DD150457A5 - Verfahren zur herstellung der(r,r)optisch isomeren verbindungen von labetalol - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der (R,R) optisch isomeren Verbindung von Labetalol, insbesondere von 5-&(R)-1-Hydroxy-2-&(R)-(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino!aethyl&salizylamid. Diese Verbindung wird als Arzneimittel angewandt, beispielsweise zur Behandlung von Hypertonie.Erfindungsgemaesz werden(R,R) Isomere von 5-&1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropyl)aminoaethyl!salizylamid und dessen pharmazeutisch annehmbaren Saeureadditionssalze, im wesentlichen frei von optischen Isomeren (R,S), (S,R) und (S,S),in der Weise hergestellt, dasz die Schutzgruppen von einem N,O-geschuetzten optischen Isomer (R,R) oder Saeureadditionssalz davon, wobei der Ausdruck "N,O-geschuetzt" angibt, dasz das Bezugsstickstoffatom und die phenolische Hydroxylgruppe geschuetzt werden,entfernt werden und das sich ergebende Isomer (R,R) als freie Base oder pharmazeutisch annehmbares Saeureadditionssalz rein dargestellt wird. Erfindungsgemaesz sind die Schutzgruppen N- oder O-Benzyl-, N- oder O-Benzyloxykarbonyl- oder N-Trichloraethoxykarbonylgruppen, insbesondere Benzylgruppen. Sie werden entfernt durch Hydrogenolyse, insbesondere mit Hilfe von Wasserstoff und Palladium auf Kohle.
Description
Berlin, den 27. 3.' 1980 AP 0 07 C/ 215 640
1 5 6 A 0 -i- 56 113 18
Verfahren zur Herstellung von (R,R) I-someren von Labetalol
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der (R,R) optisch isomeren Verbindung von Labetalol, insbesondere von '5«{ (R)-1-Hydro xy-2-^*"(R)~(1-methyl-3-phenylpropyl)· aminp/äthyl} sal izyl amid.
Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische, insbesondere ß-Blockierungswirksamkeite Sie wird in pharmazeutischen Zusammensetzungen als Arzneimittel angewandt.
Die Substanz Labetalol ist aus dem GB-PS Nr. 1 266 058 und aus dem US-PS Nr. 4 012 444 bekannt. Über ihre pharmakologischen Eigenschaften ist von Farmer und anderen in dem British Journal of Pharmacology, 45, 660-675 (1972) diskutiert worden. Farmer bezeichnete diese Verbindung mit AH5158. Es ist nachgewiesen worden, daß diese Verbindung in der Lage ist,csj- und ß-adrenergische Rezeptoren zu blockieren. Sie bietet sich daher an zur Behandlung von Arrhythmien, Hypertonie und Angina pectoris·
Es Yi ird behauptet, daß die einzigartigen pharmakologisehen Eigenschaften des Labetalols und dessen Verv«?endung als .Antihypertensionsmittel in hohem Maße eine Funktion des ausgezeichneten Gleichgewichtes seiner ot/~ 11^cI /o -Blockierungs«
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Wirksamkeiten sind. Die Zusammenhänge beim Einreichen des US-PS Nr. 4 012 444 zeigen, daß geringfügige Änderungen der chemischen Struktur des Labetalols dieses Gleichgewicht in schädlicher Weise affizieren, und sogar in den wenigen analogen Verbindungen, in denen das Gleichgewicht beibehalten wird, wird der Nachweis erbracht, daß die absoluten Wirksamkeiten dieser Verbindungen zu gering sind, um als brauchbare Antihypertensionsmittel eingesetzt zu Vierden. Daher stellt bei der Behandlung von Hypertonie das Labetalol die bevorzugte Verbindung unter den Verbindungen dar, die in dem GB-PS Nr. 1 266 058 und in dem US-PS Nr. 4 012 444 beschrieben sind.
Die Substanz Labetalol weist zwei asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome auf und kann daher in Form von zwei Diastereomeren und vier optischen Isomeren existieren. Dem GB-PS Nr. 1 266 058 und dem US-PS Nr. 4 012 444 ist zu entnehmen, daß Verbindungen, wie etwa das Labetalol, über optisch aktive Formen verfügen, sie geben aber kein Beispiel an für eine optisch aktive Form. Die obigen beiden Patente enthalten die Aussage, daß "die razemischen Gemische nach bekannten Methoden getrennt werden können, zum Beispiel durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, gefolgt von einer fraktionierten Kristallisation", enthalten aber keine Verfahren für die Trennung» Beispiel 14 jeder Patentbe.schreibung beschreibt die Trennung des Labetalols in zwei Diastereomere M1" und "2" unter Verwendung von Benzoesäure, aber hierbei handelt es sich nicht um eine optische Trennung. In den GB-PS Nr · 1541 932 und 1 541 933 ist das "Isomer 1" mit "Diastereomer A" bezeichnet und die Kennzeichnung erfolgt
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als das Diastereomer, dessen Hydrochlorid den höheren Schmelzpunkt aufweist. Diese beiden GB-PS beschreiben ebenfalls ι daß das Diastereomer A ein wertvolles Mittel gegen Arrhythmien ist, da es nämlich über eine stark reduzierte (h -adrenergische BlockierungBwirksamkeit verfügt und somit bei der Behandlung von Menschen eingesetzt werden kann, die einen Herzinfarkt erlitten haben.
Es sind keine Angaben über Verfahren bekannt, Labetalol durch Standardmethoden zu trennen, und bis jetzt ist kein einziges optisches Isomer des Labetalols beschrieben worden. Bs wurde versucht, unter Heranziehung zahlreicher Standardmethoden da s Labetalol durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure zu trennen, aber alle diese Standardmethoden haben keinen Erfolg gebracht· Im besonderen haben Versuche zur Trennung des Diastereomers B des Labetalols unter Verwendung der folgenden Reagenzien keinen Erfolg gebracht: N-Azetyl-L-leuzin, N-Tosyl-L1-(+)-glutaminsäure, N-Tosyl-L-leuzin und N-Tosyl-D-leuzin. Daraus kann geschlossen werden, daß Versuche zur Trennung des Diastereomers B unter Heranziehung derartiger Methoden sehr wahrscheinlich keinen Erfolg haben.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellung von Labetalol-Verbindungen mit verbesserter Aktivität gegen Hypertension und geringeren Nebenwirkungen·
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, durch die stereospezifische Synthese die einzelnen Isomeren des Labetalols und im besonderen das optische Isomer (E,R) herzustellen· Eine besonders bevorzugte Verkörperung einer solchen stereospezifischen Synthese ist in dem folgenden Keaktionsschema wiedergegeben:
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B.
(3)
0CH2. NH. CH. CH2
C
0CH2O
CO.CH0.N.CH.CH0.0
\η
νχίο (6)
Dl.
HpNCO
XX
OH
CH.CH0.N.CH.CH0.CH0.0
0CE
0CH
CH.
