BE553409A

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Info

Publication number: BE553409A
Authority: BE

Description


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   La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'indole ainsi que leurs sels d'addition répondant à la formule générale : 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 dans laquelle R et Ri représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyl inférieurs ou des radicaux aralcoyl, X un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyl ou alcoyloxy infé- 
 EMI1.3 
 rieur, et B un radical pipéridyl,N-.alcoyl pipéridyl,Nparaloayl pipéridyl9 ouN-alcoyl tétrahydro-9, pyridyl-rattaché au noyau 

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 indol en position -2 ou -4 du noyau de la pipéridine ou de la tétrahydropyridine, lequel peut éventuellement être substitué par un radical alcoyl inférieur. 



   La présente invention concerne également un procédé pour la préparation des dérivés décrits ci-dessus, caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé correspondant de la pyridine de formule générale : 
 EMI2.1 
 dans la formule duquel les différents symboles ont les significations données ci-dessus et B' représente un radical 
 EMI2.2 
 rattaché par l'une de ses positions-2 ou   -4   au noyau indol, Hal représentant un atome d'halogène et R' et R" des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyl inférieur, R' pouvant également être un radical aralcoyl. 



   Lorsque l'on désire obtenir des composés pour lesquels dans la formule générale I, B est un radical. pipéridyl, N-alcoyl pipéridyl ou N-aralcoyl pipéridyl, la réduction est-effectuée de préférence par hydrogénation en présence de platine   d'Adams   comme catalyseur, en milieu alcoolique ou   hydroalcoolique,  à pression et température ordinaires. Lorsque ce sont des composés pour lesquels B est un radical N-alcoyl   tétrahydro-1,2,5,6   pyridyl, on opère par réduction ménagée des dérivés de la pyridine correspondants et plus spécialement par réduction de ces derniers au moyen d'un borohydrure alcalin. 



   Les sels d'addition sont obtenus selon les méthodes connues 

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 à partir des composés de formule 1. 



   Les produits selon l'invention sont des anti- 
 EMI3.1 
 convulsivants et des dépresseurs médullaires particulièrement actifs; cette dernière propriété peut être mise en évidence en particulier   par'Inaction   antagoniste vis-à-vis de la strychnine 
 EMI3.2 
 ,cf.par -exemple F.M. BERGER - Pharmaceut.'-Revieiî7-s 15274 (19g),rJ. 



  Ils possèdent également à doses assez élevées des propriétés   potentialisatrices   de la narcose. Ils sont utilisables comme agents sédatifs non hypnotiques en particulier dans les états d'anxiété et de tension nerveuse.Ils peuvent également avoir un effet favorable dans le traitement de l'hypertension précisément en raison de leurs propriétés sédatives. Enfin ces produits possèdent une certaine activité anthelminthique.. 



   Comme il a été déjà dit plus haut, on peut utiliser les produits selon l'invention tels quels ou sous forme de sels   théra-   peutiquement acceptables, tels que chlorhydrate, phosphate, nitrate, sulfate, maléate, fumarate, citrate, tartrate,   méthanesulfonate,     éthanedisulfonate,   etc.. ,
Parmi les composés répondant à la formule générale I, on peut citer comme'particulièrement intéressants :

   
 EMI3.3 
 le (méthyle pïpêridyl-2'-.2 éthyl-3 indole l' (éthyl-13 pipéridyl-2')-2 éthyl-3 indole le (méthyl-l' pipéridyl-2')-2 propyl-3 indole le (méthyl-1-'pîpérïdyl-/,-l)-2 éthyl-3 indole le (méthyl-1' tétrahydro-1%2',5',6' pyridyl-2')-2 éthyl-3 indole le (cd.méthyl.-l'',.3 tétrah.ydro-1.',2',5',6' pyridyl-2')-2 éthyl-3 indole le (méthyl-1* pipéridyl¯2')¯2 indole le (méthyle pipéridyl-2')-2 méthyl-3 indole 1* (éthyl-l' pipéridyl-2')-2 méthyl-3 indole le (méthyl-1' pipéridyl-2')-2 éthyl-3 chloro-6 indole le (diméthyl-l'14'pipéridyl-2')-2 éthyl-3 indole le (nethyl-7.' pipéridyl-2')¯2 éthyl-3 méthoxy-6 

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Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment   l'invention   peut être mise en   pratique;

     les points de fusion indiqués ont été, sauf indication contraire, déterminés au banc Kofler. 



