CA1211441A - Procede de preparation de nouvelles piperidinoguanidines substituees, et des compositions pharmaceutiques en renfermant - Google Patents

Procede de preparation de nouvelles piperidinoguanidines substituees, et des compositions pharmaceutiques en renfermant

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CA1211441A
CA1211441A CA000430338A CA430338A CA1211441A CA 1211441 A CA1211441 A CA 1211441A CA 000430338 A CA000430338 A CA 000430338A CA 430338 A CA430338 A CA 430338A CA 1211441 A CA1211441 A CA 1211441A
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fluorophenyl
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Pierre J. Cornu
Claude Perrin
Bernard Dumaitre
Gilles Streichenberger
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Abstract

. PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVELLES PIPERIDINOGUANIDINES SUBSTITUEES, ET DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT L'invention se rapporte à de nouvelles pipéridinoguanidines substituées à l'azote imidigue par un radical carboxamide. Elle a pour objet un procédé de préparation de phényloxoalcoyl pipérididoguanidines de formule générale I. < IMG > danns laquelle X1, X2, R3 et R4 sont des substituants n est égal à 1, 2 ou 3 et n' est égal à 0 ou 1 qui consiste a soumettre le dérivé cyané correspondant à une hydrolyse. L' invention se rapporte également à la préparation de ces composés ou de leurs sels comme principes actif de medicament notamment pour le traitement des maladies vasculaires.

Description

L'inv0ntion a pour objet de nouvelles pipéridino-guanidin~s substitu~es, leur procédé de préparation ainsi que l~s compositions pharmaceutiques en renfermant.

L'invention a plus particulibrement pour objet de nouvelles pipéridinoguanidines substitu~es ~ l'azo~e imi~ique par un radical carboxamide.

Elle a sp~ci~iquement pour objet un proc~dé de préparation des (phényl oxoalcoyl) pipéridinoguanidines de formule générale I
, /~~~~ ~~~~~ ~N~ CON.~2 X1 ~ C (CH2)n_ N) ~ (CH2)n' NH~ C ~ N R3~I) dans laquelle X1 et X2, identi~ues ou di~férents, représenten~
de l'hydrosène, un radical alcoyle in~érieur, un radiccl alcoxy in~érieur, un h~logène ou un radical trifluorométhyle au forment ensemble un reste alcoylène dioxy, ) . . .
R3 représente un radica1 alcoyle in~&rleur, un radical alcényle inférieur, un radical cycloolco~le inférieur ou un ra~ical l1étérocyclanyle ayan-t 5, 6 ou 7 chalnons.

~ 4 repreàence de l'h~drogan~, ~n radical alco~le inTérieur ou le reste acyle d'un acide orsanique carboxyliqua ou R3 et R4 ~onment ensemble le reste alcoylane d'un héterocycle azoté pouvant compo,ter un autre hétéroatome.

n est égal à 1, 2 ou 3 et n' est égal à O ou à 1 qui consiste ~ soumettre un cétal de (4- ph~nvloxoalcoyl) pip~ridine de for~ule g~néralc Il -` :? , ~
~t ~

X~ C~ l2)n ~ (CH2)D, - N~l C\ ~R2 (Il) dans laquelle les substituants Xl, X2, R3, RL;, n et n' ont les significations fournies antérieurement.
, Rl et R2 sont des radicaux alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylbne inférieur 3 l'action d'un acide fort en milieu aqueux pour obtenir.la carboxamidoguanidine de formule générale I que l'on peut si désiré, lorsque R est de l'hydrogène, acyler par action d'un déri~é fonctionnel d'acide carboxylique pour former.une N'- acyl N-carboxamido-guanidine de.formule générale I

Xl ~ C - (CH2~ n - N ~ N ~

dans laquelle Xl, X2, R3, n et n' ont les définitions antérieures et R4~le r0ste acyle d'un acide carboxylique ayant de 1 3 12 atomes de carbone ou bien encore dédoubler par action d'un acide organique optiquement-actif en ses somères optiques ou bien encore salifier par addition d~un acide minéral ou organique.
, .