(7) (8)
Β2.
H2NCO 0CH2O
OH
CH.CHO.N.CH.CHO,CH,
0CHo(7)
E.
ψ OH ·
iHeCH2.]ra.CH.CH2.CH20 . HOl
-(B)7
(Ε,Ε):(S1E) 85:15
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In diesem Beaktionsschema sind die Verbindungen (6), (7), (8) und (9) neu und zählen zu den Charakteristiken der vorliegenden Erfindung; "0" bedeutet eine nichtsubstituierte Phenylgruppe und die Sternchen (h) -weisen auf asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome hin; und die verschiedenen Stufen können allgemein wie folgt beschrieben -werdeni
Ai a.) Bildung des Phenolates mit einer starken Basis in einem organischen Lösungsmittel;
b) Einführung einer Schutzgruppe an dem phenolischen Sauerstoffatom und
c) Bromierung mit Brom in einem inerten organischen Lösungsmittel.
B: a) Kondensation zu einer Schiffsehen Base, beispielsweise durch Erwärmung in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurekatalysators unter azeotroper Entfernung des Wassers;
b) Reduktion der Schiffsehen Base zu einem sekundären Amin und
c) trennung dieses sekundären Amins in seine optischen Antipoden und Reindarstellung des optischen Isomers
Cs Kondensation zu einem tertiären Amin durch Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels.
D1i Heduktion.
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D2i Trennung der Isomere, beispielsweise durch die Chromatographie.
E: Hydrogenolyse der Schutzgruppen mit Wasserstoff und einem Katalysator sowie Eeindarstellung des optischen Isomers (B* E) zum Beispiel in der Form eines Säureadditionssalzes·
Bas neue erfindungsgemäße Verfahren ist selbstverständlich nicht exakt auf die Reihenfolge der weiter oben angegebenen Stufen beschränkt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung besteht ein Verfahren für die Herstellung des neuen optischen Isomers (R,R) des Labetalols und seiner pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze, die im wesentlichen keine entsprechenden, optischen Isomere (R,S), (S,R) und (S,S) aufweisen, darin, die Schutzgruppen aus einem Ν,Ο-geschützten optischen Isomer (R,R) oder aus einem Säureadditionssalζ davon zu entfernen. Die Ausdrucks-weise "N,O-geschützt" weist darauf Mn* daß das Bezugsstickstoffatom und die phenolische' Hydroxylgruppe geschützt ν?erden. Es folgt die Reindarstellung des sich ergebenden optischen Isomers (R,R) als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalzv
Bei den Schutzgruppen handelt es sich vorzugsweise um derartige Gruppen, die durch Hydrogenolyse entfernt werden können, zum Beispiel mit Hilfe von Wasserstoff und Palladium auf Kohle. Beispiele für solche Gruppen umfassen: N- oder O-Benzylgrup'pe, N- und O-Benzyloxykarbonylgruppe, F- oder O-Benzhydryigruppe, N-Trichloräthoxykarbonylgruppe oder NJIritylgruppe«, Vorzugsweise entsprechen die beiden Schutz-
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gruppen Benzylgruppeη. Alternativ können die Schutzgruppen derartige Gruppen sein, die durch eine milde Hydrolyse entfernt werden oder eine N-Trifluorazetylgruppe.
Bas Ν,Ο-geschützte optische Isomer (R1R), von dem als Ausgangsmaterial bei dem obigen Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung Gebrauch gemacht wird, wird vorzugsweise durch die Trennung eines N,O-geschützten diastereomeren Gemisches aus (R1R) und (S,R) erhalten. Diese Trennung kann in geeigneter Weise mit physikalischen Methoden durchgeführt werden, beispielsweise durch die Chromatographie, im besonderen unter Verwendung von Silikagel. Dieses HiO-geschützte diastereomere Gemisch aus (R1R) und (S,R) kann durch Reduktion eines Ν,Ο-geschützten 5-£ N-^TR)-1 methyl-3~pnenylpropyl_7slyzyl J salizylami>des, vorzugsweise mit Hilfe öines Metallborhydrides in einem organischen Lösungsmittel, im besonderen mit Hilfe des liatriumboriiydrides in einem niederen Alkanol, wie etwa Methanol oder Äthanol, erhalten werden. Andere Reduktionsmittel, die in geeigneter Weise benutzt werden können, umfassen I&thiumborhydrid oder ein Alkalimetallalkylborhydrid, beispielsweise Lithium- oder Ealiumtri-s-butylborhydrid oder Lithium- oder Kaliumtri-(3-methyl-2-butyl)borhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran.
Bas Κ,Ο-geschützte 5-{,Ν-,/ξΐΟ-Ί-Methyl-3-phenylpropyIjglyzylj* salizylamid kann durch Kondensation eines 4-o-gesehützten ^aC-Brom-3-karbamoylazetophenons mit einem (R)-N-geschützten 1-Methyl-3-phenylpropylamin beispielsweise in Gegenw~art eines Überschusses des letzteren Seagenzmittels oder in Gegenwart von Triäthylamin oder von
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2,2t6'f6-Tetramethylpiperidin oder im besonderen in Gegenwart von Kaliumkarbonat als säurebindendem Mittel und auch, in Gegenwart von Dimethylformamid als organischem Lösungsmittel erkalten werden.'
Das 4-,0-gesehützte Q^ ~Brom-3-Karbamoylazetophenon kann durch Schutz der phenolischen Hydroxylgruppe des 5-Azetylsalizylamides dargestellt werden, beispielsweise durch die Bildung eines Alkalisalzes und Benzylierung mit Benzylchlorid; das Bromatom in der Seitenkette kann dann durcn ßromierung mit Brom in Chloroform eingeführt yjerden.
Bas (E)-If-geschützte 1-Methyl-3-phenylpropylamin kann durch Kondensation eines Amins mit einer geeigneten Schutzgruppe, beispielsweise Benzylamin, mit Benzylazeton vorzugsweise unter Rückflußkühlung in einem mit wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines starken Säurekatalysators, zum Beispiel p_-Toluolsulfonsäure, unter kontinuierlicher Entfernung des Wassers dargestellt «erden.. Die sich ergebende Schiffsche Base wird anschließend untermilden Bedingungen derart reduziert, zum Beispiel mit Natriumborhydrid in Methanol, damit die Schutzgruppe nicht entfernt -wird. Alternativ kann die N-Schutzgruppe direkt in das i-Methyl-3-phenylpropylamin eingeführt werden. Das N-geschützte 1-Methyl-3-phenylpropylamin kann anschließend getrennt und das optische Isomer (+)-(R) rein dargestellt vjerden, zum Beispiel mit Ν-υ-ΤοΙuolsulfonyl-(L)-leuzin, gefolgt von dem N-Azetyl-(L)-leuzin, oder mit H-£-Toluolsulfonyl-(D)-Ieuzin. Andere Reagenzien, die verwendet werden können, umfassen die 2,3,5,6-Di-0-isopropyli~ den-2-keto-(L)-gulonsäure sowie die D- und L-Formen der Dibenzoylvieinsteinsäure, der Dibenzoylweinsteinsäure, der
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Ditoluoylweirtsteinsäure und der Mandelsäure. Falls es gewünscht wird, kann die Trennung verzögert werden, bis die Stufe C (Kondensation) ausgeführt werden kann.
