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Publication number: BE551422A
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Description


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  La Ji'vLv<:1..Ed'......ev:rli.si.oj'.(n."i1 a po\3î? objet un procède 13.. '3s o:",=;,z#':yG: ..:c'G-e"!c ai-,a''ast3'.: ="% âkc.iisc yL, et  Se Îi5r@ ê.9Hé7^.'.s:%¯f=:ç:i v6s fi,f.'.'ï;?" i.:'!a:â33 .è'.r (dNV;.!â..-.' bzz l!. 



  4 F'3., 9,z:.''..'.'?'F 5v-';:;=t .¯ve G:"'. .r.i:a   Ky'l''::¯La=..,.a ,¯ : ciftr"'1 v use effi- 
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 poeitioïî 14 

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 Selon le présent procède;, ces nouveaux 14-hydroxy" prégnanes sont obtenus en soumettant des 14--q-12a-halogéno- prégnanes,   saturas   ou non   saturés,,     oxygénés   en 11 à l'action aérobie d'enzymes de champignons des genres Mucors Helicostylum 
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 Ploospora ou Curvularia. 



  Les l4-K-12a-halogëno'-prëgnanes oxygénés en 11, notamment le 14-H-12a-1'luoro- et lé l4-H-*13c!-.ohloro-prëgnane utilisés nomme substances de départ présentent des hydroxyles ou des groupes ozo libres ou fonotionusl1ement modifiés de   préférence   en position 3 et 20.

   Ils peuvent être saturés ou renfermer des doubles liaisons par exemple en position 1 et/ou 4, ainsi qu'en   position   5, 6, 7,, 8, 9 ou 16 ou porter encore des   substituants   tels que des hydroxyles ou des groupes oxo libres ou modifiés , ou   d'autre   part des groupes époxy ou des atomes   d'halogène* par   exemple en position 2, 4, 5, 6, 
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 1 8 fi 15 D 16 17 ou 21 j, ou des mdthylîques par exemple en. position   17[alpha].   Les   substances   de départ indiquées ci-dessus sont de n'importe quelle configuration stérique et peuvent 
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 aussi être à l'état dé l'étoématesn Elles comprennent également les composés des séries dites nor et/ou homo, notamment les 
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 19-nor et D-homo-composés .

   Des substances de départ parti- culièrement importantes pa2, exenpie les 12a-fluoro¯ et les 12a-chloro-dérivés de lfhydrocortiaone, de la cortloone, de la corticosttirone, de la 11"éiéhYdr()-cortiaostârone, de la 11(3-hydroxy- et de la 11-oxo-':7a.,-hydroXYP"ogestéJ:lonè, de 

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 la llp-hydroxy- et de la 11-oxoprogetltéron et les 1-déhyflro- 
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 composés correspondants. Dans les substances de départ 
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 1 'hydroxyle fonetionnel1èment modifie est, par exemple* un hyâ3?osyi estériflé, par exemple par un a aide carboxylique al1v5tique aromatique ou 2',-''3f3.3. l pas? exemple par -les aciGe3 acétique ,'Y3Fi:9.(3F;.'ql.,1.3, benzoïque .1;J1 furanae- aarloxyliqu'9.? ou un hydroxyle &tGhézoifié1 par exemple le groupe tét:t"a,hH:3ropy::anYloy fi bel1zylox.;y ou : t A(;: .

   Le groupe oxo fOt1Otic.rnt'1:em'-.m,-;; modifié cet avantageusement un groupe oxo odtailséj, dérivant notassent d'un alcool diTale. par @xëmp 1s groupe étbylènêdloxy ß?(:,-h''tBv,'biB't au présent procédé, les substances cl départ :..5'C,tai. sont ai1llllé;Ë à réagis? sur des ensymes de 'ohampigno!iîG3 des g@#3s- r.t;l(Ol' û.(;(t.x"iL113 Pleospopa ou Curvularî2, notamient es m,,ßC','.E'?E8 Mucor , $'..f".^19E.'-llt9L Mucor af.,. a j'un :pir1i'c)j:m'è Pleospûra gaeurt1ann. et i:i' "13.''a' q a p!11éScen6.

