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La présente invention est relative aux procédés de résolution de composés racémiqueset concerne un procédé pour séparer les isomères optiquement actifs de N-éthyl-al- pha-méthylphénéthylamine l'une de l'autre, tandis qu'elle a trait également à l'isomère dextrogyre lui-même et à des compositions contenant l'isomère dextrogyre.
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La N-éthy1-alpha-méthylphénéthylamine racémique, qui a été préparée pour la première fois il y a une quinzaine d'années, résistait fortement aux méthode s'habitue Ile de résolution et, en fait, toutes les tentatives effectuées antérieurement à la présente invention pour obtenir la résolu. tion de ce composé ont été infructueuses.
Ainsi, lorsqu'on a utilisé de l'acide tartrique dextrogyre, de l'acide 1-glutamique, de l'acide, d-aspartique, de l'acide 1-mandélique, de l'acide d-alpha-méthoxyphénylacétique , de l'acide 10camphosulfonique dextrogyre, du N-acétyl-d-tryptophane et de la N-acétyl-d-valine comme acides de résolution, en vue
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d'obtenir la résolution de la N-éthyl-alpha-méthylphénéthyl- amine racémique, on n'a pu obtenir cette résolution dans aucun cas.
En général, ces échecs étaient dus à la grande solubilité des sels diastéréoisomères impliqués dans des solvants polaires tandis qu'en même temps la solubilité des qu'à sels dans des solvants non polaires était trop faible, ainsif à la formation d'huile ou de gomme au lieu de la cristalli- sation fractionnée des sels diastéréoisomères. Ces échecs sont particulièrement surprenants, en raison du succès rapide bien connu de la résolution de l'alpha-méthyl-phénéthylamine
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racémique et de la 1,1-alpha-dim(,thyl-plinc-,tliylwniiie racémique, en employant de l'acide tartrique" dextrogyre comme acide de résolution.
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L'invention a pour objet 'irincipal un procédé permet- tant pour la première fois de résoudre la forme racémique de la N-éthyl-alpha-méthylphénéthylamine, de manière à produire la forme dextrogyre jusqu'ici non obenable de cette manière, exempte de la forme lévogyre.
On a découvert à présent, de manière surprenante, qu'il est possible d'obtenir la résolution de la N-éthyl- alpha-méthylphénéthylamine racémique par application du procédé jadis infructueux de la formation de diastéréoisomè- res, lorsqu'on utilise une ii-beiizoylthréoiiiiie optiquement active comme acide de résolution.
Le nouveau procédé consisracémique avec une quantité équimoléculaire d'un N-benzoyl-thréonins te à dissoudre de la N-éthyl-alpha-méthylphénéthylamine/op- tiauement active dans un solvant de la classe comprenant les alcanols inférieurs hydrosolubles, l'eau et leurs mélanges, à séparer les sels diastéréoisomères ainsi formés par cris- tallisation fractionnée et à récupérer la N-éthyl-alpha, méthylphénéthylamine dextrogyre du sel optiquement actif de
N-benzoyl-thréonine de celle-ci.
Les alcanols inférieurs solubles dans l'eau,qui peuvent être employés comme solvants, comprennent le métha- nol, l'éthanol, le 1-propanol et le 2-propanol. Lorsqu'on emploie un alcanol, on préfère le méthanol ou l'éthanol. Tou- tefois, on préfère ordinairement exécuter le procédé de réso- lution dans de l'eau seule, car dans ce cas la récupération de l'acide de résolution et de l'aminé du plus soluble des deux sels diastéréoisomères des liqueurs de résolution se fait pLus facilement.
Le nouveau procédé de résolution peut être- exécuté de plusieurs manières, le mode opératoire particulier étant affaire de convenance. Ainsi, par exemple, l'aminé racémi- que et la N-benzoylthréouine optiquement active sont dissou-
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tes ensemble dans- un alcanol inférieur chaud ou de l'eau ou encore un mélange de ceux-ci et la solution ainsi obtenue est refroidie et, au besoin, concentrée par évaporation jus- qu'à ce que la solution soit sursaturée en ce qui concerne le moins soluble des deux sels diastéréoisomères, qui se sé- pare de préférence par cristallisation de la solution.
Dans certains cas, lorsqu'on utilise de l'eau ou un mélange alca- nol-eau comme solvant, la cristallisation peut être amorcée par addition d'alcanol à la solution plutôt qu'en refroidis- sant la solution ou par addition d'alcanol et refroidissement de la solution. Par ailleurs, il peut être avantageux de fa- voriser les processus de cristallisation par l'expédient courant consistant à ensemencer la solution avec quelques cristaux du composé que l'on désire séparer, de la solution.
