BE555932A - - Google Patents

Description

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   La présente invention est relative à la prépa- ratiod   décompositions   pharmaceutiques et plus   particuliè=   rement à la préparation de tablettes' de goût agréable ra- pidement désintégrables, contenant des agents phatmaceuti ques actifs. 



   Une tablette obtenue par le procédé suivant l'invention est une tablette de goût agréable rapidement désintégrable contenant certaines vitamines et amino-aci- des. Les agents pharmaceutiques actifs présents dans une telle tablette conviennent spécialement pour stimuler la croissance et pour stimuler l'appétit déficient chez les enfants, mais de telles tablettes peuvent aussi être uti- lisées par des adultes. 



   Le problème de l'appétit déficient chez les enfants et de la piètre croissance de ceux-ci est un pro- blème courant et sérieux dans le domaine pédiatrique. Non . seulement beaucoup d'enfants refusent de manger assez, mais aussi beaucoup d'enfants refusent de manger des ali- ments équilibrés au point de vue nutrition. Chez les adultes   aussi,   les médecins rencontrent de nombreux cas   d'inappétance   et d'états généraux déficients, en particu- lier parmi les personnes non valides, les convalescent,s et les individus excessivement fatigués. Dans ces cas, on prescrit fréquemment des suppléments d'alimentation composés de vitamine B12, de vitamine B6,de vitamine B1, de vitamine C et des amino-acides essentiels. 



   Dans les cas de croissance déficiente, le rap- port lysine-tryptophane   diétéique   est faible et les qua- lités nécessaires et/ou la fonction d'autres amino-acides essentiels peuvent être absentes ou fortement réduites. 



  En conséquence, un constituant important d'une tablette 

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 obtenue par le procédé suivant la présente invention est un agent essentiel de fonction corporel, à savoir un ami- no-acide. L'agent préféré à cette fin est la'L-lysine, qui augmente le rapport lysine-tryptophane et améliore ainsi le métabolisme protéinique. Ce composé est utilise sous la forme d'un sel, tel quee le chlorhydrate, la quan- tité préférée étant comprise entre environ 5 et 50 mgr, bien que des quantités plus impprtantes puissent   tre   em- ployées, si on le désire. D'autres amino-acides utiles sont les suivants : leucine, isoleucine, phénylalanine, thréonine,   mét#ionine,   arginine, histidine, valine et parfois tryptophane.. 



   Une autre préparation obtenue par le procédé suivant l'invention est une tablette aromatisée de goût agréable et rapidement   désintégrable,   contenant, à dose unitaire, les vitamines essentielles et/ou minéraux néces- saires pour satisfaire aux besoins journaliers minima éprouvés par les êtres humains pour ces substances vita- les. 



   Bien qu'une tablette de ce type convienne par- ticulièrement pour.des enfants, elle peut étire adminis- trée tant aux enfants qu'aux adultes et les doses préfé- rées de vitamines et de produits minéraux présentes dans 'une telle tablette sont celles généralement applicables aux deux. Par ailleurs, les proportions et concentration indiquées constituent la dose journalière de chaque vita- mine ou produit minéral. Les vitamines essentielles en question sont les vitamines A, B, C et D, qui sont présen- tes dans l'alimentation ordinaire en quantités tellement variables que des déficiences en une ou plusieurs de ces vitamines se produisent souvent dans le cas de personnes consommant des aliments non équilibrés. 



   On sait que la vitamine A possède des   fonction;   

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 importantes en ce qui concerne la croissance et les tissus      épithéliaux de.la vue. Sa fonction, particulièrement au point de vue de la croissance, est évidemment en rela- tion étroite avec les mécanismes corporels impliqués dans l'utilisation des graisses, ainsi que des .hydrates de carbone et.des protéines. Les besoins journaliers minima (en bref   IDR)   en vitamine A ont été établis et se sont révélés être de 4.000 unités USP pour les adultes et de 3.000 unités USP .pour les enfants.

   En conséquence, la quantité de vitamine A qui est utilisée peut être compri- se entre environ   4.000   unités USP et environ   8.000   uni- tés USP et peut même s'élever jusqu'à 50.000 unités USP, en cas de déficience grave en vitamine A. Toutefois, la quantité préférée de vitamine A est d'environ 5. 000 unités USP, soit 125 % des MDR de l'adulte. (Dans le pré, sent mémoire, les doses des diverses vitamines et matiè- res minérales contenues dans une tablette obtenue par le procédé suivant l'invention sont des doses basées sur la dose journalière de la composition, sauf indication con- traire). Une forme particulièrement utile de vitamine A est celle vendue sous la marque "Crystalets".