   Pour leur obtention sont appropriés les milieux utilises h8-b1':a,i11enlm:t il cet effetiv par exemple ceux renfermant des sucres 9 Qcmtità 1 glucose ou le .2t'îv:'a des ,>,''ia?i:?' de !;eau de g,'nf:m:1e:;; du g2.-.i: des produits du i:lO;ja et Côs produits analogue**., ainsi que des sels 
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 miner'aux, ou d'autre part des solutions nutritives synthétiques. 
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  On travail! no:;anm1snt: dans (8 ()o:1dl':;:l us aérobies par exemple or± culture d'agitation,, ou,, i";j4 la cas d'une crois- sance itamî?gée9 avec agitation bzz amsl'lé,:; d 1a1ro Les champignons 

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 1md 3è différencient d'autres microorganismesy par exemple des bactéries, par leur btnne croissance dans des conditions de culture relativement simples. La   faction   conforme au procédé a lieu dans la culture de champignon décrite ou à l'aide des enzymes qu'elle   renferme   le cas échéant après enrichissement ou   séparation,   ainsi dans le cas le plus simple dans une suspension du   mycélium   séparé, du mycélium homogénéisé ou dans des filtrats ou des extraits aqueux du mycélium. 



   La séparation des   produits   du procédé peut être effectuée suivant des méthodes par exemple en extrayant le mélange réactionnel avec un   solvant organique,   par   exemple   avec du chlorure de méthylène ou   de -l'acétate     d'éthyle.   Pour purifier davantage   l'extrait   ainsi obtenu sont appropriées la   elironiatographle,   par exemple   sur   de l'oxyde   d'aluminium   ou sur du gel de silice,   l'utilisation   de méthodes de répar-   tition   par exemple le   procédé   à   contre-courante   ou la   séparation     l'aide   de   réactifs   de Girard,

     tolu   que le chlorure de tri- 
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 méthyl-acéthydrazîde-anmonîuîv. ou le chlorure d Uaoêthydrazide- pyridinium.   Apres   la   purification   ou à sa   place;, on   effectue 
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 une l"'ecr1stal11sation.l! de préférence dans des solvants or- ganiques ou dans des solvants   organiques aqueux    
Par introduction de   l'hydroxyle   en 14, on   parvient   
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 à de précieux l4-hydroxy..l2a-halogso-preg?ianes oxygènes en 11 et   leurs     dérivés,   qui,   comparas aux   composés thérapeuti- 

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 quesent actifs qui ne sont pas hld)l'(,.:

  y10a en position l4. 
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 se caractériser par une efficacité accrue   Par composés 
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 oxygènes et'leurs dérivés i'onct;:Lonn@llàJl 01i ente-Md COL12C qui rsnfeKmeEl'e des Iiydroxïrles ou tJft) groupes oso libres ou fono- ticnnellêmon'c saodif iés tels que les #âBterBj étte&VBp thio- 5f3"Gel"sp thIoë'Hhsrs thiol- thion-es'cer sed'alSp mereaptals;, ce:5tg(18" les déx'ivés ênoliqu-sa tais que l<se tiS 'érl3 ..Sno:L1qUêG.II l'ss étlï&rs (:nf)liq1H!lË ou 1 smiMes p l0 îsydî?asoïïss, semi" cax'BazoaëiS &t. analogues. parmi les produits du pyoeedé 11 y a lieu de O:t'V;

  2!' 1'lotaJm111e11i. les lË#.-flu.oyo- fe X2a-ehlox o- rivës de la i4os-hî?drioJ5r-hydî?ooortlsoae, de la l4#-ydro-. oor'ti&oae, e la Ika-'hivûvQKj-@oTtlûOÊtéronût, ûè la ia *hyds?o2sy<- li dé!ij?f2ï?o ortîeoëtéroaeB ëta la l4#hydro.sy-l-"dëhy<3yoydro- eoi'tlsone d13 la l4<s..hyE'oxy-.l-dëhydroecptiâone de la l4a- hydi'o-.lyëro-corticostK'on fie la l4a-hyd2'Ky-.lll-'bis- délïjéro-oori-l6ostéïîoïi@j1 de la I4a Ilp-cSaiiydrosy- e'c dé la ls-hydosy-ll-oxo-yoËestroe de la l4s"-llPj,17<x-tË'ihydrosy- et; de la l4c/,P17a >'û:i:q?a?os;F'-ll-ca:o-pi'Og'3stëîio'âe? de la 14g, llp".ë!i'''jrcy-. et;