Ein weiteres Charakteristikum der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung des optischen Isomers (RfR) der Substanz Labetalol und seiner pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze, die im wesentlichen keine entsprechenden optischen Isomere (R,S), (S1R) und (S,S) aufweisen. Dieses Verfahren besteht aus den folgenden Schritten:
Kondensation eines 4-,O-ge schützten oC-Brom-3-karbamoylazetophenons mit einem N-geschützten i-Methyl-3-phenylpropylaminf wobei ein N,O-geschütztes 5-{ N-^R)-1-Methyl-3-phenylpropyl7glyzyl Vsalizylamid entweder durch die Verwendung eines (R)-N-geschützten 1-Methyl-3-phenylpropylamins bei der vorhergehenden Kondensation oder durch die Trennung des sich ergebenden razemischen N,O-geschützten 5-^-1 -Methyl-3-pheny!propyl)glyzyl7salizylamides erhalten ^ird, Reduktion des H, O-ge schützt en 5- £ Ή~£~ (R) -1 -Methyl 3-phenylpropylJglyzyl \ salizylami'-,des zu einem Gemisch aus einem IT, O-ge schützt en 5- ^ (R) -i-Hydroxy-2-^f" (R)-(I methyl-3-phenylpropyl)aminq7äthyl]· salizylamid und dem entsprechenden optischen Isomer (S,R), Abtrennung des Η,Ο-geschütsten 5-{ (R)-1-Hydroxy-2-^""(R)-(1-methyl-3-phenylpropyl)aminoj7äthyl ^ salizylamides aus diesem Gemisch, Entfernung der Schutzgruppen daraus und Reindarstellung des 5- £ (R) -i-Hydroxy-2-^-(R) -1~(1--inethyl-3-phenylpropyl) amino7äthyl J salizylami.-des als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
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Bine bevorzugte Charakteristik dieses Verfahrens besteht in den folgenden Schritten: Kondensation von 4-Benzyloxy-u4*· brom-3-karbamoyl-azetophenon mit (E)-(+)-N-Benzyl-1-methyl-3-phenylpropylamin, -wobei 2-0-Benzyl-5~-{ N-benzyl-N-^-(E)-1-methyl-3-phenylpropyl7glyzyl } salizylamid erhalten wird, Eeduktion dieser Verbindung zu einem Gemisch aus 2-0-Benzyl-5-/ (E) -1-hydroxy-2-^"(E)«(1 -methyl-3 -phenylpropyl)benzylaminq7äthyl } salizylamid und dem entsprechenden optischen Isomer (SiS), Trennung der Verbindung 2-0-Benzyl-5- { (E)-1-hydroxy-2-/""(E)-(i-methyl-3-phenylpropyl)benzylaminq7-äthyl^ salizylamid von diesem Gemisch« Entfernung der N- und O-Benzyl-Schutzgruppen daraus durch Hydrogenolyse und Reindarstellung des 5- £ (E)-1~Hydroxy-2-^*"(E)~(1-methyl-3» phenylpropyl)amino7äthyl ^salizylamides als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
Dieses bevorzugte Verfahren kann unter den -weiter oben beschriebenen Bedingungen ausgeführt werden. So wird die Kondensation vorzugsweise in Gegenwart von Kaliumkarbonat als säurebindendem Mittel und in Gegenwart von Dimethylformamid als inertem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Die Eeduktion erfolgt vorzugsweise mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrides in einem inerten organischen Lösungsmittel. Und die Trennung wird in geeigneter Weise durch Chromatographie vorgenommen.
Das Isomer (E,E) kann als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz rein dargestellt werden. Diese Salze können unter Heranziehung von Standardmethoden hergestellt werden·
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Das Hydrochiorid des neuen optischen Isomers (R,R) verhält sich dimorph und existiert in zwei kristallinen Formen mit Schmelzpunkten bei etwa 133 bis 13^· °C uaä bei etwa 192 bis 193,5 0CY Die charakteristischen Konstanten in dem Beispiel (Teil Ξ) gelten für die höher schmelzende (•wahrscheinlich die thermodynamisch stabilere Form) kristalline Form, obwohl jede Form erhalten werden kann.
Erfindungsgemäß wurde entdeckt, daß sich das Diastereomer A aus den optischen Isomeren (S,R) und (R,S) des Labetalols zusammensetzt, wohingegen das Diastereomer B aus den optischen Isomeren (S1S) und (R,R) besteht. Weiterhin wurde überraschenderweise festgestellt, daß das neue optische Isomer (R,R) des Labetalols im Vergleich zu dem Labetalol selbst sowohl eine unerwartet hohe Zunahme der fö "-adrenergischen Blockierungswirksamkeit als ^auch eine Abnahme der oO-aürenergischen Blockierungswirksamkeit aufweist. Wenn also das optische Isomer (R1R) mit dem Labetalol verglichen wird, ist somit festgestellt worden, daß das Verhältnis der Λ-adrenergischen Blockierungswirksamkeit zu der ^-adrenergischen Blockierungswirksamkeit in hohem Maße.und unerwartet größer ist. Im besonderen haben Tierversuche gezeigt, daß das optische Isomer (R,R) etwa die 12fache (h -Blockierungswirksamkeit des Labetalols aufweist, aber nur etwa 1/3 der fet-Blockierungswirksamkeit des Labetalols. Diese Eigenschaften konnten in keiner V/eise theoretisch vorausgesagt worden sein, im besonderen deshalb nicht, da sich die /J>-Blockierungswirksamkeit des Diastereomers B nicht wesentlich von der des Labetalols -unterscheidet und die ^-Blockierungswirksamkeit des Diastereomers B gleich dem halben Y/ert der entsprechenden Wirksamkeit des Labetalols ist. Wenn die Wirksamkeiten
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der vier optischen Isomere des Labetalols verglichen werden, können die Wirksamkeiten der Diastereomere A und B und des Labetalols selbst nicht aus den Wirksamkeiten ihrer Komponenten berechnet werden.' Dieser Sachverhalt läßt sich in umgekehrter Richtung so ausdrucken, daß die 06- und /9-Blökkierungswirksamkeiten der vier optischen Isomere des Labetalols nicht nur Durchschnittswerte sind, um die £>C- und (h -Blockierungswirksamkeiten des Labetalols und seiner Diastereomere A und B zu ergeben. Einige der Wirksamkeiten sind viel größer, als dies sogar auf einer einfachen Basis mathematischer Proportionen zu erwarten gewesen sein könnte, im besonderen ist die hohe fh-Blockierungswirksamkeit des optischen Isomers (R,R) gemeint: Diese Wirksamkeit ist iriel höher als die /3 -Blockierungswirksamkeit des Diastereomers B, so daß ein Antagonismus zwischen den optischen. Isomeren (S1.S) und (R,R) mit Bezug auf die /o-Blockierungswirksamkeit ganz offensichtlich existiert. Dieser Umfang des Antagonismus konnte in keiner V/eise vorausgesehen werden. Bei fehlendem Antagonismus weist das optische Isomer (R,R) ein Gleichgewicht der Eigenschaften auf, das diese Verbindung in bevorzugter Weise zur Behandlung der Hypertonie geraten erscheinen läßt. Im besonderen verfügt das optische Isomer (R,R) über eine starke Antihypertensionswirksamkeit und einen raschen Einsatz der Wirksamkeit, während die unerwünschten Nebenwirkungen im wesentlichen nicht auftreten, die mit der oL-Blockierung assoziiert sind, zum Beispiel die posturale Hypotonie.