   Ce produit est constitué de petites perles distinctes de gélatine, contenant de l'acétate de vitamine A cristallisé en diver ses proportions. Un type spécialement intéressant de perles est celui dans lequel celles-ci présentent des dis mensions particulaires comprises entre   74   et 200 microns et contiennent approximativement 500. 000 unités de   vita.   mine A par gramme. 



   La   vitaminne   B, dans son sens générique (par- fois désignée sous l'appellation de "complexe de vitamine   B")-   comprend un groupe de facteurs ou enzymes ess entiel- lement hydrosolubles présents dans la levure, le foie et le blé; on sait que ces facteurs possèdent un certain nom, 

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 bre de fonctions différentes en relation avec les systè- mes nerveux et circulatoire. Parmi les facteurs ou enzy- mes de vitamine B, on compte le chlorhydrate ou le mono- nitrate de thiamine, la riboflavine, la cyanocobalamine ou l'hydroxycobalamine, l'acide nicotinique (et   niacina-   mide ou amide d'acide nicotinique), l'acide pantothéni- que, la choline, l'acide folique et diverses vitamines désignées séparément, telles que-les vitamines I, J, L, M, U et W.

   Chacune'des espèces précitées de vitamine B a également reçu d'autres noms ou désignations, tels que vitamine B1, B2, B12, etc... Il a été constaté que cha- cun des facteurs ou enzymes précités participe, en com- binaison avec d'autres enzymes plus complexes, à l'exécu- tion des fonctions corporelles vitales. 



   La vitamine Bl, disponible sous forme de mono- nitrate de thiamine ou de chlorhydrate de thiamine, est une espèce bien connue de vitamine B, dont'la fonction est en relation directe avec les systèmes nerveux et cir- culatoire. Son but principal dans les tablettes suivant l'invention est de stimuler l'appétit et de favoriser le métabolisme des hydrates de carbone. Les MDR (besoins journaliers minima) en vitamine B1 ont été établis et sont révélés être de 1 mgr pour les adultes et de 0,5 à 0,75 mgr pour les enfants.

   La quantité de vitamine B1 présente dans une tablette obtenue par le procédé suivant la présente invention doit cependant être généralement , plus élevée, à cause du but thérapeutique visé, c'est-à- dire que cette quantité doit être d'environ 5 mgr à envi- ron 15 mgr par dose quotidienne et la quantité préférée pour les adultes est de 10 mgr. 



   La vitamine B2 ou riboflavine est un des fac- teurs relativement stables à la chaleur de la vitamine B. 



  Les MDR des adultes en riboflavine sont de 2,0 mgr et la- 

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 quantité de riboflavine qui peut être présente dans une tablette obtenue par le procédé suivant la présente in- vention est comprise entre environ 1,0 mgr et environ 3 mgr, la quantité préférée étant d'environ 2,0 mgr. 



   Alors que la nécessité de la niacinamide   a-été   établie, ses MDR ne l'ont pas été. , Toutefois, il a été constaté que la quantité préférée de niacinamide contenue dans une tablette obtenue par le procédé suivant la pré- sente invention est 'd'environ 12 mgr. Des quantités plus élevées ou moins élevées, telles que des quantités com- prises entre 5 mgr et,30 mgr environ peuvent évidemment être présentes. 



   Les MDR en acide pantothénique, qui constitue également une espèce de vitamine B, n'ont pas été établis. 



  Toutefois, de l'acide pantothénique est avantageusement incorporé dans la composition sous la forme de pantothé- nate de calcium. La quantité de pantothénate de calcium,      qui peut être utilisée dans la présente invention,est comprise entre environ 1 mgr et environ 10 mgr et la quan- tité préférée est d'environ 2 mgr. 



   La nécessité de la vitamine B6 dans la nutri- tion humaine a été établie, mais les MDR ne l'ont pas été. 



  La fonction primaire de cette vitamine est d'améliorer le   métabolisme'protéinique.   Le chlorhydrate de pyrido- xine est une forme avantageuse de vitamine B6. qui peut être utilisée dans la mise en oeuvre de la présente in- vention. La quantité employée est comprise entre 1 mgr et environ 5 mgr, la quantité journalière préférée étant d'environ 3 mgr pour les enfants et d'environ 6 mgr pour les adultes. 