La première récolte du sel diastéréoisomère moins soluble qui cristallise dans la solution est généralement de haute qualité et son rendement est généralement bon. La récupération du sel diastéréoisomère plus soluble hors de la liqueur-mère est exécutée par évaporation de la solution jusqu'à siccité, en sorte qu'on obtient un résidu constitué par le sel désiré sous forme brute, qui peut alors être puri- fié. Ou bien la liqueur-mère est concentrée par évaporation, ce qui provoque la séparation d'une récolte du sel désiré.
Lorsqu'on le désire, des récoltes additionnelles des deux sels diastéréoisomères peuvent être obtenues de façon simple dans les liqueurs-mères, comme décrit dans les exemples détaillés donnés plus loin.
La libération des N-uthyl-alpha-méthylphénéthylaminea dextrogyre et lévogyre à partir de leurs sels avec la N- benzoylthréonine optiquement active s'obtient aisément en mélangeant le sel avec un léger excès par rapnort à la quan- tité calculée d'un acide ou d'une base de la manière couram-
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ment utilisée pour libérer les amines organiques et les acides faibles de leurs sels.
L'invention est illustrée par les exemples suivants, sans toutefois y être limitée .
EXEMPLE 1.-
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A.- A une solution de 112 gr de lT-ben2byl-d-thréoniiie dans 500 cc d'eau, on a ajouté 82 gr de N-éthyl-alphaméthylphénéthylamine et le mélange a été chauffé à 60-70 C pour dissoudre la matière solide. La solution ainsi obtenue a été refroidie à 5 C et mise en glacière jusqu'au lendemain (environ 15 heures).
La matière solide cristalline, qui s'est. séparée de la solution, a alors été recueillie sur un filtre, lavée avec 50 cc d'eau glacée et avec environ 100 ce de benzène pour faciliter le séchage, après quoi elle a été séchée à 70 C . On a obtenu ainsi 85 gr du sel de N-éthyl-alpha-
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méthylphénéthylamine-ï1-betizoyl-d-thréonine 1G-izogyre fondant à 173-175 C. Par recristallisation de ce produit dans 500 cc d'eau, on a obtenu 75 gr du sel pur fondant à 178-180 C B. - La récolte de 75 gr de sel de N-éthyl-alpha-méthylphé- néthylamine-N-benzoyl-d-thréonine lévogyre obtenue de la manière décrite dans le partie A a été.mise en suspension dans 200 cc d'eau.
A cette suspension, on a ajouté 18 cc d'une solution aqueuse à 35% d'hydroxyde de sodium. Le mélange a été extrait avec trois fractions de 200 cc d'éther diéthylique et l'extrait éthéré a été séché sur du carbonate de potassium, puis débarrassé de l'éther diéthylique par distillation. Le
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résidu restant, consistant en à-éthyl-alpha-métliylphénéthyla- mine lévogyre brut, a été dissous dans 200 cc d'acide chlorhydrique dilué et évaporé jusqu'à un volume d'environ 60-70 ce. A ce volume, la cristallisation du chlorhydrate d'aminé s'est amorcée.
La solution a été laissée à 5 C jusqu'au lendemain (environ 15 heures), après quui le précipité, qui s@@
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tait formé, a été recueilli sur un filtre, lavé avec.- du 2propanol froid.et séché à 70 C On a ainsi obtenu 28 gr de:. chlorhydrate de N-éthyl-alpha-méthylhénéthylamine lévogyre fondant à 155-156 C et ayant un:
indice [# ] 25 17,3 (c, 2% dans H2O), Une autre récolte de ce sel pesant 6,5 gr et ayant le même point de fusion que la première récolte a été recueillie par concentration du filtrat provenant de la première récolte de sel, par refroidissement, par séparation la matière solide, précipitée dans la solution, et par ecristallisation du produit dans du 2-propanol.
C.- L'aminé dextrogyre a été récupérée des liqueurs' de résolution sous forme brute en alcalinisant les liqueurs avec une solution d'hydroxyde de sodium, et en les soumettant à une extraction à l'aide d'éther diéthylique, comme décrit plus haut pour l'isomère lévogyre. L'aminé dextrogyre a été convertie en chlorhydrate, ce qui a permis d'obtenir 28,5 gr du -sel brut fondant à 150-154 c Ce produit a été recristallisé dans du 2-propanol, en sorte qu'on a obtenu de la N- éthyl-alpha-méthylphénéthylamine dextrogyre pure fondant à 154-156 C; [d] 25 = +17,2 (c, 2% dans H20)o Des liqueurs- mères, on a récupéré 15 gr de matière solide consistant es- sentiellement en chlorhydrate de l'aminé racémique.