. .. -- .
Lp~

12~

...
D'une maniere préferée, l'acide fort est un acido minérQl et nota~nent un acide halohydrique - ~omme liacide chlorhydrique ou brcmhydrique - ou l'acide sulfurique.

.. . . .
La react~on d'hydrolys~ s'ef~octu~ de pr2férenco en chaufTant et en par~iculier à reflux du milieu réactionnel~
lou~;efois, des temperature~ de reaction plus basses sont esalcment possibles, Seul le temps de 1Q réaction se trouve modifie.

~ ette réaction d'hydrolyse simu1tan~e de la fonction c~t~l en cétone et de la Fonction nitrile en carboxamide demande un temps de chauffage bref et en g~néral des temps de chauf~age compris entre 1 minute et 60 minutes ~onviennent parfaitement.

Il est toutefois possible d'ef~ectucr ces deux réac.ions en deu): temps. On peut ainsi lib~rer la ,onction cétone dcns un premier .emps par échange de fonc~ion avec un ucide cetonique ou un aeide aldéllydique puis hydrolyser ensuite la ~onction ni~rile en carboxcJmide par action d'un ccide fort.

La liboration dc la fonction cotone peu~ se ~aire co~mod~ment par aclion de l'acide glyoxyliquo ou de l'aci~e p~Jruvique.
.
L'hydrolysc de la fonctiGn nitrile s'e~.ec.ue par action de ~'acidc sulfuriquo ou chlorhydriqlJe.

~2~

La salification des composés de formule générale I se fait commodément par action d'un acide minéral ou organique de préférence th~rapeutiquement compatible en milieu aqueux, ou éthanolique, ou acétonique. Les sels ainsi obtenus sont généralement asse~ solubles dans l'eau et notamment les chlorhydrates.

Les sels peu solubles da~s l'eau servent de moyens d'identification ou de purification.

Le dédoublement des composés de formule générale I s'effectue par salification b l'aide d'un acide optiquement actif comme par exemple l'acide d-tartrique, l'acide di 0-benzoyltartrique, l'acide di 0-toluyltartrique, l'acide d-camphosulfonique, l'acide d- camphorique, l'acide abietique ou l'acide pimarique. Les sels dédoublés ainsi formés sont ensuite convertis en base optiquement- active par action d'une base minérale ou organique.

Les composés de départ de formule générale II
sont obtenus par un procédé qui consiste en ce que l'on fait réagir une 4-aminc-pipéridine de formule générale III

C ~(CH2~ _ t~ h2~ - N;~2 (III3 X2 ~1 2 dans laquelle les substituants X19 X2, R~, R2, n et n' ont les significations fournies ant~rieurement.
avec un r~actiF de cyano imination choisi dans le groupe constitué parmi les cyano-imino isodithiocarbonates d'alcoyle de formule générale IV
R5 5 > C _ N - CN (~V) i~6 S
dans laquelle Rs et Rs sont des radicaux alcoyle inf~rieur et les cyanoimino isothiocarbonates mixtes d'alcoyle de formule générale V
R5 s > ~_ N _ CN ~V) ., ... /

`" ~z~

dans laquelle Rs~et R6 repr~sentent des radicaux alcoyle inférieur pour former une isothiourée ou une isourée de formule g~nérale VI

Xl ~ C ~ N _ CN (VI) X2 ~ 1 R2 ~ ~C~)r_NH _C

dans laquelle Xl, X2, Rl, R2, Rs~ ~, n et n' sont définis comme précédemment que l'on fait réagir avec une amine primaire ou secondaire de formule HN ~ 3 dans laquelle R3 possède les significations antérieures et R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical arylalcoyle inférieur pour former une cyanoguanidine de formule générale II
: /~~~\ ~ N .CN
X1 y \~ C _(CH2)--~ (CH2), _ NHL~C~S N~ R3 tII~
X ~ R1 R2 dans laquelle Xl, X2, Rl, R2, R3, n et n' sont d~finis comme précédemment ~ et R4 est de l'hydrogène un rzste alcoyle inférieur, un radical : alcényle inférieur ou un radical arylalcoyle inférieur.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
: Exemele I
1-~(4- p. fluoroDhényl 4-oxo) -1 butyll 4-[(N-carboxamido N'-méthyl) quanidinvlm~thyll pipéridine et _n fumarate / .