   ûè la l4(s:yc.'oy"l.-o3:o-l-dhy<3ro-progestëront de la lfto,lip/ 7a-ti<lhydraxy- et do :La 7Àas 17a c31hya2>ozy-3.1¯ o3ò-l-d@Siyc:.3?c-xjî?ogëEt(a2'Oïîô5 a1.rmi (p.1 des dérives fonctionnels cors'espc'dRHtSy tels que leurs st:?s et leurs Pour autant que Ise produits du roe 1e par à coti- figuration et les substituante* dès s'coïds thrapeutiqueaent utilisables, ils peuvent être ufcilisie cosse produits inter- 

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 méd1aires pour leur orépa ration pu.! '2,J i;).:J ::';' la pré- paration des compose, indiquée 2l--'s?!j. 



  Les produits ré.iotlonvic-l'j of* .*::i.uï coïifoï'ffiér.isnt au procédé peuvent être 'bran s f o"-.né '? d'un., 1ïlrJ.::'5+::'i;, ccrmue en elle-même, en leurs dérivée xoï #i-iov.i'i'b tls 1-as .dérives oxygénés, soufrée eu a set.'. -7, jor #i..:::a.ip*'.iv r3n esters, éthers, esters énolicp.18z., ,S'th':;!' 2' r): l'..' iqu'ji"J cs&MJp 'bM.cheM et thiocétals, ainsi qu'en hyûxizocuz. , oximsri cb ciUDmii.1eS; les hydroxyles peuvent être dëhydroés en groupes o;-:o. 



  Dans ces composés, les hydcxyliîS ot;,/ou les grcinr-ss c pCUV1t être totalement ou pûrtiellimerd; od:'i6-;; du oi' <2b -vue fonctionnel... 



  Dans li. # 3 tcr ''. lu c* a ter y Ó"lo1:l.qu!331 les restes d'acide sont avux ù'< c ey.j, ;;.s ye.:..:.(.=u'B ou inorganiques quelconques, pir excrunl-s ls: :>, ji::: i #':.#.-< i--se cGjy.jor.llqusâ, thioncarboxyliquesj tir.Lo'JLcavbo::/l;-..jU2 ou Kufcniquas allpha- tiques; allcy clique a. aralioha ;l.q'jj :i D-.'.a-kiqtî&K oa hétëro- cycliques, de préfrEu:. t :ji-jt,:i 3-.' s.-.i':)'. foriulqus acétique, des acides a'i'.-.oi&ùc .v.= . tyj.?jx-QV&':-é'6qv.et pro- pioiilquel, des acides buty!':.t ;Ill:;,;

    / ;a soîcsa ;ya:é:.?ia1 QU.!;[3, des acides trinéthj'laoétiç-usj -i'"ylc.::d-:;us des aciâ-ss oap1"oques, 4e3 acittes ocr.ar5.i>;'...., o.-.u uo.33 sapryliques, de? acides palnii tiques, c<;s .c'c- crc-l-onîqu'S, u'ëoanique undéoylénlquè, oxalique, auDûicic:.-. "Jr.'.ïîliquej, maléïque, lactique, des acides CF.:?b':3tic3. rh.s ecz'.oa slooxycarboxyliques 