   La nécessité de la vitamine B12   (connugale-   ment sous l'appellation de "cyanocobalamine) dans la nu- trition humaine a été établie, mais les MDR ne l'ont pas 

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 été. Sa fonction principale dans les tablettes suivant la présente invention est de stimuler la croissance. La quantité de vitamine B12 utilisée peut aller de 10 à 30 mgr, bien qu'une dose journalière de 20 mgr soit adéquate pour la plupart des adultes (valeurs doubles pour les adultes). 



   Les autres espèces de vitamine B susmentionnées ' peuvent aussi être incorporées dans une tablette obtenue par le procédé suivant la présente invention ;   la nécessité de ces espèces dans l'alimentation humaine   n'a pas été prouvée de manière définie. En conséquence.,. une composition suivant l'invention ne contient, de préfé, rence, que les six:espèces de vitamine B mentionnées en dernier lieu, bien que la composition puisse contenir toutes les espèces de vitamine B mentionnées plus haut, par exemple sous la forme du complexe de vitamine B. 



   La vitamine C ou acide ascorbique est très im- portante dans les processus de croissance, en particulier pour la croissance des os et des dents, et est un élément notable pour sa fonction dans la formation de l'hémoglo- bine et la synthèse d'acide nucléique. Les MDR en   vitami-   ne C pour les adultes sont de 30 mgr et pour les enfants de 20 mgr. La quantité de vitamine C; qui peut être uti- 
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 lisée dénâ tina tab1stte obtenue par le procédé suivant let pi-ààênté invention est è6inpridd ifibfê 8iwiü 10 mgr et   environ   40 mgr par jour et la   quantit   préférée est   d'en-   viron 25 mgr pour les enfants, ces valeurs   étant   doubles, pour les adultes.

   On préfère employer des   ses     d'acide   
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 srébiqt83 tels que l'ascorbate de sodium ou liasèorbate ié QâÏald5il dé manière à former une tablette de gÓdt ame  ligt4t La vitamine fez éz êtrè êbtenùe fiàrel1emfit à P90tiP dlhiàllés de p@iss6h ou par synthèse par irradie-* 

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 tion de 7-déhydrocholestérol ou d'ergostérol. Les MDR en vitamine D sont de 400 unités USP et la quantité de vitamine D qui peut être utilisée dans une tablette obte- nue par le procédé suivant la présente invention est com- prise entre environ 400   et' 1000   unités USP. La quantité préférée est d'environ 1000 unités USP.

   Comme dans le cas de la vitamine A, la vitamine D est vendue sous la forme de petites perles de gélatine sous la marque   "Crystalets".   Un type'spécialement utile contient envi- ron 500. 000 unités/gr de vitamine A et 100. 000 unités/gr de.vitamine D en perles de dimensions comprises entre 74 et 200 microns environ. 



   Des vitamines autres que les vitamines A, B, C et D susmentionnées peuvent aussi être incorporées à une tablette obtenue par le procédé suivant la présente invention. Toutefois, il a été constaté que les défi- ciences ont le plus tendance à se produire dans le cas d'une ou plusieurs des vitamines A, B, C et D dans les cas ordinaires et, par conséquent, la nécessité d'autres vitamines est procède de considérations spéciales ou de circonstances particulières non nécessairement impliquées dans le présent mémoire. 



   Les matières minérales, qui risquent le plus de manquer dans l'organisme, sont l'iode (X), le manga- nèse (Mn), le cobalt (Co), le potassium (K), le molybdène (Mb), le fer (Fe), le cuivre (Cu), le zinc (Zn), le ma- gnésium (Mg), le calcium (Ca) et le phosphore (P). Nom- bre de ces matières minérales sont avantageusement em- ployées sous forme de leurs gluconates correspondants, pour améliorer le goût de la tablette obtenue par le pro- cédé suivant l'invention. 



   Les MDR en iode sont d'environ 0,1 mgr et le quantité d'iode; qui peut être   utiliée   dans la présente 

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 invention, est comprise entre environ 0,05 mgr et 0,2 mgr environ, la quantité préférée étant   d'environ   0,05 mgr. 



   L'iode est avantageusement incorporé dans une tablette obtenue-par le procédé suivant   l'invention   sous la'forme      d'un de ses sels, tels que l'ioduré de ,potassium. Envi- ron 0,066 mgr   d'iodure   de potassium (USP) correspondant à 0,05 mgr d'iode. 