~' ~Z'l~

On porte z heure à l'ébullition 9,5 grammes de [(4 fluoroph~nyl 4- éthylènedioxy) -1 butyl]-l [(N- cyano N'- méthyl) guanidinylm~thyl] -4 pipéridine et 100 ml d'acide chlorhydrique en solution normale.

ûn refroidit, rend alcalin par de la soude, extrait à l'acétate d'éthyle, sbche et concentre 3 sec la solution organique.

On obtient 3,3 grammes d'un produit visqueux semi-solide qui est transformé en fumarate cristallisé
par addition d'une solution de 1,1 grammes d'acide fumarique dans l'éthanol. Le fumarate pr~cipite rapidement. On le sépare par filtration et essorage. On obtient 3,4 grammes de cristaux Fi = 220.

Le fumarate de 1- (p.fluorophényl 4-oxobutyl-1) 4-[(N-carboxamido N' - méthyl) guanidinyl méthyl] pipéridine est soluble dans l'eau mais peu soluble dans les solvants organiques.

Exemple II
1-[(4- p. fluorophényl 4-oxo)- lbutyll 4[(N- carboxamido N'- cYclopropyl) quanidinylméthyll pipéridine et son fumarate On porte une suspension de 5 grammes de 1-[(4- p.fluorophényl 4- éthylènedioxy) - 1 butyl]
4[(N- cyano N'-cyclopropyl) guanidinyl méthyl] pip~ridine
2 minutes à l'ébullition avec 100 ml d'une solution d'acide ~ chlorhydrique normale.

Après refroidissement, on rend alcalin par de la soude et épuise la solution aqueuse par du chloroforme.
Après évaporation ~ sec du solvant, on obtient 3,7 grammes d'une huile épaisse qui est transformée en fumarate par ébullition 5 minutes avec une solution de 1 gramme d'acide fumarique dans 50 ml d'éthanol.
r..................................................... ......

~z~

On obtient 3,5 grammes du fumarate cherché
sous forme de cristaux blancs de Fi = l9û.

Exemple III
1-~(4- p. fluorophényl 4-oxo) - 1 butyll 4-~N-carbDxamido N' - allyl) quanidinylméthyll - pipéridine et son fumarate 6 grammes de 1-[(4- p.fluorophényl 4,4-éthylènedioxy) butyl] 4{(N- cyano N'-allyl) guanidinylméthyl]
pipéridine sont mis en solution dans 300 ml d'acide sulfurique normal.

Après un repos d'une semaine ~ température ambiante, la solution est rendue alcaline par addition de soude et extraite au chloroforme. Les phases chloroformiques sont séparées, lavées à l'eau acide puis à l'eau, séchées et concentrées à sec. On obtient 5,7 9 d'un produit huileux que l'on convertit en fumarate au moyen de 1,6 grammes d'acide fumarique dans l'éthanol.

Les cristaux formés sont s~parés par filtration9 lavés et séchés. nn obtient 6,1 9 du fumarate du produit cherché, qui cristallise avec une demi-molécule d'eau Fi = 190-19Z.

Exemple IV
1-~(4- p.fluorophényl 4- oxo) butyl - 1~ 4-~(N-carboxamido N-cvclohexyl) quanidinylméthYll-eieéridine - Stade A
1-[(4- p. fluorophényl 4-oxo) butyl - 1] 4-~(N-cyano N' - cyclohexyl) quanidinylmethyll pieéri_ine On porte à l'ébullition 5 grammes del-[(4- p.
fluorophényl 4,4-éthylènedioxy) butyl] 4-[(N-cyano S- méthyl-isothiouréido) - méthyl] pipéridine, 20 ml de pyridine et 30 ml de cyclohexylamine. La réaction est suivie par chromato-graphie en couche mince et après 5 heures, la réaction est totale.
~ : . . ./. . .