Die weiter unten folgende Tabelle gibt die Beziehungen zwischen dem Labetalol, seinen Diastereomeren A und B und den vier reinen optischen Isomeren wieder; unter jeder Verbindung sind die Wirksamkeiten als oC-Blockierungsmittel und
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anschließend als P-Blockierungsmittel angegeben. Alle Wirksamkeiten sind relativ zu den Werten für das Labetalol angegeben (zugeordnete Werte 1,0 für jede Blockierungswirk· sanikeit):
Labetalol
1. 0
1.0
Biastereomer A 1,2 0,16
(R,S)-
Isomer Isomer
4,9 0,05 0,4 0,3
Diastereomer B 0,5 1,2
(3,S)-Isomer 0,8 0,02
Isomer 0,3 12,3
Biese tabelle zeigt ganz eindeutig die unerwartet hohe &-Blockierungs-wirksamkeit und das Verhältnis der /b-Blokkierungswirksamkeiten zu den QC-Blockierungsvarksamkeiten, die den optischen Isomeren (R»R) zuzuschreiben sind. Zusätzlich ist festgestellt worden, daß das optische Isomer (S,E) eine größere direkte periphere Vasodilationswirksamkeit als das Labetalol aufweist und dies ebenfalls zu seiner Antihypertensionswirksamkeit beiträgt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung handelt es sich daher um das optische Isomer (E,R) des Labetalols, nämlich um die Verbindung 5-{ (R)-1-Hydroxy-2-£*"(R)-(1-methyl-3-phenyl~ propyl)amino7-äthyl τ salizyibaid, die mit Hilfe ihres Eydrochlorides gekennzeichnet werden kann, welches sich dimorph verhält mit Schmelzpunkten von etwa 133 bis 134 0C
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und et ν; a 192 bis 19315 0C und einem ^^7-rj-ftert von etwa «30,6 (Konzentration 1 mg/ml Äthanol). Das besagte optische Isomer (E,E) weist im wesentlichen keine entsprechenden optischen Isomere (E,S), (S1E) und (S,S) auf. Gemäß der vorliegenden Erfindung handelt es sich des weiteren um die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, Derartige Salze umfassen im besonderen das weit er oben erwähnte Hydrochloric!., das Sulfat, Maleat, Tartrat und Zitrat sowie ebenfalls das Azetat, Phthalat, Sukzinat, Laktat, Malat, zimtsaures Salz, das Hydrobromid und das Phosphat«
Die eC-und /^-Blockierungswirksamkeiten, über die in der vorliegenden Beschreibung weiter oben diskutiert wurde, können mit Hilfe bekannter Methoden bestimmt werden, zum Beispiel mit Hilfe solcher Methoden, die von den folgenden Forschern angegeben worden sind: Farmer und andere, Brit. J. Pliarm., 4£, 660 (1972); Eobson, J. Phaim. Exd. Therap., m?5* 157 (1970) und Levy, Arch, Int. Pharmacodyn. Ther., 204, 143 (1973).
Ausführungsbeispiel
"o Die Erfindung wird nachstehend an einem Ausführungsbeispiel näher erläutert.
Das weiter unten folgaade Beispiel beschreibt die Darstellung der wirksamen Verbindung der vorliegenden Erfindung und der Zwischenverbindungen bei ihrer Darstellung.
A« fr~B3nsylo:cy~c4-brom^ (4)
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Einer Lösung von 115,4 g (0,644- Mol) 5-Azetylsalizylamid (1) in 1,2 Liter Dimethylformamid werden 33,1 g (0,613 Mol) Natriummethoxid in kleinen Mengen unter Abkühlen und Umrühren zugegeben. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad erwärmt und 75 ml (0,652 Mol) Benzylchlorid -werden tropfenweise zugesetzt. Es -wird weiterhin 7 Stunden lang erwärmt und umgerührt. Nach erfolgtem Umrühren und Abkühlen -wird das Gemisch in 6 Liter Eiswasser eingegossen, in dem sich 15 g Natriumkarbonat befinden. Anschließend wird filtriert, mit Wasser.gut ausgewaschen, mit 700 ml Äthanol digeriert, abgekühlt und erneut filtriert, um das analytisch reine 4—Benzyloxy-3-karbamoylazetophenon mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 160 0C zu erhalten.
Zu einer am Rückflußkühler kochenden, umgerührten Lösung von 127tO g (0,4-7 Mol) 4-Senzyloxy-3-karbamoylazetophenon in 1,2 Liter Chloroform werden einige ml einer Lösung von 76,5 g (0,49 Mol) Brom in 220 ml Chloroform zugegeben und es wird gewartet, bis die Färbung beseitigt ist (ca· 5 bis 10 Minuten). Die heiße Lösung ist auf Raumtemperatur abzukühlen und die restliche Bromlösung tropfenweise unter Umrühren bei Raumtemperatur zuzugeben, bis die Präzipitation beginnt. Anschließend ist das Reaktionsgemisch am Rückflußkühler zu kochen und mit der tropfenteisen Zugabe fortzufahren. Nach erfolgtem Rückflußkochen 10 Minuten lang im Anschluß an die vollständige Zugabe der Bromlösung ist die Lösung in einem Eisbad zu kühlen, die festen Stoffe sind abzufiltrieren und mit kaltem Chloroform zu waschen. Die rohen Feststoffe sind 20 Minuten lang in 800 ml eiskaltem Wasser umzurühren, dann abzufiltrieren, mit Wasser gut zu waschen und zu trocknen. Die festen Stoffe
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sind aus Methylethylketon umzukristallisferen, um zu zwei Kristallisätionsprodukten (4) mit Schmelzpunkten von 150 bis 152 0C und 146 bis 149 0O zu gelangen. Beide Kristallisationsprodukte eignen sich zur Darstellung des 2-0-Benzyl-5~| N-benzyl-N-^~(R)-1-methyl-3-phenylpropyl7glyzylj· salizylamides (6).