   Les MDR en manganèse   n'ont   pas été établis de mpnière définie. La quantité   de;manganèse   à utiliser      dans une tablette obtenue par le procédé suivant la pré- sente invention est comprise entre 0,02 mgr et 1,5 mgr . environ. La quantité préférée de manganèse est d'environ   0,028   mgr. Le manganèse est avantageusement utilisé sous la forme de ses s els, tels que le carbonate de manganè- se, le gluconate de manganèse et le sulfate de manganèse. 



   Environ 0,058 mgr de carbonate de manganèse correspondent à 0,028 mgr de manganèse. 



   Les MDR en cobalt n'ont pas encore été établie 
La quantité de cobalt qui peut être utilisée dans une   ta'   blette obtenue par le procédé suivant la présente inven- tion est comprise entre 0,01 mgr et 0,2¯mgr environ, la quantité préférée étant d'environ   0,014   mgr. Le cobalt est le plus facilement utilisé sous la forme d'un de ses sels, tels que le carbonate cobalteux, le gluconate co- balteux ou le sulfate cobalteux. Environ 0,025 mgr de carbonate cobalteux correspondent à   0,014   mgr de cobalt. 



   Les MDR en potassium n'ont pas encore été établis. La quantité de potassium utilisée dans une ta- blette obtenue par le procédé suivant la présente inven- tion (en conjonction avec l'iodure de potassium) peut être comprise entre environ 0,01 mgr et environ 10 mgr. 



   Le potassium est également utilisé avantageusement sous la forme d'un de ses sels, tels que le gluconate de po- 

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 tassium ou le sulfate de potassium. 



   La quantité de-molybdène, qui peut être uti- lisée dans une tablette obtenue par le procédé suivant la présente invention, est comprise'entre 0,005 mgr et   0,5   mgr environ. Ordinairement, le molybdène est utilisé sous forme d'un de ses sels, tels que le molybdate de sodium. 



  Environ 0,025 mgr de molybdate de sodium (Na2MoO4.2H2O) équivalent à 0,01 mgr de molybdène, qui constitue la qualité préférée. Les MDR en molybdène n'ont pas encore été établis. 



   Les MDR en fer sont de 10 mgr pour les- adultes et de 7,5 mgr pour les enfants de 1 à 6 ans. La quantité de fer qui peut être utilisée   dans¯une   tablette obtenue par le procédé suivant la présente invention est comprise entre environ 1,0 mgr et environ 20 mgr, la quantité pré- férée étant d'environ 1,0 mgr. Le fer est incorporé sous ; la forme d'un de ses sels, tels'que, par exemple, le glu- conate ferreux ou le sulfate ferreux ou sous forme de fer réduit finement divisé. 



   Les MDR en cuivre n'ont pas encore été défi- nis. La quantité de cuivre qui peut être utilisée dans une tablette obtenue par le procédé suivant la présente invention est comprise entre environ 0,05 mgr et environ 2 mgr, la quantité préférée étant d'environ 0,07 mgr.. Le cuivre est aussi utilisé sous la forme d'oxyde de cuivre   ou d'un   de ses sels, tels aue le gluconate cuivrique ou le sulfate cuivrique. Environ 0,079 mgr d'oxyde de cui- vre rouge correspondent à 0,070 mgr de cuivre. 



   Les MDR en zinc n'ont pas encore été définis. 



  La quantité de zinc qui peut être utilisée dans une ta- blette obtenue par le procédé suivant la présente inven- tion est comprise entre environ 0,05 mgr et environ 2,0 mgr, la quantité préférée étant d'environ 0,071 mgr. Le 

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 zinc est utilisé sous la forme d'oxyde de zinc ou d'un de ses sels, tels que gluconate de zinc ou le sulfate de zinc. Environ   0,089   mgr d'oxyde de zinc correspondent à 0,071 mgr de zinc. les MDR en magnésium n'ont pas encore été dé- finis. La quantité de magnésium qui peut être utilisée dans une tablette obtenue par le procédé suivant la pré- sente invention est comprise entre environ 0,1 mgr et environ 10 mgr, la quantité préférée étant d'environ        0,108   mgr.

   Le magnésium est également utilisé avantageu- sement sous la forme d'oxyde de magnésium ou d'un de ses sels, tels que le gluconate de magnésium ou le sulfate de magnésium. Environ   0,180   mgr d'oxyde de magnésium cor- respondent à   0,108   mgr de magnésium. 