4~l - On concentre alors 3 sec le milieu réactionnelet l'huile obtenue est traitée par l'éther isopropylique. Le solide formé est filtré, lavé et séch~ à sec puis recristallisé dans l'acétonitrile.

On obtient 3,6 9 de 1-[(4- p.fluorophényl 4,4-éthylènedioxy) butyl] 4~(N-cyano N'-cyclohexyl)guanidinométhyl]
pipéridine de PF = 131- 132.
Pour hydrolyser le cétal, on met ce produit en solution dans 150 ml d'acide chlorhydrique et 100 ml d'éthanol. Aprbs quelques heures de repos à la température ambiante, il se dépose de beaux cristaux incolbres. Le chlorhydrate du produit cherché ainsi formé est séparé par filtration, lavé
et séché. On recueille 3 grammes de produit de Fi = 170.

La base est libérée par traitement à la soude et extraction à l'acétate d'éthyle.

On obtient ainsi un produit visqueux qui cristallise par reprise avec de l'ac~tonitrile. Le dérivé
cyclohexylé est séparé par filtration, lavé à l'acétonitrile et séché sous vide.

On récupbre de cette façon le produit cherché
sous forme de cristaux blancs fondant à 145-146.

Stade B
1-¦(4- p.fluorophényl 4-oxo) but~l - 11 4-[N- carboxamido N'-cyclohexyl)_quanidinylméthyll pipéridine et son_fumarate 25 ~ On met en suspension 2910 de 1-[(4- p.fluorophényl 4- oxo) butyl -1] 4-[(N-cyano N' - cyclohexyl guanidinyl) méthyl~ pipéridine dans 50 ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique.
/- -On porte le mélange au reflux pendant 30 minutes, puis on laisse revenir 3 température ordinaire.

On ajoute de la soude jusqu'à réaction franchement alcaline du milieu. On épuise alors au chlorure de méthylène à trois reprises. On réunit les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche et on les filtre. On amène ensuite à sec par distillation sous pression réduite.

On récupère ainsi un résidu huileux pesant 1921.
On le transforme en fumarate par reprise dans le minimum d'éthanol chaud et addition d'une solution de 191 d'acide fumarique dans 25 ml d'éthanol. On amorce la cristallisation par grattage puis laisse repose 12 heures en chambr0 froide.
On sépare alors les cristaux par filtration, les essore, les rince avec quelques ml d'éthanol puis les sbche sous vide.

Le fumarate récupéré se présente sous forme de cristaux incolores fondant à 136-137.

Exemple V
l-L (4- p.fluorophényl 4-oxo) butyl -11 4-[(N-carboxamido N' - mo~eholyl) quanidinylméthyll pieeridine Stade A
_______ 1-¦(4- e._fluorophényl 4-oxo) butyll 4-[(N- cyano N'_-morpholyl) guanidinylméthyl¦ pipéridine On porte 16 heures à l'ebullition, un mélange de 1-[(4- p. fluorophényl 4,4 - éthylènedioxy) butyl] -4-[(N-cyano S- méthylisothiouréido) - méthyl] pipéridine et de 100 ml de morpholine.

Après concentration ~ sec, on obtient 9 grammes d'huile incristallisable, qui sont mis en solution dans 250 ml d'acide chlorhydrique normal et ce mélange est laissé au repos 17 heures à température ordinaire.
. / -'~

10 .
`` lZ~

Après alcalinisation du milieu par addition de soude puis extraction à l'acétate d'~thyle de la phase aqueuse, on obtient après amenée à sec,4 grammes d'huile~qui est purifiée par chromatographie sur silice H.(Mercken employant le mélange CHCl 3 - isopropylamine (9:1) comme éluant.

ûn obtient 3 grammes de produit sous forme d'huile qui cristallise alors par reprise à l'éther isopropylique.
La 1-[(4- p.fluorophényl 4-oxo) butyl -1] 4-[(N-cyano N'- morpholyl) guanidinylméthyl] pipéridine se présente sous forme de cristaux incolores fondant à 121-122.

Stade B
1-[(4- p.fluorophényl 4-oxo) butyl]- 1] 4 [(N - carboxamido N' - morpholyl) guanidinylméthyl] pipéridine.