    EXEMPLE 1.-  
33 g de   bromom.éthylate   de (pyridyl-2')-2 éthyl-3 indole   (P.F.   = 215 ), [préparé par action du bromure de méthyle en solution acétonique sur le   (pyridyl-2')-2   éthyl-3 indole fondant à   1057,   sont dissous dans 250 cm3 d'un mélange éthanol-eau (75 : 25 en volumes). Cette solution est hydrogénée à pression et température ordinaires, en présence de 2,2 g de platine d'Adams   jusqu'à   ce que la solution se décolore. Le catalyseur est filtré et la solution amenée à sec. Le résidu est repris à 80 , par 250 cm3 d'eau et 10,4 cm3 de lessive de soude (d = 1,33). Après refroidissement., la solution aqueuse est extraite par 200 cm3, puis 100 cm3 d'éther.

   La solution éthérée est extraite par 200 cm3 diacide acétique 2 N et la solution acétique alcalinisée par 35 cm3 de lessive de soude (d = 1,33); la base libérée est extraite par 2 fois 100 cm3 d'éther et la solution éthérée est séchée sur carbonate de potassium, puis chauffée au bain-marie pour chasser l'éther. On obtient 21 g de (méthyl-l' pipéridyl-2')-2 éthyl-3 indole qu'on purifie   par l'intermédiaire du chlorhydrate ; dernier fond à 213-215    (bloc Maquenne). 



  EXEMPLE   2. -  
1,9 g de   bromobenzylate   de   (pyridyl-2')-2     éthyl-3   indole fondant à 179  préparé par action du bromure de benzyle en solution acétonique sur le (pyridyl-2')-2 éthyl-3 indole sont dissous dans 300 cm3 d'éthanol anhydre. La solution obtenue est hydrogénée à température et pression ordinaire?, en présence de 1 g de platine Adams jusqu'à décoloration   de 1-   solution. 



   La solution incolore   est alcalins@e   par 20 cm3 de soude 2 N, débarrassée du platine par filtration, puis amenée à sec sous vide partiel. Le résidu est repris par 100 cm3 d'eau distillée et 

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 100 cm3 d'éther. Après décantation, la solution aqueuse est à nouveau extraite par 100 cm3 d'éther. Les solutions éthérées sont réunies, séchées sur carbonate de potassium, puis chauffées au   bain    marie pour chasser le solvant.   On   obtient ainsi   1,3   g de   (benzyl-1*   pipéridyl-2')-2 éthyl-3 indole sous forme d'huile. On le purifie par. l'intermédiaire du chlorhydrate qui fond à 245-250    (Maquenne).   



  Le picrate fond à   225-2300.   



    EXEMPLE, 3..-   
3,03 g de bromométhylate de (pyridyl-2')-2 méthyl-3 .ndole fondant à 248-250  [préparé par action du bromure de méthyle en solution acétonique sur le   (pyridyl-2')-2     méthyl-3   indole fondant à 103-104 ] sont dissous dans 50 cm3 d'un mélange   éthanol-eau   (75 : 25 en volumes). Cette solution est hydrogénée à pression et températures ordinaires, en présence de 0,2 g de platine d'Adams jusqu'à décoloration de la solution. Celle-ci est filtrée,   alcalini-   sée par   10   cm3 de lessive de soude 2N et amenée à sec. Le résidu est repris par 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'éther. Les solutions sont décantées et la solution aqueuse est lavée par 2 fois 50 cm3   d'éther.   