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 des acides t3-cyolopSi'l'bYlproplonlquè, ho.ahcrcao,cump benzoïque, phénylacétique, cyclohe,.TyJ.aa6tlqu(,,, des acides phénylpropionlquôs, des acides triméthYlgal1iQue" nh.f;.i..cusx ZU1:'anne-2"'ca!'boxyllquê isonicotinlque, métliEt11E1-aulfonlque toluène-suif oniquô, des acides sulfuriques, des hydraoides -halogènes ou de acides phasphoriqués. 
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  Si on le désire, on peut, dans les composés ob- 
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 tenus, transformer en groupes libres les hyd3?OKyle0 ou les groupes oxo fonationnêl1ement modifiés. Da oette ri2Etc'3.Î''. on pcut aussi msitre palt1el1erMnlt en liberté les groupes fonoionêl1emént modlfld-se notamment  Sans les dérives poly- gUbSttU6v Gela a lieu, par exe'ple par hyaolY3e chimique 
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 ou enzymatique, par exemple en utilisant des agents acides 
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 ou basiques par alcoolyse ou 3r acêtaliGat10n couplée.

   A partir des dérivés obtenus de oetts manière ou aussi directe- ment, dérdvéâ qui ne sont que partiellement modifiés par exemple ësteriflés ou ail peu'!:;, par Modification fOl'H'b:1.onnel1 l8uboéquerl'te, par exemple pas  sa tarification ou ' ix'v5.': .''.i rs.Ol., préparer des arrives ;lO' l3Ll'Jn..E s3.rl:il:i'.., notaIinil.1t aU8s1 des esters ou des 'G23Ljf mixtes ou des t3$â'i"3 éther. Si, lor de l'hydrolyse, effs3tuée notamment avec des agents alcalins, les ont été tram3i'o:i.''mées en les 11;, 12-époxy-.composés correspondants ces damiers peuvent à nouveau {H;:L'3 transformas en les 12,11 'ta.ok.:ï3.i;t1 i.9 désirées, en faisant agir fies hydracides 

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 halogénés, notamment de   l'acide     fluorhydrique     t   de l'acide chlorhydrique. 



   Les produits du   procédé   peuvent être employés 
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 comme médicaments ou être utilises I01i1m' produite intemdd1a1rec pour préparer d'autres produits précieux. 



   L'Invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus. 



   L'invention est déorite plus en   détail   dans les exemples non limitatifs qui   suivant,   dans   lesquels   les   tempé-   ratures sont indiquées en degrés centigrades. 
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 Exemple 1 .... ........,.. . .,. A une culture de #:,.'O;f.3 ,'ir',u3ik$s bien dévelop- pée par agitation à 28 , âgée do 4 Jours dans   500     cm   d'une 
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 solution aqueuse à 7E3 de m8ut '3 bière avec 5 emm d'huile de baleine, on ajoute, dans des   Méditions   stériles, une so-      lution de 125 mg   de il   prégnène (obtenu de manière connue, par exemple suivant les Indications de la demande de brevet de perfectionnement déposée par la demanderesse le 1 septembie   1956,   ayant pour titre:

    Procédé de préparation de   composés   ds la série des stéroïdes et nouveaux produits ainsi obtemus", se ra tâchant au brevet belge No.   524.368     demandé   le 18 novembre 1953) dans 

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 10 ûar '5 d'acétone. On continue d''agiter la suspension pendant bzz Jou!> à la même température   On sépare alors le mycélium et le bien à leau et à l'acétate d'éthyle. Apres les 1:.1'i'oi!' Munies., on entrait les 'Solutions limpides à l'acétate ; "S:t'1;yl. On 1211'( à 1 t:.Jau 188 solutions a éz'..-''l.t',"'.' g '''âi'!"' Çô' les sèche len évapore, sous. "i5.d#:. ?1 aissout le résidu dans du méthanol à 80rb @t ;:tra1'è à plusieurs reprises à 1 cé'thë 'e7ô'.. pétrole , On évapore ensuit; CatË'Xt.p o,,"' rwTÎl.6,L.