On dissout 294 de 1-[(4- p.fluorophényl 4-oxo) butyl] 4- [(N- cyano N'- morpholyl) guanidinyl méthyl]
pipéridine obtenue au stade A du présent exemple,dans 35 ml de Dioxane et on y ajoute 15 ml d'acide chlorhydrique 5N.
On porte le mélange au reflux du solvant pendant 45 mn. On laisse ensuite refroidir à température ordinaire, on aIcalinise franchement le milieu réactionnel par addition progressive de lessive de soude, puis on épuise la phase aqueuse au chlorure de méthylène. Les phases méthyléniques sont réunies, lavées à l'eau, séchées et évaporées à sec.

Le résidu visqueux est repris par de l'éther isopropylique à chaud. Par refroidissement la carboxamido-guanidine précipite.

On sépare les cristaux qu'on essore, lave à
l'éther isopropylique puis sèche sous vide.

12~ L41 On obtient ainsi 1905 de carboxamido-guanidine sous forme de cristaux incolores fondant à 105-106. Le fumarate fond à 170.

Exemple VI
En op~rant de la même manière au départ de 1-(4 p.fluorophényl 4,4 ~thylènedioxy butyl-l) 4-amino pipéridine on obtient :
- la 1-(4-p.fluorophényl 4-oxobutyl-1) 4-(N-carboxamido N'-allylguanidinyl) pipéridine sous forme de fumarate F = 186 (le spectre Infra-rouge et la micro-analyse sont conformes à la structure annoncée).
- la 1-(4-p.fluorophényl 4-oxobutyl-1)4-(N-carboxamido N'-méthyl guanidinyl) pipéridine sous forme de fumarate cristallisé avec une molécule d'eau F = 195 environ.
La microanalyse et le spectre Infra-Rouge sont conformes 3 la structure annoncée~
Au départ de la l-(l-phényl 4,4-éthylènedioxy butyl-l) 4-aminopipéridine on a préparé la 1-(4-phényl 4-oxobutyl-l) 4-(N-carboxamido N'-cyclopropylguanidinylj pipéridine isolée sous forme de chlorhydrate F = 210-211.

Exemple VII
Réalisation de comprimés à 5 mg de principe actif.

- 4-¦(N-carboxamido N'-méthyl) quanidinyl méthyll pipéridine 65,~_~
(correspondant à 50 9 de base) Amidon de blé ..................... 625 9 Amidon de mais .................... 545 9 Cellulose micro-cristalline ....... 46 9 Carboxyméthyl amidon .............. 17 9 5 Méthylcellulose ................... 4 9 5 Stéarate de magnésium ............. 22 9 5 Talc .............................. 22 9 5 pour 10.000 comprimés terminés au poids moyen de 09150 , ;;~
, " , . . . . / . . -12.
1;2~L~L4~

Exemple VIII

E.ude pharmacologique ~es composes selon l'invention, a) Da'termination de_la toxici.e ai~u~ -Unc dose l~thale ~oy~nnc (~Lso) approch~e a été
déterminée après adminis~rtion par voie orale des composés~ sclon l'invention, à doses croissantes à des lots de 10 50uris fem~lles EOPS d'élevaga CE5AL, par la méthode de D.E.J. Campbell et W. Richter (ActG Pharmacol. and Toxicol~ 25 (1967) 345).

Les animaux ont été gardés en observation pendan~
5 jours. Les morts quand il y en ~ sont d~nombrés. Les doses léthales moyennes sonc de l'ordre de 1200 mg~kg~

b) Recherche d'un effet sur Aux doses élevées (60 mg/kg) on constate chez l~s Souris une hypo,hermie i~portante, une ptose des paupières, ~ne di~inution de la motricité et des réactions d'éveil~
c) nëtenmination de 1 ffet anti-hypertensi~
L'essai a 6té rcalisé sur des lots de rats males - vigiles rendus hypert~ndus par li3ature de l'aorte abdominale.
'.
Les produits, selon l'invention,-ont eté-administrés ~o par voie orale aux doses de 2,5 ou 10 mg/k~. Ils en~ralnent une baisse de pression nette et prolongee.