  Les solutions éthérées sont séchées sur carbonate de potassium puis chauffées au bain-marie pour chasser l'éther. On obtient ainsi 2,0 g de   (méthyl-l'     pipéridyl-2')-2   méthyl-3 indole sous forme d'huile qu'on purifie par l'intermédiaire du chlorhydrate ce dernier fond à   142-144    (Maquenne). 



  EXEMPLE 4. -
7,3 g de bromométhylate de (pyridy-4')-2 éthyl-3 indole ,fondant à   315-320    (Maquenne) sont dissous dans 450 cm3 de méthanol à 90% en volume. Cette solution est hydrogénée à pression et températures ordinaires, en présence de 1 g de platine Adams. Après absorption de 3 mol. d'hydrogène, la solution se décolore et la réaction   s'arrête.   



   Le catalyseur est filtré et la solution est alcalinisée par 12 cm3 d'une solution de soude 2 N. Les solvants sont chassés sous vide. Le résidu est repris par 200 cm3 d'eau distillée et 

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 EMI6.1 
 200 cm3 d'éther. Les solutions sont décantées et .la couche-a;ue9& est lavée par 2% fois xa0; c3 d'-éthers. Les:- solutions éthérés; son$ réunies et séchées sur' carbonate de potassium... 



   L'éther est chassé au bain-marié. On obtient 
 EMI6.2 
 5,4 g d"'un résidu cristalissé, blanc, fondant à 137  qui, est! purifié. par recristallisation dans l 'heptane. Le produit purifié qui fond à 138  est le (méthyle pipéridyl-4')-2 éthyl-3.indole. 



   Le bromométhylate de départ est obtenu par action de bromure de méthyle, en solution dans l'acétone, à une-   température   de 
 EMI6.3 
 60 , sur le (pyri.dyl-.' ) -2 éthyl-3 indole fondant à 1514 qui peut être lui-même obtenu par réaction de FISCHER sur la phénylhydrazone 
 EMI6.4 
 de la butyryl-4 pyridine fondant à' 12$   . 



  EXEMPLE   5 . -  
En opérant comme à l'exemple 4, à partir de 3 g de   bromoéthylate   de (pyridyl-2')-2 méthyl-3 indole fondant à 200-203 , on obtient 2,3 g   d'(éthyl-l'   pipéridyl-2')-2 méthyl-3 indole dont le chlorhydrate fond vers   235-240      (Maquenne).   



  EXEMPLE   6.-  
En opérant comme à l'exemple 4, à partir de 6 g de. 
 EMI6.5 
 bromoéthylate de {pyridyl-2')-2 éthyl-3 indole fondant à 196 , on obtient 3 g d'(éthyl-l' pipéridyl-2')-2 éthyl-3 indole dont le chlorhydrate fond vers 207-212    (Maquenne).   



  EXEMPLE   7.-  
En opérant comme à l'exemple 4, à partir de 4,6 g 
 EMI6.6 
 de bromoéthylate de (pyridyl,-2')-2 propyl-3 indole fondant à   154-155 ,   on obtient 3,3 g de (méthyl-1' pipéridyl-2')-2 propyl-3 indole dont le chlorhydrate fond vers 170-171 . 



   Le bromométhylate de départ est obtenu, en opérant comme 
 EMI6.7 
 dans l'exemple 4, à partir de (pyridyl-2' ) -2 propyl-3 indole fondant à 127 , lui-même obtenu à partir de la phénylhydrazone de la valéryl-2 pyridine fondant à 105-106 . Cette cétone est obtenue par action du bromure de butylmagnésium sur la oyano-2 pyridine (Eb10= 110 - 111 ). 

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    EXEMPLE 1,   
En opérant comme à l'exemple 4, à partir   de 5,8   g de bromométhylate de (pyridyl-2')-2 isopropyl-3 indole fondant à 230 , on obtient 4,2 g de (méthyl-1'   pipéridyl-2')-2   isopropyl-3 indole dont le chlorhydrate fond vers 253-258  (Maquenne). 