D. - Lors d'essais subséquents, on a constaté que de meilleurs rendements en chlorhydrate d'aminé dextrogyre ont été obtenus en transformant l'aminé dextrogyre brute obtenue de la manière décrite au début de la partie C en sel de N-benzoyl- -1-thréonine, en purifiant ce sel, en libérant l'aminé dextrogyre par traitement avec de l'hydroxyde de sodium et extraction avec de l'éther et en ajoutant de l'acide chlorhydrique pour convertir l'aminé dextrogyre en chlorhydrate.
E.- A partir des liqueurs aqueuses combinées, dont les
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amines lévogyre et dextrogyre ont été séparées de la manière décrite plus haut dans les parties B et C, environ 90-95%
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de la 1-benzoyl-d-thréonine utilisée dans la résolution ont été récupérés par acidification des liqueurs avec de l'acide chlorhydrique et par refroidissement à 5 C jusqu'au lendemain. Cet acide de résolution récupéré possédait une pureté optique élevée et a été utilisé avec succès, à plusieurs reprises, dans des résolutions successives suivantes de la N-éthyl-alpha-méthylphénéthylamine racémique , conformément à l'invention.
EXEMPLE 2.- A une solution de 1050 gr de i-benzoyl-1-thréonine
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dans 4 litres d'eau à bO'C, on a ajouté 770 gr de H-éthyl- alpha-méthylphénéthylamine racémique. La solution a été refroidie à 5 C (et dans des essais subséquents, elle a été ensemencée avec quelques cristaux du sel d'acide lévogyre de l'amine dextrogyre attendue) et laissée à 5 C jusqu'au lendemain (environ 15 heures). Le précipité qui s'est séparé de la solution a alors été recueilli sur un filtre, lavé avec du benzène et de l'éther diéthylique et séché à 50 C. On a
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ainsi obtenu ii30 ger de sel brut de N-éthyl-alpha-méthylphFnéthylamine-d¯betxzoyl-1-thréonine dextrogyre fondant à lb-175 .
Ce produit a été recristallisé dans de l'eau, en le dissolvant dans 2. litres d'eau bouillante et en refroidissaut la solution résultante. On a ainsi obtenu 653 gr du sel nur fondant à Par concentration de la liqueur
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de r*3 cristallisation et par refroidissement et séparation de la W!3tL.r(> solide nn'einitce , on a obtenu une seconde récolte du se1 nui nosnit, rlt3xv: s recristallisation dans de l'eau, 75 f;r et 1'onr];d t là l.'!-1': .
7"' fer du se L pur eu.- ;¯ tUyl-alpha-mothy151nnéthylar:i¯rzG--n¯benzoyl-1--tttr:arritt cï.;t,nrr;yrî: ont vt 3uis en suao p
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sion dans 2 litres d'eau et 17tu cc d llll,- solution aqueuse à 35% d'hydroxyde de sodium ont!été ajoutés. Le mélange a été extrait avec trois fractions de 500 cc d'éther diéthyliqu e et l'éther a été chassé de l'extrait éthéré par distillation.
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On a ainsi obtenu comme résidu 315 gr de N-éthyl-alpha-mé- thylphénéthylamine dextrogyre. Cette aminé a été dissoute dans 2 litres de 2-propanol et à la solution ainsi obtenue, on a ajouté 105 cc d'acide chlorhydrique concentré. La matière solide qui s'est 'séparée de la solution par refroidissement a été recueillie sur un filtre.
On a obtenu de cette
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manière 345 gr de chlorhydrate de H-éthy1-alpha-méthylphélléthy lamine dextrogyre fonçant à 155-1575 C; L-dJ5= + 17,3 (c = 2/" dans HO). Analyse : N2(calculé)= 7 O;o; trouvé : 7,18%.
Après séparation de la récolte de 830 gr de la manière susdécrite, la liqueur de résolution a été concentrée jusqu'à un volume total de 2 litres et traitée avec 230 cc d'une solution aqueuse à 35% d'hydroxyde de sodium. Le mélange a été extrait avec de l'éther diéthylique,on a obtenu comme
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résidu 40 gr de ..-éthyl-alpha-méthylphénéthylamine lévogyre brute, qui par conversion en chlorhydrate dans du 2-propanol a donné %85 gr de chlorhydrate de h-éthyl-alpha-méthylphénéthylamine lévogyre fondant à 153-155. C. On a également obte- nu 50 gr de chlorhydrate de l'aminé racomique fendant à
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Bo-ll2. cG..