Par ailleurs, c~s mêmes composés entralnent en outre une très nette hypotension pour des doses de 100 et 500 ~g/kg lorsqu'il~ sont admin;strés par voie intraveir,euse à
des rats normotendu~ ou à des chiens normotendus unesthésiés.

d) Recherche d'un effe. vascdilatateur Les composes, selon l~invention, ne provoquent pas d'effct vasodilatat~ur p~ripherique. On ne constate chez le rat, particulièrement au niveau dcs pattes postericures, aucune vasodilatat~on ni d'augmenta~ion de lq .empera.ure cutanée, Cet ~ffet ne se manifeste pas mame pour des doses allant jusqu'à~
'10 mg/kg.

Claims (8)

  1. Les réalisations de l'invention au sujet des-quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit :
    l. Un procédé d'obtention des carboxamido-guanidines de formule générale I :

    (I) dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents, représen-tent de l'hydrogène ou un halogène ;
    R3 représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical cycloalcoyle inférieur ;
    R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou R3 et R4 forment ensemble un cycle morpho-line, - n est égal à 1, 2 ou 3 et n' est égal à 0 ou 1 caractérisé en ce que l'on soumet un cétal de (4-phényl-oxoalcoyl) pipéridine de formule générale II :

    (II) dans laquelle les substituants X1, X2, R3, R4, n et n' ont les significations fournies antérieurement ;
    R1 et R2 sont des radicaux alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène dioxy à l'action d'un acide fort en milieux aqueux pour obtenir la carboxamido-guanidine de formule générale I dans laquelle R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou forme avec R3 un cycle morpholine et les substituants X1, X2, R3, n et n' gardent les significations antérieures.
  2. 2. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel on effectue l'étape supplémentaire de salification par addition d'un acide minéral ou organique.
  3. 3. Les (phényloxoalcoyl) pipéridinoguanidines de formule générale I :

    dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents représentent de l'hydrogène ou un halogène ;
    R3 représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical cycloalcoyle inférieur ;
    R4, représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou R3 et R4 forment ensemble un cycle morpholine, n est égal à 1, 2 ou 3 et n' est égal à 0 ou 1 chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la revendi-cation 1 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
  4. 4. Les sels des (phényloxoalcoyl) pipéridino-guanidines de formule générale I :

    dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents, repré-sentent de l'hydrogène ou un halogène ;
    R3 représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical cycloalcoyle inférieur ;
    R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou R3 et R4 forment ensemble un cycle morpholine, n est égal à 1, 2 ou 3 et n' est égal à 0 ou 1 chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la revendication 2 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
  5. 5. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel pour préparer la l-(p.fluorophényl 4-oxobutyl-1) 4-[(N-carboxamido N'-méthyl) guanidinyl méthyl] pipéridine on soumet la l-[l-(4-fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl]
    4-[(N-cyano N'-méthyl) guanidinyl méthyl] pipéridine à l'action d'un acide fort aqueux à chaud, puis neutralise le milieu réactionnel par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium.
    .
  6. 6. Un procédé, selon la revendication 5, pour obtenir le fumarate de l-(p.fluorophényl 4-oxobutyl-1) 4-[(N-carboxamido N'-méthyl) guanidinyl méthyl] pipéridine, dans lequel on fait réagir la 1-(p.fluorophényl 4-oxobutyl-1) 4-[ (N-carboxamido N-méthyl) guanidinyl méthyl] pipéridine avec de l'acide fumarique en solution dans un solvant organique.
  7. 7. La l-(p.fluorophényl 4-oxobutyl-1) 4-[ (N-carboxamido N'-méthyl) guanidinyl méthyl] pipéridine, chaque fois qu'elle est obtenue selon le procédé de la revendication 5 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
  8. 8. Le fumarate de l-(p.fluorophényl 4-oxobutyl-1) 4-[ (N-carboxamido N'-méthyl) guanidinyl méthyl] pipéridine, chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendi-cation 6 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
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