   Le bromométhylate de départ est obtenu, en opérant comme dans l'exemple   4, ,  à partir de   (pyridyl-2')-2     isopropyl-3   indole fondant à 128 , lui-même obtenu à partir de la phénylhydroazone de l'isovaléryl-2 pyridine fondant à   60 .   Cette cétone est obtenue par action de bromure d'isobutylmagnésium. sur la cyano-2 pyridine (Eb15   = 111 -   112,5 ). 



  EXEMPLE 9. -
12,2 g de bromométhylate de   (pyridyl-2')2   éthyl-3 hydroxy-5 indole fondant à 260  (Maquenne), sont dissous dans 400 cm3 d'éthanol à 75% en volume. Cette solution est hydrogénée à pression et température ordinaires, en présence de 1,2 g de platine Adams. Après absorption de 3 mol. d'hydrogène, la solution se décolore et la réaction   s'arrête.   



   Le catalyseur est filtré et la solution additionnée de 36,7 cm3 de solution de soude normale. Les solvants sont chassés sous vide. Le résidu est repris par   100   cm3 d'eau et   150   cm3 d'éther. Les solutions sont décantées et la couche aqueuse lavée avec 100 cm3 d'éther. Les solutions éthérées sont réunies et séchées sur'carbonate de potassium. L'éther est chassé au bainmarie puis sous vide. On obtient 10 g d'un résidu solide, marron clair, fondant à 115-117  et dont 1 e chlorhydrate fond à   155 .   Le produit obtenu est le   (méthyl-l'   pipéridyl-2')-2   éthyl-3   hydroxy-5 indole. 



   Le bromométhylate de départ est obtenu par action du bromure de méthyle, en solution dans l'acétone, à une température de 60 , sur le   (pyridyl-2')-2   éthyl-3 hydroxy-5 indole fondant à 170 , qui peut être lui-même obtenu par réaction de Fischer sur la   benzyl-     oxy-4   phénylhydrazone de la   butyryl-2   pyridine fondant à   96-97 .   

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  EXEMPLE 10.-
En opérant comme à l'exemple 9, à partir de 5,86 g de bromométhylate de méthyl-1 (pyridyl-2')-2 éthyl-3 indole, on obtient 3,5 g de   méthyl-1   (méthyl-1'   pipéridyl-2' )-2   éthyl-3 indole dont le picrate fond à   205-207    (Maquenne) . Le bromométhylate de départ est obtenu par action du bromure de méthyle, en solution dans l'acétone,à une température de 60 , sur le   méthyl-1   (pyridyl-2')-2 éthyl-3 indole, fondant à 67-68 , obtenu par action de l'iodure de méthyle sur le dérivé sodé du (pyridyl-2')-   3thyl-3   indole dans l'ammoniac liquide. 



   Le(pyridyl-2')-2 éthyl-3 indole fondant à 104  est lui-même préparé par réaction de Fischer sur la phénylhydrazone de la butyryl-2 pyridine fondant à 90 . 



  EXEMPLE Il.-
En opérant comme à l'exemple 9, à partir de 13,9 g de bromométhylate de (pyridyl-2')-2 éthyl-3 méthoxy-5 indole, fondant à 201 , on obtient 9,1 g de (méthyl-l' pipéridyl-2')-2 éthyl-3 méthoxy-5 indole dont le chlorhydrate fond à 223-225  (Maquenne). 



   Le bromométhylate de départ est obtenu par action du bromure de méthyle, en solution dans l'acétone à une température de 60 , sur le   (pyridyl-2')-2   éthyl-3 méthoxy-5 indole, fondant à 116  qui peut être lui-même obtenu par réaction de Fischer sur la méthoxy-4 phénylhydrazone de la butyryl-2 pyridine fondant à 102 . 



  EXEMPLE   12 . -  
En opérant comme à l'exemple 9, à partir de 5 g de bromométhylate de (pyridyl-2')-2 indole, fondant à 275  (Maquenne) on obtient 3,5 g de (méthyl-l' pipéridyl-2')-2 indole dont le picrate fond à 244-246 . 