L'acidification des liqueurs alcalines combinées provenant de la récupération des aminés dextrogyre et lévogyre
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avec de l'acide chlorhydrique a donné o5 gr de Ij-boiizoyl-1- thréonine pure.
La substance dextrogyre obtenue du la manière décri-
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te plus haut, à lavoir la if-éthyl-alpha-méthylphénéthylamine dextrogyre, sous l'orme cristalline et sensiblement pure et
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sensiblement exempte de son antipode optique lévogyre, est basique sous sa forme d'amine libre et elle réagit avec des acides organiques et inorganiques, de manière à produire des sels d'addition correspondants, qui tombent dans le cadre de l'invention.
Ainsi, l'aminé dextrogyre est aisément convertie en n'importe quel sel désiré 'par traitement avec un acide organique ou inorganique, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide fluorhydrique, l'acide brom hydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide sulfamique, l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide glutamique, l'acide mandélique, l'acide éthanesulfonique , l'acide quinique, l'acide camphosulfonique et analogues. Nombre de ces sels sont des substances cristallines qui sont aisément purifiées, si ceci est nécessaire ou désiré, ces sels pouvant être utilisés tels quels ou pour régénérer la base libre'de la N-éthyl- alpha-méthylphénéthylamine dextrogyre.
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L'activité biologique de la H-éthyl-alpha-phénéthyla- mine dextrogyre obtenue de la manière décrite dans les exemples précédentes a été déterminée avec les résultats suivants
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A. ¯ STl.L.ULli'l'IùiJ DU SY3cl':;.JE; JSRVKUX Cty'1:-t:. L'aptitude de la U-éthyl-a1pha-méthylphénéthylamine dextrogyre à stimuler le système nerveux central chez le rat a été comparée à celle de la méthamphétamine , en appliquant la technique dite "jiggle cage" de Schulte et autres [J.
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Pharmaco1.Exper. 'l'herap. 'll:C ( 1r1.)7 Chaque rat non anesthé- sié a été confine dans une petite cage suspendue par un ressort sensible. Pendant nue le rat se déplaçait autour de
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la cane, les mouvements de la cae ont r:
t. transmis à un additionneur fermant un circuit <'lectriquc comportant un contoteur numérique à char1Uc révolution, ce qui permet d'obteair un r-llrC[i::jtr(,HI" ut do l'activité de:; rats par unit.' de
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temps. Les cages ont été suspendues dans une chambre en verre éclairée maintenue à une température constante de 27 C de façon que les variations d'activité spontanée daes à la températureambiante et la lumièren'affectent pas les résultats. L'activité normale des animaux a été enregistrée avant l'expérimentation jusqu'à ce qu'une estimation sûre de l'activité spontanée soit obtenue.
Des doses de N-éthyl- alpha-méthylphénéthylamine dextrogyre et de méthamphétami-
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ne ont ét'rad111iT2.'strées par voie sous-cutanée et l'augmenta- tion d'activité moyenne a été enregistrée. Les résultats de cet examen sont consignais ci-dessous dans le tableau I.
TABLEAU I.-
Stimulation du système nerveux central.-
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<tb>
<tb> Composé <SEP> Dose <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> Effet <SEP> maximum <SEP> Révolutions <SEP> totales
<tb>
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mg/kg rats l'ill.. moyennes pour 150
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<tb>
<tb> Minutes
<tb> 2,0 <SEP> 8 <SEP> 30 <SEP> 59
<tb> H-éthyl-alpha- <SEP> 4,0 <SEP> 8 <SEP> 30 <SEP> 61
<tb>
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elle- 8,0 Ô 30 109 thylacine l,U 5 30 92
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<tb>
<tb> dextrogyre <SEP> 32,0 <SEP> 8 <SEP> 30 <SEP> 81
<tb>
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Methamphet- 0,5 8 ou 30
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<tb>
<tb> amine <SEP> 1,0 <SEP> 8 <SEP> 30 <SEP> 51
<tb> 2,0 <SEP> 8 <SEP> 30-du <SEP> 126
<tb>
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4-, Û 8 3 lui 60 a 0 il 30-0 71
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<tb>
<tb> Sérum <SEP> physiolo- <SEP> 24 <SEP> @ <SEP> 12
<tb> gique <SEP> (étalon)
<tb>
Ces données révèlent qu'un effet stimulant maximum
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a été obtenu avec de la 1-r.thyl-alpha-mf.t:1Yl])h6nÔ t;tw1.amÍllC' dextror,;yr(; à In dose de tf,u Tl;rlt; et qu'une stl?t:.'awz n été obtr>nD'2 des doses aussi faibles que 2,0 I::;Tii . :H les réa - ses 2b faibles doses sont utilisées coimue base oye
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comparaison, il apparaît feue 1 â:
N-étlyl-alpha.mé,th^1-plTéhé: thylamine àextrogy.e avait une .puissance correspondait à ,la moitié à* un qu'àrt"de ce lié : de ' 'rnéthamphaamizxé;: coasse -..stimu.-? lant du système "Nerveux central*'" 1.--EFYI-;'TS CARDIOV.ISGULiiIRES .- -
Une dose intraveineuse de 1,0 mgr de N-éthyl-alpha-- - méthylphénéthylamine administrée à des chiens atropinisés et anesthésiés à la morphine-chloralose a produit une augmen- tation de 55 à 165 mm de la pression sanguine pendant 10 à 120 minutes.