B. (H)-(+)-H-Benzyl-1-methyl-3-phenylpropylamin (5)
In einer mit einem Abscheider nach Dean und Stark versehenen Apparatur ist eine Lösung aus 1,0 kg (6,75 Mol) Benzylketon (3), 725 g (6,75 Mol) Benzylamin (2) und 5,0 g p-Toluolsulfonsäurehydrat in 7 Litern Benzol 14 Stunden lang am Rückflußkühler zu kochen. Das Lösungsmittel ist in yacuo zu entfernen und der Rückstand in 6,5 Liter Methanol aufzulösen. Unter Abkühlen und Umrühren sind sorgfältig 125 g Hatriumborhydrid zuzugeben und das Gemisch ist 16 Stunden lang bei Raumtemperatur umzurühren» Das Methanol ist iii vacuo zu entfernen, 2 Liter Wasser und 4 Liter Benzol sind zuzusetzen und das Produkt ist durch das Benzol zu extrahieren. Die Lösung ist über wasserfreiem Magnesiumsulfat zu trocknen, zu filtrieren und das Filtrat zu destillieren. Die Fraktion, mit dem Siedepunkt bei 145 bis 150 °G/P,3 mm ist aufzufangen, 1028 g (4,288 Mol) des Destillates und 1230 g (4,328 Mol) N-Tg-Toluolsulfonyl-(L)-leuzin sind in 7·2 Liter kochendem Äthanol aufzulösen und ohne Umrühren auf Raumtemperatur abzukühlen. Das sich ergebende Präzipitat ist mit einer kleinen Menge eiskaltem Äthanol zu waschen, es v;ird anschließend eine Umkristallisation aus 4,8 Liter Äthanol vorgenommen, das feste Produkt ist abzufiltrieren und mit eiskaltem Äthanol ab-
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zufiltrieren. Dieses feste Produkt ist in hohem Grade angereichert mit dem Salz des unerwünschten (S)-Enantiomers. Die Mutterlaugen von der ursprünglichen Präzipitation und von der UmkristalIisation sind zu vereinigen, das Lösungsmittel ist zu entfernen und die freie Base durch Basischstellen mit 500 ml 20%igem wäßrigen Natriumhydroxid und Extraktion mit Benzol wiederzugewinnen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtrieren und Entfernen des Benzols sind der Rückstand mit 487 g (2,04 Mol) und 346 g (2,06 Mol) N-Azetyl-(L)-leuzin in 2,0 Liter kochendem Äthanol aufzulösen und die Lösung auf Raumtemperatur abzukühlen. Das Produkt ist abzufiltrieren und einmal aus 1,8 Liter Ithanol und anschließend aus 4,0 Liter Azetonitril umzukristallisieren, um das Salz des gewünschten (E)-Enantiomers mit N-Azetyl-(L)-leuzin mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 152 0C zu ein alten. Bas Basischstellen erfolgt mit 400 ml wäßrigem 2,5N-Natriumhydrosid, mit Äther ist zu extrahieren, über wasserfreiem Magnesiumsulfat zu trocknen, zu filtrieren und das Lösungsmittel in yacuo zu entfernen, um das Produkt (5) zu erhalten, wobei ß&J^ - +4,5 ° ist (c = 5,0, Äthanol).
C· 2~0-Benzyl-5- { N-benzyl-N-/" (R)-1-methyl-3--phenylpropyl?» glyzyl Jr salizylamid (6)
Ein Gemisch aus 224 g (0,94 Mol) (R)-(+)-N-Benzyl-1-methyl-3tj>henylpropylamin (5), 372 g (ca. 1,07 Mol) 4-Benzyloxy-Qst-brom-3-karbamoylazetophenon (4) und 372 g (2,7 Mol) Kaliumkarbonat in 1.,6 Liter Dimethylformamid ist bei Raumtemperatur 4 Stunden lang umzurühren (leicht exotherme Reaktion). 8,7 Liter Wasser sind zuzugeben und mit Äther ist zu
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extrahieren, über -wasserfrei Natriumsulfat ist zu trocknen, es ist zu filtrieren und der Äther JLn vacuo zu entfernen (bis 30 bis 40 0C). Das rohe -frodukt (6) wird dabei als sirupdicke Masse erhalten.
D* 2~0--Benayl-5--f (R) -1 -hydroxy-2-/"(R)-C 1 -methyl-3-phenyl- pgopyl)benzylamino7äthy1 \ saiizylamid (7)
1# a).52O g (nicht mehr als 0,94 Mol) roh<-es 2-0-Benzyl- 3"Ί K-benzyl-N-^-(R)-I -methyl-3-phenylpropyljglyzyl } salizylaiaid (6) sind in 3*1 Liter Äthanol aufzulösen und unter Umrühren und Abkühlen portionsweise 35f 5 S (0,94'Mol) Natriumborhydrid zuzusetzen. Das Gemisch ist bei Raumtemperatur 16 Stunden lang umzurühren, das Lösungsmittel su entfernen, 3»2 Liter ϊ/asser sind zuzusetzen
und das Gemisch ist 30 Minuten lang auf einem Dampfbad zu erhitzen. Es ist anschließend abzukühlen, mit Benzol zu extrahieren, die Benzolschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat zu trocknen, zu filtrieren, das Lösungsmittel iji vacuo zu entfernen and das roh>:e Produkt als sirupdicke Masse ------zu erhalten (Verhältnis (R,R):(S,R) gleich ca. 85:15)·
Die folgenden Verfahren zeigen, daß diese Reduktion durch eine Vielzahl von weiteren Reduktionsmitteln ausgeführt werden kann:
b) 1 ml Q^M-Kalium-tri-sec-butylborhydridlösung in Tetrahydrofuran wird einer kalten Lösung von 200 mg des roh-en Aminoketons (6) gemäß der Behandlungsstufe C in 10 ml Tetrahydrofuran unter Umrühren und Abkühlen in einem Eisbad zugegeben. Ss ist weitere 30 Minuten lang umzurühren.