   Le bromométhylate de départ est obtenu par action du bromure de méthyle, en solution dans l'acétone, à une température de 60 , sur le (pyridyl-2')-2 indole fondant à   155-157    qui peut être lui-même obtenu par réaction de Fischer sur la phénylhydrazone de 

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 l'acétyl-2 pyridine, fondant à 157 . 



   EXEMPLE 13. -
En opérant comme à   l'exemple   9, à partir de 7,5 g de bromométhylate de (pyridyl-2')-2 éthyl-3 chloro-5 indole, fondant à 214 , on obtient 5,9 g de (méthyl-1'   pipéridyl-2')-2   éthyl-3 chloro-5 indole dont le chlorhydrate fond à   248-250    (Maquenne)
Le bromométhylate de départ est obtenu par action du bromure de méthyle, en solution dans   1.'acétone,   à une température de 60 , sur le   (pyridyl-2')-2   éthyl-3 chloro-5 indole, fondant à
144 , qui peut être lui-même obtenu par réaction de Fischer sur la chloro-4   phénylhydrazone.de   la   butyryl-2   pyridine fondant à 131  . 



   EXEMPLE 14.-
En opérant comme à l'exemple 9, mais à partir de 22,2 g de bromométhylate de   (pyridyl-2')-2     éthyl-3   méthoxy-6 indole fondant à   232-233    on obtient 17 g de (méthyl-1' pipéridyl-2')-2 éthyl-3   méthoxy-6   indole qui après purification fond à 80  et dont le chlorhydrate fond à 195-196 . 



   Le bromométhylate de départ est obtenu par action du bromure de méthyle dans l'acétone sur le (pyridyl-2')-2 éthyl-3 méthoxy-6 indole qui fond à   1150   et qui peut lui-même être préparé par réaction de Fischer sur la méthoxy-3 phénylhydrazone de la butyryl-2 pyridine fondant à 115 . 



   EXEMPLE15.-
En. opérant comme à l'exemple 9, mais à partir de 7,5 g de bromométhylate de (pyridyl-2')-2   éthyl-3     chloro-6-   indole fondant à 221-222  on obtient 5,9 g de (méthyl-1' pipéridyl-2')-2   , éthyl-3   chloro-6 indole dont le chlorhydrate   fond d'abord   vers
180  puis à   242-243 .   



   Le bromométhylate de départ peut être obtenu par action du bromure de méthyle dans   l'acétone   sur le (pyridyl'2')-2   éthyl-3   chloro-6 indole fondant à   1280   lui-même préparé par réaction de
Fischer sur la chloro-3 phénylhydrazone de la butyryl-2 pyridine. 

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  EXEMPLE 16.-
En opérant comme à l'exemple 9, à partir de 15 g de bromométhylate de   (méthyl-,'     pyridyl-2')-2   éthyl-3 indole, fondant à 170 , on obtient 11,6 g de (diméthyl-1', 4' pipéridyl-2')-2 éthyl-3 indole dont le chlorhydrate fond à 228 . 



   Le bromométhylate de départ est obtenu par action du bromure de méthyle, en solution dans   l'acétone,     à une   température de 60 , sur le (méthyl-4' pyridyl-2')-2 éthyl-3 indole fondant à 135 , qui peut être lui-même obtenu par réaction de Fischer sur la phénylhydrazone de la butyryl-2   méthyl-4   pyridine, fondant à   112-113 .   



    EXEMPLE   17.-
On dissout 15 g de bromométhylate de (pyridyl-2') - 2 éthyl-3 indole, fondant à 215 . dans un mélange de 200 cm3 de méthanol et 50 cm3 d'eau. On coule dans la solution obtenue., en agitant et en refroidissant, une solution de 4 g de borohydrure de potassium dans un mélange de 100 cm3 de méthanol et 50 cm3 d'eau. 