A. titre comparatif, une dose de 0,25 mgr/kg de méthamphétamine a augmenté la pression sanguine des chiens , . de 54 mm pendant plus de 30 minutes c. TOXICITE AIGUE
La toxicité aiguë par voie buccale et par voie in- traveineuse de la N-éthyl-alpha-méthylphénéthylamine dextro- gyre a été déterminée sur des souris blanches. Les animaux traités ont été placés dans des cages individuelles dans un local maintenu à température constante. Des groupes de 10 souris ont reçu chacun, par la bouche, des doses de 40, 80,
160 et 320 mgr/kgr de N-éthyl-alpha-méthylphénéthylamine dextrogyre à l'aide d'un tube stomacal. La LD50¯ s. e. bucca- le, calculée par la méthode logarithmique de Miller et Tain-
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ter /Proc. Soc. Exper. Biol. Med. , 57:261 ( 1944 J7 s'est révélée être de 126 17 mgr/kg.
Des doses de 25,1 , 28,2., 31,6 ,et 35,5 mgr/kg de N-éthyl-alpha-méthylphénéthylamine dextrogyre ont été administrées par voie intraveineuse à des,groupes de 10 souris
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chacun. La Lu 501 d'e' intraveineuse s'est révélée être de 32,1 - 1,6 mgr/kg.
Les données toxicologiques de la N-éthyl-alpha-uiêthyl- amine comparées à celles de la méthamphétamine sont consignées dans le tableau II ci-dessous:
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TABLEAU II.- TOXICITE AIGUË PAR VOIES BUCCALE ET INTRAVEINEUSE CHEZ LA SOURIS. -
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Composé .
Concentra-; Voie d'ad- Dose ' N'o-mbre' Nombre -LD50+
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<tb>
<tb> tion <SEP> ministra- <SEP> mg/kg <SEP> de <SEP> traites <SEP> ' <SEP> $0tion <SEP> ' <SEP> morts <SEP> 7 <SEP> @
<tb> 24 <SEP> heu- <SEP> jours <SEP> raS/kg*
<tb> res
<tb> N-éthyl-alpha- <SEP> sol.aq. <SEP> buccale <SEP> 40 <SEP> 0/10 <SEP> 0/la <SEP> 126-17
<tb>
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méthylphénéthyll 2% amine dextrogy- 80 .2/. 2/10
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<tb>
<tb> re. <SEP> 160 <SEP> 4/10 <SEP> 4/10
<tb> 320 <SEP> 10/10 <SEP> 10/10
<tb> N-éthyl-alpha- <SEP> sol.aq. <SEP> intravei- <SEP> 25,1 <SEP> 1/10 <SEP> 1/10 <SEP> 32.ltl6
<tb> rnéthylphénéthyl- <SEP> 1% <SEP> neuse
<tb> amine <SEP> dextrogy- <SEP> 20,2 <SEP> 1/10 <SEP> . <SEP> 1/10 <SEP>
<tb> 1 <SEP> :
'e <SEP> 31,6 <SEP> 6/10 <SEP> 6/10
<tb> 25,5 <SEP> 6/10 <SEP> 6/10
<tb> Méthamphét- <SEP> sol.aq. <SEP> buccale <SEP> 126 <SEP> 2/10 <SEP> 2/10 <SEP> 180¯35
<tb> amine <SEP> 5%
<tb> 200 <SEP> 7/10 <SEP> 7/10
<tb> 316 <SEP> 9/10 <SEP> 9/10
<tb> 501 <SEP> 10/10 <SEP> 10/10
<tb> Méthamphéta- <SEP> sol.aq. <SEP> intravei- <SEP> 25,1 <SEP> 1/10 <SEP> 1/10 <SEP> 33 <SEP> 3
<tb> mine <SEP> 5% <SEP> neuse
<tb> 31,6 <SEP> 5/10 <SEP> 5/10
<tb>
EMI11.5
i i 39, g, 8110 /lo La toxicité aiguë buccale et intraveineuse de la
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N-ëthyl-alpha-iaéthylphénéthylamine dextrogyre et de la méthamphétamine était du même ordre de grandeur .
