérifi un atome de halogène ou éventuellement un groupe amino substitua
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Ce c<>;np,>1;,$ e5L L cbmjJ:!" i:1. i,,<. ).u-.'r[.nr'. <'j <.v,'<; .ju.u-'.."- gi¯t<. li; cyclisation par soj;::..un dr.
Ja ]j.ison ii-ù, ."oib 1,"> 1. 1 ;<µ<>, ;t, (lue 1 <z substituant Xi- not t c,n;:u,l,te /venl;ui;1.1.<,m<.fit Lré,ii:;J'oi?fi,,5 <.n i,;ri' reste d'imide ou décide dlc(.ll'j)OXy]j<.J1.w. f.)uiv<.mt la (lit substituant R21,,-t cycll:JuL.i.on ;t: réalise uvcc formation de 1),tr exemple e011, alcool, i #àLéJe chl,oihy4riqu< , aTruaonià¯<pac ou une m,,iT><a* La cyclisation peut cbre favorisée en utilisant des moyens faciletent la scission du compose E-R2' Comme substituants qui peuvent ultérieurement être introduits dans le reste de l'imide de l'acide dicarboxylique) entrent en considération, par exemple, les atomes de halogène et les groupes nitro.
Il est avantageux d'éviter les groupes amino car il se peut que les groupes amino provoquent des réactions secondaires indésirables.Il est en général souhaitable d'introduire le reste de l'imide de l'acide dicarboxylique avant la phase de cyclisation.
Les produits de départ de la formule II peuvent être obtenus,, suivant le procède de fabrication connu, à partir des acirles de la formule générale
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dans laquelle X1 a la même signification que dans la formule II, ou à partir de ses dérives fonctionnels tels que les anhydrides, les
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esters ou les halos,'nures acides.
Suivant une forme de réalisation préférée de la présente
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invention, on réalise en une seule: phase les produits r,':sultant de la formule II et de la phase de cyclisation et ce, 0!l chauffant à t"f1pAratL1.re 4lev'4e jusque cyclisation, nn acide ou un d =rivé fonctionnel d'un tel acide avec un corapo::;,} de la formule gé116ralt
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R-NH2 IV. dans laquelle R représente un hydrogène ou un reste alion ti@@@ con- tenant 1 à 5 atomes de carbone.
Pour obtenir les commosésde formule I dans laquelle R représente de l'hydrogène, on utilise, comme pour les composes de la formule IV, de l'ammoniaque, tendis qu'on utilise des amines primaires correspondantes lorsqu'on désire obtt,nir des composés de la formule I dans laquelle R représente un r de aliphatique contenant 1 à 5 atomes de carbone.
Au lieu des composés de la formule IV, on peut aussi en utiliser d'autres qui, dans les conditions de réaction considérées, peuvent former un composé de formule IV. Au lieu d'ammoniaque ou d'amines, on peut par exemple utiliser des composés tels que l'urée, la thiourée ou leurs produits de substitution, des dérivés de la guanidine, des dérivés de la cyanamide ou des sels d'ammonium ou des sels d'amines.
Comme produit de départ, on peut utiliser très avantageu- sement pour le procédé précité, les composés de la série de l'acide glutamique. Ici également, on peut utiliser au lieu de l'acide glutamique, des dérivés fonctionnels, tels que les anhydrides-, les halogènes-, les esters- ou les amides acides. On substitue ou on maintient les groupes amino libres contenus dans l'acide glutamique avant la réaction de cyclisation. On introduit de préférence le reste acide dicarboxylique dans le groupe amino avant la réaction de cyclisation.
On règle la température et la durée de réaction suivant les composés utilisés. On trouvera dans les exemples ci-après quelque: données qui peuvent sans plus être .adaptées à d'autres composés de départ.
Pour autant que les produits finis contiennent un groupe basique, on peut les transformer en sels d'acides organiques ou inorganiques.
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d:rX.L.tj.Cl.3J .i,s On fait fondre 27,7 g d'acide N-phts,7.yl-nlzta-rzique avec n6 g de mono-éthylamine jusqu'à fin d'élimination de l'eau.. On recristal- lise le produit de réaction dans un solvant organique tel que l'al-
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cool. La D150 (dose létale dans 50% des cas) est supérieure à 120 nif par 20 g de souris, tanc1isqne la 7c50(c3ose curative dans 50j des cas) se situe autour de 10 mg par 20 g de souris.
EXEMPLE 2.
On fait fondre 28,5 g de diéthylester de l'acide N-
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sucqinyl-zlutamique avec 70 g de propylamine jusqu'à ce que l'él3?ninavi.on de l'alcool soit terminée.Le produit obtenu est purifié comme dans l'exemple 1,.par cristallisation.