  On agite une heure à température ordinaire, puis acidifie par addition de 25 cm3 d'acide sulfurique à 4%. On agite pendant une heure à température ordinaire. On ajoute alors 200 cm3 d'eau, puis 20 cm3 de lessive de soude (d =   1,33).   On extrait à l'éther plusieurs fois de suite et sèche les solutions éthérées obtenues sur du carbonate de potassium anhydre. Par évaporation du solvant au bain-marie à la fin sous pression réduite), on obtient 11,3 g de   (méthyl-l   tétrahydro-1', 2', 5',6' pridyl-2')-2 éthyl-3 indole: Le chlorhydrate de ce produit, après recristallisation dans le mélange méthanol- éther,fond à 235-236    (Maquenne) .   La base libérée de ce chlorhydrate fond à 81 . 



   Le bromométhylate de départ est obtenu par action du bromure de méthyle dans l'acétone à 60  sur le (pyridyl-2')-2 éthyl-3 indole, fondant à 105 . 



    EXEMPLE 18.-   
En opérant de la même facon que dans l'exemple 17 mais 

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 avec 10 g de bromométhylate de (méthyl-4' pridyl-2')-2 éthyl-3 indole, fondant à 170 , 2,5 g de borohydrure de potassium et les quantités correspondantes de.méthanol et d'eau, on obtient 7,3 g de (diméthyl-1',4' tétrahydro-1',2',5',6' pyridyl-2')-2   éthyl-3'   indole. Le chlorhydrate de ce produit, après recristallisation dans le mélange   méthanol-éther,   fond à   239-241 .   



   Le bromométhylate qui sert de matière première est obtenu par action du bromure de méthyle dans   l'acétone   à 60  sur le (méthyl-4' pyridyl-2')-2 éthyl-3 indole, fondant à   1350.   Ce dernier est préparé par cyclisation, selon la méthode de Fischer, de la phénylhydrazone de la   (méthyl-4   pyridyl-2)   propylcétone   fondant à
112-113 . La cétone elle-même, qui bout à   115-116    sous 10 mm de mercure, est obtenue par action du bromure de méthylmagnésium sur la cyano-2   méthyl-4   pyridine. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

La présente invention concerne : 1 / A titre de produits industriels nouveaux a) les dérivés de l'indole répondant à la formule générale EMI11.1 dans laquelle R et R1 représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyl inférieurs ou des radicaux aralcoyl, X un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyl ou alcoyloxy inférieur et B'un radical pipéridyl,N-alcoyl pipéridyl, N-aralcoyl pipéridyl ou N-alcoyl tétrahydro-1,2,5,6 pyridyl rattaché au noyau indol en position -2 ou -4 du noyeu de la pipéridine ou de la tétrahydropyridine, lequel peut éventuellement être substitué par un radical alcoyl inférieur.

b) les sels d'addition des dérivés selon 1 /a <Desc/Clms Page number 12> 2 / Un procédé pour la préparation des dérivés selon lofa, caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé correspondant de la pyridine de formule générale : EMI12.1 dans la formule duquel les différents symboles ont les significations données ci-dessus,et B' représente un radical : EMI12.2 rattaché par l'une de ses positions-2 ou -4 au noyau indol, Hal représentant un atome d'halogène et R' et R" des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyl inférieur, R' pouvant également être un radical aralcoyl.

3 / Un procédé selon 2 caractérisé en ce que lorsqu'on prépare des composés pour lesquels dans la formule générale donnée sous lofa, B est un radical pipéridyl, alcoylpipéridyl ou aralcoylpipéridyl la réduction est effectuée de préférence par hydrogénation en présence de platine d'Adams comme catalyseur, en milieu alcoolique ou hydroalcoolique.à pression et température ordinaires.

4 / Un procédé selon 2 caractérisé en ce que lorsqu'on désire des composés pour lesquels, dans la formule générale donnée sous lofa, B est un radical N-alcoyl tétrahydro-1,2,5,6 pyridyl, on opère par réduction ménagée des dérivés de la pyridine correspondants et plus spécialement par réduction de ces derniers au moyen d'un borohydrure alcalin.