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Eine Probe ist mit einigen Tropfen Methanol zu erhitzen· Eine Dünnschichtchromtatographie unter Verwendung von SiIikagel und uhloroform: Äthylazetat (3:1) als Entwicklungsmittel zeigt, daß das Verhältnis der Isomere (R,R):(S,R) in dem Produkt etwa gleich 70:30' ist.
c) 0,5 ml Ι,ΟΜ-Lithium-tri-sec-butylborhydridlosung in Tetrahydrofuran werden einer kalten Lösung von 100 mg des rohen Aminoketons (6) gemäß der Behandlungsstufe 0 in 10 ml Tetrahydrofuran unter Umrühren und Abkühlen in einem Eisbad zugegeben. Es ist weitere 10 Minuten lang umzurühren, dann erfolgt die Hydrolyse mit einigen Tropfen Äthanol. Das Lösungsmittel ist ab ζ ud£ st ill ie r en und der Rückstand mit Benzol und Wasser zu extrahieren. Die Benzolschicht ist zu trennen, über -wasserfreiem natriumsulfat zu trocknen, zu filtrieren und das Benzol abzudestillieren. Das Verhältnis der Isomere (R,R) : (S,R) in dem Produkt entspricht auf Grund des paramagnetischen Resonanzspektrums etwa 80 : 20.
d) Ersetzt man das Lösungsmittel (10 ml Tetrahydrofuran) für das rohe Aminoketon (6) durch 10 ml Benzol in den Verfahren b) und c), so gelangt man zu fast identischen Ergebnissen gegenüber den Resultaten der Verfahren b) und c).
e) 63,0 g rohes Aminoketon (6) gemäß der Behandlungsstufe C sind in einem Gemisch aus 960 ml Benzol und 40 ml 'Tetrahydrofuran aufzulösen und die Lösung von dem unlöslichen Material durch Dekantieren zu befreien. Diese Lösung ist tropfenweise einer Suspension von 4,20 g Lithiumborhydrid
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in 480 ml Benzol und 20 ml Tetrahydrofuran unter Umrühren und Abkühlen in einem Eisbaö zuzugeben. Bs ist -weitere 2 Stunden lang umzurühren, dann ist mit Y/asser aufzulösen. Me organische Schicht ist zu trennen und über wasserfreiem Natriumsulfat zu trocknen. Es ist zu filtrieren und das Filtrat unter Verwendung eines Drehverdarapfers zur Trockene einzudampfen. Das Verhältnis der Isomere (R,R) : (S1R) in dem. Produkt entspricht auf G^und des paramagnetischen Resonanzspektrums etwa 70 : 30·
2* a) 47 g des rohen Gemisches zum Beispiel gemäß der Behanölungsstufe 1. a) weiter oben sind unter Vervsendung von 1,5 ig Dünnschicht-SiIikagel mit Chloroform : Äthylazetat als Sntwicklungsmittel im Verhältnis 3 ! 1 zu Chromatograph! er en und dabei wird das reine Produkt (7) erhalten, welches zunächst eluiert wird. Das paramagnetische Resonanzspektrum dieser Verbindung in CHCl^ sieht dabei wie folgt aus: cT = 1,02 (d, C-CH3; J = 7 Hz), 1,42 bis 2,00 (m, -C(CH3)-GH9-), 3,66 (q, N-CH2-C6H5), 4,62 Cq, CHOH), 5,15 (s,
b) Das Produkt gemäß 1. b) bis e) kann in ähnlicher Weise getrennt -werden: Beispielsweise wird durch Chromatographie dos Produktes (53 S) gemäß 1. e) unter Verwendung von 1200 g Silikagel in einer Säule mit Chloroform : Äthylazetat als Entwicklungsmittel im Verhältnis 3 * Λ das reine Produkt (7) erhalten.
E. (-)-5- \ (R)-1-Hydroxy-2-Λ(R)-(I-methyl-3-phenylpropyl)-amino7äthyl V salizylamid-Hydrochlorid (9)
Eine Lösung von 3,0 g (0,0059 Mol) 2-0-Benzyl-5-{ (R)-I-
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-1- (1-methyl-3-phenylpropyl) benzyl aminoj7-äthyl } salizylamid in 30 ml Jithyläther ist mit ätherischer 2N-Salzsäure zu behandeln, bis keine weitere Präzipitation erfolgt. Das präzipitierte 2-0-Benzyl-5-{ (R)-.1-hydroxy-2- ^"*(R)-(1-methyl-3-phenylpBpyl)benzylamino7äthyl \ salicylamid-Hydrochlorid ist mit Äther zu waschen, um überschüssige Salzsäure zu entfernen, und anschließend in 100 ml Äthanol aufzulösen. Der%Äthanollösung sind 300 mg 20%iges Palladiumhydroxid auf einem Kohlekatalysator zuzugeben und in einer Paarseheη Apparatur unter Schütteln bei Raumtemperatur 3 Stunden lang zu hydrieren (3 atm; 3*1 kg/cm ). Das Katalysator ist abzufiltrieren, es ist einzudampfen und der feste Rückstand im Isopropanol zu verreiben. Die Peststoffe sind in 11 ml 1N-Natriumhydroxid aufzulösen, der pH auf etwa 8 einzustellen und die freie Base durch Blasenbildung in Kohlendioxid zu präzipitieren. Die freie Base ist aufzufangen, mit Wasser zu waschen und bei 40 0C in vacuo zu trocknen· Die freie Base ist unter Verwendung von 450 g Silikagel zu Chromatographieren und das reine Produkt in 20 ml kochendem Azetonitril aufzulösen. Die Lösung ist anschließend zu kühlen und sorgfältig mit ätherischer 2N-Salzsäure auf einen pH von etw 2 anzusäuern. Die gummiartige Masse lasse man fest werden, die durch Rückflußkochen des Gemisches 10 Minuten lang präzipitiert. Die Feststoffe sind abzufiltrieren, es ist mit Äthyläther zu waschen und eine Uinkrista11isation aus Äthanol vorzunehmen, um zu dem analytisch reinen Produkt (9) mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 193,5 °C (aufgelöst) und einer Konstanten IglJ^ = -30,6° (c = 1,0, Äthanol) zu gelangen. "
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, Das Isomer (R,H) und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze sind für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und im besonderen für die Behandlung von Hypertonien bei den Säugetieren einzusetzen. Sie können ebenfalls zur direkten peripheren Vasodilation und bei der Behandlung des Glaukoms verwendet werden. Sie werden vorzugsweise oral verabreicht, können aber ebenfalls durch Injektion
. appliziert werden. Untersuchungen im Laboratories zeigen, daß die wirksame orale Dosis (ED™) für das Isomer (E,R) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in typischer Weise innerhalb des Bereiches von 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 5 mg/kg, des Säugetiergewichtes liegt. Aus den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt werden, die als wirksamen Bestandteil das 5-^(R)-1-Hydroxy-2~^~(R) - (1 -methyl -3 -phenylpropyl) amino7äthy 1 j salizylamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutischen 'Trägerstoff oder Arzneimittelträger enthalten. Das optische Isomer (R9R) weist dabei im wesentlichen keine entsprechenden optischen Isomere (R,S), (S,R) und (8,S) auf. Die Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in der Form von Dosiseinheiten vor, zum Beispiel in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Zäpfchen oder injizierbaren Präparaten in Ampullen. Die Zusammensetzungen können ebenfalls beispielsweise in Form von Pulvern, sirupdicken Massen, Elixieren oder Suspensionen vorliegen. Die erforderliche tägliche Dosis kann in einzelnen Dosen oder in unterteilten Dosen verabreicht werden. Die zu verabreichende . exakte Dosis wird selbstverständlich von verschiedenen Faktoren abhängig sein, so et?*fa vom Alter und dem Gewicht des jeweiligen Säugetieres und von* der individuellen Wir-
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kung. Die Dosiseinheiten enthalten vorzugsweise 2 bis 500 mg, bevorzugter 10 bis 200 mg, des erfindungsgemäßen Isomers (E,R) (oder des pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon).