EXEMPLE 3.
On fait fondre dans un bain d'huile à 170 -1$0 , 26 g de l'anhydride de l'acide N-phtalyl-glutamique avec 12 g d'urée jusqu'à fin de réaction, ce qui nécessite environ 20 minutes. La transformation a lieu sans dégagement violent de bioxyde de carbone et d'am- moniaque. Après refroidissement, on fractionne par recristallisation dans de l'alcool à 95% et on obtient la première fraction du dérivé d'acide phtalique. Toutefois, on poursuit de préférence la purification, de façon que le mélange réactionnel soit dissous et que le produit désiré soit précipité de cette solution par de l'eau.
Le'produit précipité est lavé à l'acétone et recristallisé encore
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une fois dans l'éthylèneglyco1monoGthyléther. Le produit désiré fond à 269 -270 . Il est soluble dans l' alcool à chaud, dans la diméthyl- formamide et peu soluble dans l'acétone. De plus, il est soluble dans les bases fortes et les solutions obtenues ont une couleur jaunâtre.
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)Ln''1.LPJIi Dans un vase fermé librement, contenant 13,0 g d'anhydride de le acide N-phtalyl-gluta11J.lque fondu, on introduit du gaz d' : 1\110111;;:0 sec à environ 1800 et on règle le processus de 11.,ni.('r( , distiller l'eau formée. En même temps, il se sublime du mélange réac-
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tiOl1Ul'l <-um Little," Ir I , ua.In. On [;l',i 1.;(: 1 : 1'I),;ttl t .Lunt co ri m:. l'exemple 3. P.1!"'. 26iQ.,?'/1. .
F.'1 l:J lL¯l) En. introdul:1:mt d;.ns un amtaclavf, cOllt2n,ült rle 7¯'<.aii<; phtalyl-glutmJ1ique, du gaz allltllonlqul; et en chauffant un court montant à environ 1000, on peut isoler de la 3-a.rainophto.lyl-2,6-iox,-- pipéridine. En fractionnant et en cristallisant dans de l'alcool à 95%, le produit fond à 269-271 .
EXEMPLE 6.
On porte à ébullition pendant 4 h. dans un bain d'huile, 13 g d'anhydride diacide phtalyl-glutamique et 6 g d'urée dans 75 cm3 de xylol absolu. Il se forme un sublimé avec dégagement d'ammoniac et de bioxyde de carbone. On distille ensuite le xylol sous vide et on procède à une recristallisation fractionnée dans l'alcool à 95%. En plus d'un peu d'imide phtalique et de phtalyl- glutamine, on obtient l'imide de l'acide N3 - phtalyl- glutamine désiré. P. F. 269 -271 .
EXEMPLE 7.¯
On procède comme dans l'exemple 6, mais on utilise au lieu d'anhydride de l'acide phtalyl-glutamique, 14,0 g d'acide phtalyl- glutamique.
EXEMPLE Et'!.
On procède comme dans l'exemple 6, mais on utilise au lieu de l'urée 7,6 g de thiourée.
EXEMPLE 9.
On procède comme dans l'exemple 8, en utilisant 14 g d'aci- de phtalyl-glutamique au lieu de l'anhydride de l'acide phtalyl- glutamique.
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F?'.¯'i.IIPLE 10 ß
On chauffe à l'autoclave à 170-180 , en maintenant 10- 15 minutes cette température, 65 g d'anhydride de l'acide N-phtalyl- glutamique et 8 g d'urée. On laisse refroidir un peu et on procède comme décrit dans l'exemple 3.
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N'"!'h!'.'ily1-'!)tL.; .iaii<. l.i; u j< <'<. erl1 (Jj'U{'tfJ d':I,d"(JrlÍII'1 j,fi [PI,'. 'lî 15 ,,.iii<¯.j.i;,=iyi ?i );''.0'\ i ILI 1- OH ,,11"'1)' ul,,' '!.-. l;< ,,ip>'r.> l:,><.<¯..'> J:';> "1!i " en lé J,1c1j:nt('n:nL >, c thi. l. <:. -o t : î. ; > ,. t i< ! : , i>. !, < , ti ,< 1 r:.> i i 11. F> r., i ci> i !, . ; ; c"-:').*.'# ;iir>. ja:i<>u'ii c<; #;i:' 1.], <i?;< ;*i.L ru'ucd'.- j>iii<; ;1< <1-±jj,it.< ;i:<.rii, r1': r:E rJ<: chlorhydriauc. 8pi>5s >:;,1.i ai<1i..;;;ioei,i<#nt F.. <;ni/-1.ivn 11.50?, r,ii j''-"..f';;. l.<. milieu re.tCtiomiel dans c1\ 'la dLr'''thyJfo.I'III;'Jrlld0 't cri &i:<>1 <= r< r; c<.,tl, solution le produit: èt'sir{ conmw décrit dans .l.'ùi;r.;flvl.<: 3.