   On comprendra que d'autres matières minérales essentielles, telles que le calcium et le phosphore, pevent être contenues dans une tablette obtenue par le procédé suivant l'invention, ordinairement en quantités sensiblement inférieures à leurs MDR, parce que.de nom- breux aliments contiennent ces matières minérales. Dans le cas des enfants qui consomment ordinairement des quan- tités importantes de lait et de produits lactés riches en ces matières minérales, il est possible d'omettre ou de réduire les quantités de ces matières minérales. Les MDR en chacune de ces matières minérales ont été établies et se sont révélées être de 750 mgr tant pour les enfants que pour les adultes. Dans une tablette obtenue par le procédé suivant la présente invention, on préfère en em- ployer une proportion moindre, soit 10 à 50 % des MDR dans chaque cas.

   Le phosphate de calcium convient parti- culièrement pour fournir à la fois du calcium et du phos- phore. Environ 900 mgr de phosphate de calcium fournis- sent. environ 213 mgr de calcium,et 165 mgr de phosphore. 

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   Comme on le sait, de nombreuses vitamines et matières minérales sont incompatibles l'une avec l'autre, particulièrement en présence d'eau et de nombreuses métho- des ont été employées pour empêcher la destruction- de ces matières incompatibles. Ainsi, la vitamine B1 est aisémert détruite par les alcalis et les sels alcalins, en sorte qu'un problème se pose lorsqu'on mélange cette vitamine avec certains sels minéraux. La vitamine B1 est également incompatible avec les sels de cuivre. Au surplus, la vi- tamine B12 est détruite par les agents réducteurs. La vitamine C est inactivée par les agents oxydants et   se ,dé-   grade également en présence de sels de cuivre et de fer. 



  Quant au gluconate ferreux, il constitue un agent réduc- teur, qui inactive donc aisément les vitamines sensibles à une telle action réductrice. 



   La manière dont le problème posé par l'incom- patibilité entre vitamines et matières minérales est réso- lu dans la présente invention est illustrée plus loin dans l'exemple III. 



   Une autre préparation obtenue par le procédé suivant l'invention est une tablette de goût agréable et rapidement désintégrable, contenant certains composés   antihistsminiques.   L'agent pharmaceutique actif présent dans une telle tablette est destiné à traiter et à inhi- ber des états de nausées, vomissements et vertiges, ainsi que des rhumes, notamment des rhumes de foin chez les être humains, mais il peut également être utilisé pour les mêmes types d'affections chez les animaux. 



   Un domaine d'utilisation particulièrement im- portant des composés antihistaminiques, spécialement de ceux qui sont insoluules dans l'eau, être la lutte contre la maladie du mouvement. Les composés antihistaminiques, 
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 tels que le dichlorhydrate de 1-p-chlorobenzhydryl-Y-m-   méthylbenzylpipérazine   (également connu sous le nom de 

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 chlorhydrate de parachloramine et désignée dans la langa- ge populaire, sous l'appellation de chlorhydrate de   mécli-   zine), sont spécialement efficaces et le plus fréquemment utilisés aujourd'hui dans ce but. Des préparations con- tenant de tels composés antihistaminiques sont également utilisées pour combattre les symptômes de   nausée,,et   de vomissements chez les femmes enceintes.

   Elles sont aussi employées dans le domaine vétérinaire. Des domaines d'utilisation   moins 'courants,   mais encore importants,sont ceux du traitement du syndrome de   Menière',   la maladie des rayonnements, l'artériosclérose cérébrale, la phobie dés fenêtres, les affections du labyrinthe de l'oreille et du vestibule de l'orielle. La dose usuelle de chlorhydrate de méclizine pour les humains adultes est de 25 à 50 mgr par jour et pour les enfants elle est de 12 à 25 mgr par jour. D'autres produits antihistaminiques insolubles dans l'eau employés dans ce domaine sont le dimenhydrina- te et le chlorhydrate de N-benzhydryl-N'-méthyl-pipéra- zine. 



   Une autre indication importante de certains composés antihistaminiques, en particulier de ceux qui sont solubles dans l'eau, est le traitement des froids ou rhumes, notamment des rhumes de foin. Ces composés antihistaminiques sont généralement des amines presseuses du type de la tétrahydrazoline, telles que la thonzylami- ne, le chlorhydrate de 2-(benzyl-(2-dimethylaminoéthyl)- amino) pyridine, le chlorhydrate de 2-(benzhydryloxy)-N,N- diméthyléthylamine, la prophenpyridamine et la chlorpro- phenpyridamine. La dose usuelle est de l'ordre de 10 à 200 mgr par jour en une à quatre prises.: Cette dose varie quelque peu selon l'activité du composé en cause, selon le poids de la personne à traiter et selon la nature de l'affection à combattre. 