Typische pharmazeutisch akzeptable Trägersubstanzen für die weiter oben beschriebenen Rezepturen sind beispielsweise: Zucker, wie etwa Laktose, Sucrose, Mannit und Sorbit; Stärke, wie etwa Maisstärke, Tapiokastärke und Kartoffelstärke; Zellulose und Zellulosederivate, wie etwa NatriumkarboxymethylZellulose, ÄthylZellulose und Methylzellulose; Kalziumphosphate, wie etwa das Kalziumhydrogenorthophosphat und das Trikalziumphosphat; Natriumsulfat; Kalziumsulfat; Polyvinylpyrrolidon; Polyvinylalkohol; Stearinsäure, Srdalkalimetallstearat, wie etwa das Magnesiumstearat und das Kalziumstearat; Pflanzenöle, wie etwa Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl und Maisöl; nichtionische , kationische und anionische oberflächenaktive Mittel j Äthylenglykolpolymere; ρ -Zyklodextrin; Fettalkohole; hydrolysiert^ Getreidefeststoffe; sowie andere ungiftige verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, weiche bis mittelharte Stoffe sowie Gleitmittel, von denen im allgemeinen bei pharmazeutischen Rezepturen Gebrauch gemacht wird. . ·
Bei der Behandlung von bestimmten Patienten mit dem erfind ungsgemäßen Isomer (R,R) kann es für wünschenswert angesehen werden, andere pharmazeutisch wirksame Bestandteile in derselben Zusammensetzung vorzufinden. Zum Beispiel können bei der Behandlung von Patienten, bei denen der Verbleib von Salz und lasser ein Problem darstellt,
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wirksame Mengenanteile eines Diuretik'ums, beispielsweise ein Hydrochlorthiazid oder Trichlormethiazid, mit einbezogen werden.
In den folgenden Beispielen handelt es sich bei dem wirksamen Bestandteil vorzugsweise um das 5~"{ (R)-1-Hydroxy-2- ^""(R)-(1-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl J· salizylamid-Kydrochlorid, aber eine äquivalente Menge des Isomers (R,R) selbst oder eines anderen pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes, im besonderen ein hier angegebenes Salz, kann substituiert werden.
Injizierbare Lösung: ing/ml .
Wirksamer Bestandteil .. 5i00
Methyl-p_-hydroxybenzoat 0,80
Propyl -p-hydroxybenzoat 0,10
Dinatriumedetat 0,10
Zitronensäure -Monohydrat 0,08
Dextrose 40,00
Wasser für die Injektion q.s. ad 1i.00 ml
Herst ellungsverfahren
Die p_-Hydroxybenzoate sind in einem Teil des Wassers für die Injektion bei 60 bis 70 0C aufzulösen und anschließend ist die Lösung auf 25 bis 35 0G abzukühlen. Alle anderen Arzneimittelträger und der wirksame Bestandteil sind zuzugeben und aufzulösen. Die Lösung ist auf das endgültige Volumen zu bringen, sie ist durch eine Sterilmembran zu
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.filtrieren, and in die sterilen Substanzbehälter zu füllen, Rezepturen zur oralen Verabreichung; a) 'Kapseln.;
Rezept Mengen je Kapsel
(mg) (Mg)
Wirksamer Bestandteil *.. 200,0 100,0
Laktose .».,.... 223,0 111,5
Maisstärke 75,0 37,5
Magnesiumstearat 2,0 1,0
500,0 250,0
Herstellungsverfahren;
Der wirksame Bestandteil, die Laktose und die Maisstärke werden bis zum gleichmäßigen Mischungszustand untereinander vermischt. Anschließend wird das Magnesiumstearat dem sich ergebenden Pulver beigemischt. Das Gemisch wird in aus zwei feilen bestehende Hartgelativekapseln geeigneter Größe eingebettet.
*>) Tabletten: Mengen je Tablette
(mg) (mg)
Rezept ·
Wirksamer Bestandteil 200,0 100,0
Laktose 211,0 105,5
Maisstärke 12,0 6,0
Wasser (auf"1000 Tabletten (12OmI)+) (6OmI)
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2t 5640
Maisstärke ·... , Magnesiumstearat
| 75 | ,0 | 37 | ,5 |
| 2 | .0 | 1 | ,0 |
| 500 | »o | 250 | ,0 |
+' (Das lrasser verdampft während der Herstellung der Tabletten)
Herstellungsverfahren: '
Der wirksame Bestandteil ist mit der Laktose zu mischen, bis sicli eine gleichmäßige Durchmisclaung ergeben hat. Die kleinere Menge an Maisstärke ist mit Wasser zu mischen und der sich, ergebende Brei aus Maisstärke dem obigen Gemisch zuzugebent anschließend ist zu vermischen, bis eine gleichmäßig nasse Masse erhalten ?;ird. Die restliche Maisstärke ist der sich ergebenden nassen Masse zuzusetzen und zu vermischen, bis gleichmäßige Körnchen erhalten werden. Die Körnchen sind durch eine geeignete Feinzerkleinerung zu sieben, wobei von einem 3/4-"-Sieb aus nichtrostendem Stahl Gebrauch gemacht wird. Die zerkleinerten Körnchen sind in einem geeigneten Trockenofen zu trocknen, bis der gewünschte Feuchtigkeitsgehalt erreicht ist. Die getrockneten Körnchen sind sodann in einer geeigneten Feinzerkleinerung zu mahlen, wobei von einem 16-Maschen-Sieb aus nichtrostendem Stahl Gebrauch gemacht wird. Das Magnesiumstearat ist zuzumischen und das sich ergebende Gemisch zu Tabletten der gewünschten Form, Dicke, Härte und Zersetzung zu pressen.