D.- TOXICITE S UBAIGUE. -
On a administré de la N-éthyl-alpha-méthylphénéthylamine dextrogyre en solution aqueuse par la bouche à t rois groupes de 10 rats Sprague-Dawley blancs à des doses journalières uniques de 5 et 10 mgr/kg. Un total de 18 doses a été administré en l'espace de 21 jours. Un groupe de contrôle de 10 rats a reçu de l'eau distillée seule sans la drogue. Des examens hématologiquesont été effectués sur les rats troisjours avant la fin de l'expérience, afin de déter-
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miner l'effet de la drogue sur le compte total de globules rouges et blancs, sur le compte différentiel et sur la concentration d'hémoglobine.
A la fin de l'expérience, tous les rats du groupe de contrôle et du groupe ayant reçu 10 mgr/kg de drogue et cinq rats du groupe ayant reçu 5 mgr/kg de drogue ont été tués à l'éther. Les viscères thoraciques et abdominales ont été examinées au microscopique. Des fragments des tissus ont été fixés dans de la formaline Zenker pour un examen histo-pathologique, mais seuls les tissus provenant des rats ayant reçu 10 mgr/kg de drogue et des groupes de contrôle ont été examinés au microscope . Des fragments des tissus ont été noyés dans de la paraffine, sectionnés à 6 u et colorés par la méthode à l'hématoxyline et à l'éosine .
1. - REACTIONS GENERALES.-
Aucun changement significatif d'apparence ou de comportement attribuables au traitement à la N-éthyl-alpha-mé- thylphénéthylarnine dextrogyre n'a été observé chez les rats.
La vitesse de croissance des rats ayant reçu 5 et 10 mgr/kg de l'aminé dextrogyre était sensiblement la même que celle des rats du groupe de contrôle pendant toute l'expérience.
L'effet sur la survivance et les changements de poids observes chez les animaux des groupes de contrôle et traité est consigné dans le tableau III .
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TABLEAU III.EFFETS DE L'ADMINISTRATION JOURNALIER,'; PAR LA TOUS BUCCALE DE
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N-ETHYL-ALPHA-METHYLPHENETHYLAI-mE SUR LA VITESSE D CROISSANCE DE RATS.-
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<tb>
<tb> Dose <SEP> journa- <SEP> Total <SEP> ad- <SEP> Nombre <SEP> d'animaux <SEP> Poide <SEP> Gain <SEP> de
<tb> lière <SEP> mgr/kg <SEP> ministra- <SEP> , <SEP> moyen <SEP> poids
<tb> tion <SEP> . <SEP> initial <SEP> final <SEP> du <SEP> corps <SEP> pox
<tb> mgr/kg. <SEP> ini- <SEP> fi- <SEP> gr. <SEP> %
<tb> tial <SEP> nal <SEP>
<tb> 5 <SEP> 90 <SEP> 10 <SEP> ;
<SEP> 10 <SEP> 111 <SEP> 249 <SEP> 138 <SEP> 124,3
<tb>
<tb>
EMI13.3
10 180 10 ' 10 111 253 142 12$,1 Contrôles 10 10 111 <50 1L,.0 127,2
EMI13.4
2. - EFFET SUR SANG LRIi'IEttT(U-E. -
Aucun changement significatif n'a été observé dans le compte total des globues rouges et blancs, ni dans le compte différentiel, ni encore dans les concentrations en hémoglobine dusang desrats non traités et traités à l'aide -de 5 et 10 mgr/kg de N-éthyl-alpha-phénéthylamine dextrogyre.
3. - PATHOLOGIE .-
Aucune lésion macroscopique 'ou microscopique significative attribuable à la. médication n'a été observée chez
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les/rats ayant reçu 10 mgr/kg de 'N-éthyl-alpha-phénéthylamine dextrogyre.
4.- ESSAIS CLINIQUES .-
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La N-éthyl-alpha-méthylphénéthylamine dextrogyre a fait l'objet d'un essai clinique sur des honnies volontaires normalement sains*
Une étude double a été faite sur huit patients pour. comparer les effets des doses suivantes: 15 mgr de N-éthyl-
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alpha-méthylphénéthylamine dextrogyre; 30 mgr de N-éthyldextrogyre alpha-mf thylphcnéthy, ae';'3 mgr de m6thamphétamine et un placebo de lactose. Après administration par la voie buccale les patients ont eu à répondre à un questionnaire détaillé,
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au sujet- des influences positives ou néga@vws ressenties aux points de vue psychique, cardiovasculaire, gastro-intes- tinal et système nerveux central.