   BOU8 vide les solutions méthano1.tque8. Un ch1.'oma:tog:;:l:lrmne au ,(;'5B1âup â'4." papier ( r:rà' ß .>l,'± ; t ''.4. E!v a Noxity'ey à c6té de peu de s4 q ..:o.3hyj'oxy c:luoc :.f';i'a, le ''-3,20- ".m.' ¯;m'o-^ R's. s:'.JCL"-â .''E.zj  ..^c^W:.d.U^ C.S.'3 .4'"x't.-'k?é,.''..''ui ii1igI'i.' quel* 1tX:: psu )91m; lm1tGH1Bi:;. O!1 \':J4pm,{J l'as ecaiposants de tout ls résidu par un hromatograr#ae ds propagation Star papier k, ;I.âd ;,9'a. ...t,ïl..i.L;i; . 1>Që zonéS .'C7"s.'S,'''3:S:ï1'o au lia- 'w'f.':"v'..3^F,3,a,.F.',^.s @Dnt découpé8 '..'v.r extraites à plusieurs re- pris ss a7ec du aisthanol à 50%.

   On élimine ensuite le f7 r'iY' 'sous "J':1.0.8, :b.. la solution aqueuse qui reât@ â plusieurs ep?i8e8 avec 00 :ta;;x,  c ;..D lave les solutions <3'a&e'cat.e él1é\;h11 # # L: ?" :'#â las avoly réunies les sèche et les le résidu est du  :.t5.n.c-:.3:.;;-s' i".:a.Cdî.o 1 ...w up m :.'.:,.'4ß 3:; r-'^ 9 "'r pur On peut aussi e±fectuer l'incubation du g.-.3, 2- cl dans 500 o;e fi3 une culture '.Ç..t::,t'iâ bleu dëveloppë'3;, de Curvularis pal1escens 

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 renfermant les adjuvants   suivante  5 g de sucre de danne, 
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 5 g de ypton MLfco, 1 g de nitrate de soimnb oj5 g dforfcho- phosphate secondaire de potassium, 0,25 g de sulfate de so- dium, 0,25 g de chlorure de   potassium,   5 mg de sulfate de fer heptahydrate, 1,25 g de carbonate de calcium et 0,5 cm3 d'huile de baleine.

   Le traitement a lieu comme indique ci-   dessus .    



   Exemple 2 
A une culture de Pieospora   gaeuiaanni   bien développée par agitation à 28 , âgée de 4 jours, dans 500 cm3 d'une solution aqueuse à 70% de moût de bière, avec 0,5 cm3 d'huile de baleine, on ajoute, dans des   conditions     stériles,   
 EMI10.2 
 une solution de 125 mg de A 4 -3,20-d10;co-1113..17a...dihydroxy- 12a-fluoro-prégn.ène (obtenu de Manière connue, par exemple suivant les indice tien de la   demande   de brevet de perfectionnement Indiquée à l'exemple 1) dans 10 cm3   d'acétone.   On continue d'agiter la suspension   pendant   4   Jours   à la même   température -   
 EMI10.3 
 et la traite alors comme indique' à l}e;cemple 1.

   L'isolement et la purification du   b. '-3'120-d:t()xo.-l1(3,])k,17a-tr1hydl'oxy- 12a-fluoro-prégii.ène forma ont égalaient lieu comme indiqué à cet exemple. Le 14a-hydro;:-cycc;I1ßc.j:J6 obtenu migre dans un chromatogramme sur papier (;;#op11èrl'aglYi';ol-toluène) un peu plus lentement que le A 4 -3,2C-d.()Xo-l1f3,,17a-dihydroxy-12a- fluoro-prégnène. 

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  D'une manière analogue on peut transformer en 
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 Al4¯3;20diOXO-llB14a.17a-tr1hYdroXyw12afluorO-prégnadinev le 1,4¯3p20-d10XO-ll,11a-d1hYdroXY-12a-fluoro-prgnad1ène (obtenu de   manière     connue*   par exemple suivant les indications de la   (amande   de brevet de perfectionnement indiquée à   l'exemple   
 EMI11.2 
 Dans un chromatogramme sur papier (propylêïie-glycol-toluen@)jf   1. 4 ce nouveau compose migre un peu plus lentement que le A @   
 EMI11.3 
 #*,20-dloxo-l,17a-dlhydroxy-.12a fluoro-prégnadlène.

Claims

Revendications EMI12.1 ....,..e...-.,.,...........