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Claims (21)
1. Verfahren zur Herstellung der (R,R) optisch isomeren Verbindungen von Labetalol, insbesondere 5-i (R)-1-Hy droxy- 2-/~ (R)-C 1-me thyl- 3-pnenylpropy 1) amino _7äthyl salizylamid, sowie seiner pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze, die im v/esentlichen keine entsprechenden optischen Isomere (R,S), (S,R) und (S,S) aufweisen, gekennzeichnet durch
a) die Entfernung der Schutzgruppen von einem U,O-geschützten optischen Isomer (R,R) oder Säureadditionsealz davon, wobei der Ausdruck "N,O-geschützt" angibt, daß das Bezugsstickstoffatom und die phenolische Hydroxylgruppe geschützt -werden, und durch die Reindarstellung des sich ergebenden optischen Isomers (R,R) als freie Base oder pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon, oder
b) daß ein 4-O-geschütztes oC-Brom-3-karbamoylazetophenon mit einem il-geschützten 1-Methyl-3-phenylpropylamin kondensiert sird, wobei ein ΙΤ,Ο-geschütztes 5- { U-/" (R)-1-me thyl-3-phenylpropyl7glyzyli salizylamid entweder durch die Verwendung eines (R)-IT-geschützten 1-Methyl-3-phenylpropylamins bei der vorher_ gehenden Kondensation oder durch die Trennung des sich ergebenden razemischen H, O-ge schütz ten 5-/ίϊ-(1-methyl-3-phenylpropyl)-glyzyl7salizylamides.erhalten v/ird, das Έ, O-ge schütz te 5-i ϊϊ-/" (R)-1-me thyl-3-phenylpropyljglysyljr salizylamid zu einem Gemisch aus einem Ii, O-ge schützten 5- f (R)-1-Hydroxy-2-/~ (R)- (1-methyl-3-phenylpropyl)amino7äthyl} salizylamid und dem entsprechenden optischen Isomer (S,R) reduziert v/ird, das 11,0-geschätzte 5- / (R)-1-Hydroxy-2-/""(R)-1-
£ —
methyl-3-phenylpropyl)amino7äthylj salizylamid von diesem Gemisch getrennt wird, die Schutzgruppen davon entfernt werden und das 5- / (R)-1-Hydrosy-2/"*(R)-(1-methyl
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2. Verfahren gemäß Punkt 1a, gekennzeichnet dadurch, daß die Entfernung der Schutzgruppen durch Hydrogenolyse vorgenommen wird.
2 t 5 64 0 ->*-
Erfindungsanspruch
3· Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Hydrogenolyse mit Hilfe von Wasserstoff und Palladium auf Kohle durchgeführt wird»
3-phenolpropyl)arainq7-äthyr| salizylamid als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon rein dargestellt wird,
4· Verfahren gemäß Punkt 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Schutzgruppen IT- oder O-Benzyl, N- oder O-Benzyloxykarbonyl- oder N-Trichloräthoxykarbonylgruppen sind.
5· Verfahren gemäß Punkt 4» gekennzeichnet dadurch, daß die Schutzgruppen Benzylgruppen entsprechen. ,-
6. Verfahren gemäß Punkt 1a, gekennzeichnet dadurch, daß wenigstens eine Schutzgruppe einer IT- oder 0-Benzyloxykarbonyl- oder IT-Trifluorazetylgruppe entspricht und die Entfernung durch Hydrogenolyse erfolgt.
7· Verfahren gemäß irgendeinem der Punkte 1a bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß das Η,Ο-geschützte optische Isomer (R,R) durch Trennung eines IT,O-geschützten diastereomeren Gemisches (R,R)-(S,R) erhalten worden ist.
8. Verfahren gemäß Punkt 7» gekennzeichnet dadurch, daß die Trennung mit Hilfe von physikalischen Methoden bewirkt worden ist.
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9· Verfahren gemäß Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß die Trennung mit Hilfe der Chromatographie bewirkt worden ist.
10. Verfahren gemäß Punkt S, gekennzeichnet dadurch, daß die Trennung mit Hilfe der Chromatographie unter Verwendung von Silikagel bewirkt worden ist·
11. Verfahren gemäß irgendeinem der Punkte 7 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß das ϊΤ,Ο-geschützte diastereomere Gemisch (E,R)-(S,R) durch Reduktion eines H,exgeschützten 5-{ H-/"*(R)-1-methyl-3-phenylpropyl7-glyzyll salizylamides erhalten vorden ist«
12·Verfahren gemäß Punkt 11, gekennzeichnet dadurch, • daß es sich bei dem Reduktionsmittel um ein Borhydrid in einem organischen Lösungsmittel handelt*
13· Verfahren gemäß Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß als Reduktionsmittel Natriumborhydrid in einem niederen Alkohol verwendet wird.
14. Verfahren gemäß Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, . daß das Reduktionsmittel dem Lithiumborhydrid oder einem Alkalimetallalkylborhydrid in einem organischen Lösungsmittel entspricht.
15· Verfahren gemäß Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß als Reduktionsmittel Lithium- oder ICalium-_s-butyl borhydrid oder Lithium- oder Kaliumtri-(3-methyl-2-butyl)borhydrid in Tetrahydrofuran eingesetzt wird,
16. Verfahren gemäß irgendeinem der Punkte 11 bis 15» gekennzeichnet dadurch, daß das IT, 0-ge schütz te 5-{ N-/"(R)-1-methyl-3~phenylpropyl7glyzylj salizyl-
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amid durch Kondensation eines 4-O-gesch.u'tzten oC 3-karbamoylazetophenons mit einem (R)-H-geschützten 1-Methyl-3-plienylpropylamins erhalten worden ist.
17· Verfahren gemäß Punkt 1b, gekennzeichnet dadurch, daß die Kondensation in Gegenwart von Kaliumkarbonat als säurebindendes Mittel und von Dimethylformamid als organisches Lösungsmittel bewirkt wird,
18, Verfahren gemäß Punkt 16, gekennzeichnet dadurch, daß 4-Benzylosy-<Xbrom-3-karbamoylazetophenon mit (R)-(+)-IT-Benzyl~1-methyl~3--phenylpropylamin kondensiert wird, wobei das 2-O~Benzyl-5- | lT-benzyl-]J-/~(R)-1-methyl-3-phenylpropyl7glyzylj salizylamid erhalten wird, diese Verbindung zu einem Gemisch aus 2-0-Benzyl-5- { (R)-1-hydroxy-2-"/""(R)-(1 -methyl-3-phenylpropyl)benzylaraino_7- äthyl% salizylamid und dem entsprechenden optischen Isomer (S,R) reduziert wird, das 2-O~Benzyl-5- { (R)-1-hy droxy-2-/~* (R)-(I-me thyl-3-phenyl-propyl)b enzylamino/-äthyl \ salizylamid von diesem Gemisch getrennt wird, die IT- und O-Benzyl-Schutzgruppen daraus durch Hydrogenolyse entfernt werden und das 5--/ (R)-1-Hydroxy-2-/""(R)-(1-methyl-3-phenylpropyl)aminoj7äthyl j salizylamid als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon rein dargestellt wird,
19· Verfahren gemäß Punkt 18, gekennzeichnet dadurch, daß die Kondensation in Gegenwart von Kaliumkarbonat als säurebindendes Mittel und von Dimethylformamid als inertes organisches Lösungsmittel bewirkt wird,
20, Verfahren gemäß Punkt 18 oder 19, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrides in einem inerten organischen Lösungsmittel bewirkt wird.
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21* Verfahren gemäß irgendeinem der Punkte 18 bis 20, gekennzeichnet dadurch, daß die Trennung mit Hilfe der Chromatographie vorgenommen wird.
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