En classant les/résultats. on a constaté que l'administration de 30 mgr de N-éthyl-al- pha-méthylphénéthylamine dextrogyre a produit autant d'ef- fets nocifs que bénéfiques. Toutefois, la. N-éthyl-alpha-mé- thylphénéthylamine dextrogyre à une dose de 15 mgr a produit autant d'effets bénéfiques que la dose de 30 mgr et enpro- duit plus que la dose de 5 mgr de méthamphétamine tandis que la dose de 30 mgr produit moins d'effets nocifs que la dose de 15 mgr de N-éthyl-alpha-méthylphénéthylamine dextrogyre et la dose de 5 mgr de méthamphétamine. Aucune changement significatif ne s'est manifesté dans la pression sanguine lors de l'administration de la dose de 15 mgr de chlorhydra- te de N-éthyl-alpha-méthylphénéthylamine dextrogyre.
Une autre étude a été effectuée sur 32 volontaires, en vue de comparer la N-éthyl-alpha-méthylphénéthylamine dextrogyre (15 mgr) et la méthamphétamine (5 mgr). Bien que les effets désirables révélés par chacun des deux médicaments aient été sensiblement supérieurs à leurs effets indésirables, la N- éthyl-alpha-méthylphénéthylamine dextrogyre (15 mgr) a pro- duit sensiblement nlus d'effets désirables que la.
méthamphét- amine à la dose de 5 mgr, comme le montre l'analyse statistis que des résultats des essais .Il résulte de ces études cli- niques nu'une dose de 15 mgr de N-éthyl-alphba-méthylphéné- thylamine dextrogyre administrée par la bouche est aussi efficace qu'une dose de 5 mgr de méthamphétamine comme sti- mulant du système nerveux central, mais ne produit pas au- tant d'effets secondaires indésirables. utilité;. -
Parmi les Médicaments les plus communément utilisés à présent pour traiter certains états de dépression, spécia-
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lement ceux caractérisés par de l'apathie et un retardement psychomoteur, on peut citer l'amphétamine (alpha-méthylphénéthylamine racémique) et la méthamphétamine (N-alpha-diméthylphénéthylamine dextrogyre).
Bien que ces composés aient une influence améliorante sur lesétats de dépression, ils produisent fréquemment aussi de l'anxiété, de la fébrilité indue et de l'hyperexcitabilité.
Contrairement au composé N-méthylé(méthamphétamine),
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les dérivés N-inonoalcoylés connus de l'alpha-méthylphénéthyl- amine comportant des groupes alcoyle supérieurs au groupe méthyle ne .possèdent pas, à un degré utile, une activité sur le système nerveux central.Les dérivés N-butyle et N-amyle par exemple n'ont pas d'activité stimulatrice sur le système nerveux central. La forme racémique de la N-éthyl-alphaméthylphénéthylamine de formule
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a été préparée la première fois vers 1937 et en 1939 on a montré que ce composé n'a qu'une faible activité stimula-
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trice sur le système nerveux central; ainsi la N-éthyl-alphêi- méthylphénéthylamine racémique n'a qu'une activité correspon- dant à 1/6 de celle de la méthamphétamine.
Pour cette rai-
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son, la N-éthyl-alpha-méthylphénéthy'Lamine racémique n' a jamais été utilisée en pratique somme stimulant du système nerveux central. D'un autre côté, comme indiqué plus haut,
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la nouvelle N-éthylo.\alpha-phénéthY4:amine dextrogyre obtenue par le procédé suivant l'invention possède des propriétés avantageuses en ce sens qu'Ile stimule le système nerveux central et améliore l'humeur, en minimisant l'anxiété et d'autres effets secondaires indésirables. A cette fin, la substance peut être employée seule ou en combinaison ave.e un sédatif, tel qu'un barbiturate .
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Par ailleurs, le nouveau composé est très utile en combinaison avec des médicaments analgésiques, particuliè- rement avec les médicaments analgésiques antipyrétiques, du fait qu'il augmente sensiblement l'efficacité analgésique;-' parmi ces analgésiques, on peut citer par exemple l'acide acétylsalicylique, la mépéridine, l'acétophénétidine, l'acétanilide, le p-acétylaminophénol, la codéine et analogues .