I. Un procédé de préparation de nouveaux 14-hydroxy- EMI12.2 12a¯halogéno-prégnanes et de leurs dérivés fonctionnels, caractérisa par le fait qu'on soumet des composes saturés ou non saturés du l4-H-l2a-halogno-prégnane oxygènes en 11, à l'action aérobie d'ensymes de champignons des genres Mucor, Relloostylum, Pleospora ou Curvular1a, et qu'on trans- forme le cas échéant les produite réactionnels obtenus en leurs dérivés fonctionnels.

Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants 1) On utilise des cultures de Pleospora gaeumanni ou de Curvularia pallescens, ou les enzymes quelles ren- ferment .

2) On utilise comme substances de départ des la EMI12.3 ,2Q--d.o.o-ï-H-I2a-.haaogao-prggze oxygénés en 11. z) On utilise corne substances de départ la 12a- fluoro- ou la 12a-ch.oro--hyrocor:ti,oae.

4) On utilise cossue substances de départ la 12a- fluoro- ou la i2a-ehlaro--eflris o3e .

5) On utilise com:ne substances de départ la 12a- fluoro- ou la 12a-chloro-co!'ticon téone" 6) On utilise comme substances de départ la 12a- fluoro- ou la 2s-.ch.oro-T.3.-dhycro-cnr:.co. rone. <Desc/Clms Page number 13>

7) On utilise comme substances de départ la 12[alpha]- EMI13.1 fluoro- ou la 12a-chlol'o-1:J..t3-hyçhOjl:-plQge6térol1e 8) 'On. utilise comme substances de départ la 12a" fluoro- ou la Wxaâl.or0..1p0'?o;.uora.

9) On utilise Co:11'1Jnê substances de départ la 12cr.- fluoro- ou la 12a-ch.oro-l,,17a-shydroxy-progestàone.

10) On 'utilise comme substances de départ la 12a- fluoro- ou la 12a-ohlC)ï"U .1-oxo..'''Gi,>g3Ci't)fây-b:"OgF3fG:iCJYn.

11) On utilise comme substances de départ les 1déhydro-dérivés des composés indiquas sous 2) à 10).

II. A titre de produits industriels nouveau : 12) Les composés obtenu) par' la Elise en oeuvre du procédé défini ci-dessus.

13) Les composés saturés et non saturés, oxygénés EMI13.2 en 11 du :L-hy?oxy-:,2a...t:aloü?céanej, et leurs dérivés fonctionnels. EMI13.3

14) 1'ë3 z.-3.3..llw.l"-é.,#ij'à.oa:'"'â.G"alo.rjc!'- %'fa'':dFu,il.i3 oxygénés en 11., et leurs Sérlvés :.''C'sà â:' 9K3i.'s'îâ;.i3 15) La 12a-lDorÓ- et la l2a-chloro-l4o-hydroxy- hydrocortisone, et leurs dérives fonctionnels. EMI13.4

16) La 12a-fluoro- et la 22a-chlo2ro-l4a-hydrosy- corti6ûne, et leurs dérivés foncGion31s. 1 bzz La .2-':.uoa- et la 12a-chloro¯l4cc-hydro2y- cortioostérone, et leurs dériver fonct10i.'1(1êlB <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 mij La 12a-fluoro- et la 2a-eh.oro-.a-hydraxy¯ 11-déhydro-corticostérbne, et leurs dérivés fonctionnels.

19) . La 12a-fluoro- et la 12a-chJ.oro-14,a,01IJ3-dï- hydroxy-progestërone, et leurs dérivés fonctionnels. EMI14.2

20)' La 12a-fluoro- et la 12a-chloro-14a-hydroxy- EMI14.3 3.1-oxo..,progeeérone, et leurs dérivés fonctionnels.

21) La 12a-fluoro- et la l2a-ohloro-14a11,17a- trihydroxy-proëëstércnet et leurs dérivés fonctionnels.

22) T.'i2afluoro- et la la,-eh,ora--la,5.7a-dî. hydroxy-11-oxo-progestërone et leurs dérivés fontionnels.

23) Les 1-déhydro-camposé des à 4 -3,20-dioxo-14a- hydroxy-12a-halogéno-prégnènes oxygénés en 11, mentionnés sous 14) à 22), et leurs dériva it1Obne1a.