X[PLEJ2¯..
On ft4it fondre dans un bain à 2150, 13 g d' a.nh3rrli<L,le de ]' acide tI-phtal.yl-gl-u.té>miiqulB #.t 5 due carDomte'de el
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jusqu'à. ce que le produit fondu soit solidifie. Apres refroidisse-
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ment, on recris: ilise le mélange réactionnel dans un m41.ang,<# d-'alcool Hléthylique ,1'alfJool éthylique.
,fli[±g;]QiJE 1=3= On mélange bïen 26 g d'anhydride de l'acide,, N- -nhtalylglutamique et 7, 5 g ú. '.: 1110ru1'8 de méthyla line et on chauffe ensuite pendant 30 minutes à 180-185". Après refroidis se±lent, on recrista11ise le Mélange réactionnel dans de l'alcool éthylique à 95)'.1?F. 157- 1580.
51µ±±jQJfl,¯,l(.* On chauffe lentarient à 180 , 26 g d'anhydride d'acide N-phtall-glutElr,1iqUG avec 10 g de chlorhydrate d'allylm11'i.110 ('11 maintenant 10-15 }j1i,nutr.s cette température. Le produit fondu refroidi est r;<;ris-1,,&1. ; ;,s6 dans l'acétone absolu.
R R V END I C A-T 1 0 N S
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1.- Procède de fabrication 1u9.mo-pa,re.clirle¯h(..d:icrlcs De la formule gêneraie , n-f.van'f,
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dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un reste allphatique contenant 1 à 5 atomes de carbone, et au moins un X représente le reste d'un imide d'acide dicarboxylique, tandis que l'autre X représente de l'hydrogène ou un reste aliphatique contenant 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'une combinaison de la formule générale suivante :
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dans laquelle au moins un X1 représente le reste d'un imide d'un acide dicarboxylique ou un substituant qui peut être transforme en un tel imide, les autres X, représentent de l'hydrogène ou un reste aliphatique contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et R2 un reste pouvant réagir avec un atome d'hydrogène du groupement NH tel qu'un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle estérifié, un atome de halogène ou éventuellement un groupe amino substitué, est chauffée à température élevée, éventuellement sous pression élevée, jusqu'à ce que la cyclisation par scission de la liaison H-R2 soit réalisée et que le substituant X1 soit ensuite éventuellement transformé en le reste de l'imide de l'acide dicarboxylique.
2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le reste de l'imide dicarboxylique est introduit avant la cyclisation.
3.- Procédé suivant les revendications 1 et 2,
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c,n'::1I;t"l'L:;'" t'l1 ce , 11 , , ) 11 VIt:'I1{'''' :-t i t-, , .,il 1) 1"! Ir f 1 c Î, (, <.'; <Ù%J;<,1,;J<:i.- 1ty,iioiib .sons s px. Lm 5 1 1 < 1 1 ,' '1 , . 1< , ' L> , jlt:qn':1 en quu 1 ;.i <a yr; 1 1 > a 1, 1 ;Jn ;-.oib r,5Üls,5e, ui-te coin iJ 1. i i. , i s o i -<.yaub lu flJ r>iia 1. e grIlIl'll(J :
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dans laquelle au moins un X1 représente le reste d'un imide d'un acide dicarboxylique ou un substituant qui peut être transformé en un tel imide, les autres X1 représentent de l'hydrogène ou un reste aliphatique contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un dérivé fonctionnel d'une telle combinaison avec un composé de la formule générale :
R - NH2 IV. dans laquelle R représente un hydrogène, ou un reste aliphatique contenant 1 à 5 atomes de carbone, ou avec un autre composé qui puisse former un composé de la formule générale R - NH2 dans les conditions réactionnelles.
4.- Procédé suivant les revendications 1 et 3, caractérLsé en ce que pour la formation du composé dans les conditions réactionnellos, on chauffe à température élevée de 1,'acide N-phtalyl
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ou N-succinyl-glutainique ou un dérivé fonctionnel de ces acides avec de Par r,zarirzcu.e ou uni* amine primaire contenant tin r(-iste aliphatiC'uG contenant à son tour 1 à 5 atomes de carbone ou mi. ammoniarfue ou une telle amoine.