Dans ces combinaisons, la proportion pondérale de N-éthyl alpha -méthylphénéthylamine dextrogyre est faible, par exemple d'environ 7,5 à 120 mgr de 1'aminé dextrogyre par 0,1-1,0 gr d'analgésique. En outre, la nouvelle aminé a des propriétés anorexigéniques et est active comme réducteur de l'appétit dans le traitement de l'obésité.
Les formules suivantes illustrent les manières dont le composé est utilisé comme médicament.
Formules .- . La N-éthyl-alpha-méthylphénéthylamine dextrogyre ou un sel d'addition de selle -ci avec un acide peut être Utilisé sous les formes habituelles, par exemple de tablettes, poudre, pilules,élixirs et analogues .
1.- Amélioration de l'humeur dans les;états de mélan- colie, les dépressions, l'apathie chronique, la convalescence, les périodes prolongées de travail et analogues (a) Tablettes contenant 15 mgr de chlorhydrate de
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N-éthyl-alpha-m6thylphénéthylal1line dextrogyre comme seul médicament, (b)Tablettes: 15 mgr de. chlorhydrate de N-éthyl-
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alpha-méthylphÓn6thylallline dextrogyre, 40 mgr de phosphate de calcium dibasique, 30 gr de poudre de lactose, 4,5mgr d'amidon (jaune
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foncé; n /.-), 10,0 mgr d'amidon,2,0 mgr de sol
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d'éthocel à 10% et 0,5 mgr de stéarate de magné- sium par tablette.
(c) Tablettes contenant 15 mgr de chlorhydrate de
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N-éthy-làlpha-méthy1phÍléthylamine dextrogyre et 100 mgr#de mépho-barbitàl (acide 5-éthyll-méthyl- 5-phénylbarbiturique).
2. -. ALGSn....
(a) 10 mgr de chlorhydra tetdeN-éthyl-alpha-méthylphé. néthylamine dextrogyre et 50 mgr de chlo'rhydratâ de mépéridine.
(b) 10 mgr de chlorhydrate de N-éthyl-alpha-méthylphé-
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néthylamine dextrogyre,,368 mgr décide acétylsali- cylique, 150 mgr d'acétophénétidine et 32 mgr de caféine.
(c) 15 mgr de chlorhydrate de N-éthyl-alpha-méthylphé- néthylamine dextrogyre et 250 mgr de p-acétylami- nophénol.
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(d) 10 mgr de chlorhydrate de N-éthyl-alpha-méthylphé- néthylamine dextrogyre, 75mgr de méphobarbital,
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100 mgr de théocine et 200 mgr de p-acétylamino- phénol (dans la dysménorrhée).
(e) Capsules: 15 mgr de N-éthyl-alpha-méthylphénéthyl- amine dextrogyre, 50 mgr de talbutal (acide 5-allyl -5-sec-butylbarbiturique), 190 mgr d'acide acétyl- salicylique et 190 mgr de p-acétylaminophénol par capsule.
(f) capsules: 5,0 mgr de chlorhydra-te de N-éthyl-
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alpha-méthylphénéthy lamine dextrogyre, 50 mgr de méphobarbital, 25,0 mgr de talbutal , 300 mgr d'acido acétylsalicylique et 200 mar de p-acétyl-
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aminophonol par capsule.
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(g) capsules: même composition que 2(f) avec, en plus, 30 mgr de phosphate de codéine par capsule* 3. - ANTI-OBESITE.-
5 mgr de chlorhydrate de N-éthyl -alpha-méthylphénéthylamine, vitamines B à volonté, et 300-500 mgr de méthylcellulose .
4.- GERIATRIE ou maladie mentale.- A B C
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Chlorhydrate de Nséthyl-alpha- 10 mgr 15 mgr 15 mgr méthylphénéthylamine dextrogy- re
Réserpine 0,1 mgr 0,25 mgr l,0mgr 5. - PEDIATRIE.-
Sirop : 7,5 mgr de chlorhydrate de N-éthyl-alpha- méthylphénéthylamine dextrogyre, 1,0 gr de L-glutamate sodi- que, vitamines et sels minéraux comme décrit .
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6. - DIi,COidUES.t'IF NASAL. -
Dans un tube inhalateur: 0,325 gr de N-éthyl-alphaméthylphénéthylamine dextrogyre, 0,097 mgr d'huile de lavande 38-42%) et 0,032 mgr de menthol par tube sur deux petites boules de coton .
REVENDICATIONS.-
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1.- Pd-éthyl-alpha-méthylphénéthylamine dextrogyre, sous forme cristalline et sensiblement pure et sensiblement exempte de son antipode optique lévogyre.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.