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   La plupart des agents pharmaceutiques susindi- qués sont administrés sous la forme de capsules ou tablet- tes. Les élixirs ont été employés dans une certaine mesu- re, mais ils ont l'inconvénient d'être médiocrement sta- bles, si l'on emploie un milieu aqueux, et d'être d'un goût désagréable ou de produire une impression désagréa- ble si le véhicule contient une huile. Parfois ces agents pharmaceutiques sont administrés par injection, mais les inconvénients de ce'mode d'administration, spécialement pour les enfants, sont bien connus. De nombreut tablet- tes et   cepsules   ne sont pas absorbées facilement à cause de leur inaptitude à se désintégrer à une allure suffisam- ment rapide. Si elles se désintègrent rapidement, elles développent ordinairement un goût très désagréable.

   La forme la plus courante est celle de la capsule de gélati- ne contenant les vitamines désirées en suspension dans une huile, i,.alheureusement, ce genre de capsule est géné- ralement difficile à avaler par le patient à cause de sa grandeur et si, par inadvertance, le patient la mâche dans la bouche ou la brise autrement, le goût désagréable apparaît encore. Ce problème est particulièrement gênant dans le cas d'enfants auxquels l'administration d'un mé- dicament est souvent compliquée. 



   La présente invention a, dès lors, pour objet la préparation de tablettes comestibles et se   désintè-   grant rapidement, contenant un   ,gent   pharmaceutique actif, qui peuvent être aisément avalées en entier, mâchées sans qu'apparaisse un Goût désagréable dissoutes dans la bouche ou dissoutes dans des liquides, tels que des préparations 
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 pour nourtissons ou des jus de fruits à 0dm:i,nist.rür aux nourrissons et enfants, jans que se présente l'arrière- goût graveleux   des   préparations   habituelles     contenant   un agent pharmaceutique Actif. 

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   Dans sa généralité, le procédé suivant l'in- vention consiste à préparer une tablette de goût agréable et se désintégrant rapidement, ce procédé étant caracté- risé en ce qu'on granule un .agent pharmaceutique actif avec un agent liant pharmacologiquement acceptable, on incorpore à la matière grauwlaire un agent aromatisant -et un amidon hydrophile et comprime le mélange résultant en une tablette. Une tablette obtenue par le procédé sui- vant l'invention comprend une pluralité de granules com- primés contenant de la vitamine C, une pluralité de gra- nules comprimés contenant un mélange de vitamines B1, B6 et B12 et   un   amino-acide essentiel pour la nutrition, ainsi qu'un agent aromatisne et un amidon hydrophile dans les interstices entre les granules. 



   Une autre tablette obtenue par le procédé sui- vant l'invention comprend une pluralité de grabules com- primés contenant au moins un agent   antihisaminique   et, de préférence, une pluralité de grabules comprimés séparés contenant des agents édulcorants et éventuellement une charge, ainsi qu'un agent aromatisant et un amidon hydro- phile dans les interstices entre ces granules. 



   Une autre tablette obtenue par le procédé sui- vant l'invention comprend une pluralité de granules com- primés contenant des vitamines et/ou des produits miné- raux et un agent édulcorant, les vitamines et produits minéraux étant incorporés dans des granules différents et y étant liés par une gomme comestible soluble dans l'eau, en formant des granules se désintégrant plus lente- ment que les granules contenant un agent édulcorant) ainsi qu'un agent aromatisant dans les interstices entre ces granules. 



   Les tablettes suivant le présente invention se préparent en formant d'abord les granules par une tech- 

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 nique de granulation appropriée, de préférence par granu- lation en voie humide. Lors de la préparation de tablet- tes contenant des vitamines et des produits minéraux, des Vitamines et produits minéraux incompatibles sont d'abord séparés l'un de l'autre et ensuite les granules sont for- mes. A cette fin, les médicaments sont d'abord mélangés intimement à un agent liant pharmacologiquement accepta- ble et le mélange est humidifié à l'aide d'un solvant en une qualité suffisante pour que la masse puisse passer dans une machine de granulation. 



   Après formation des granules, ceux-ci peuvent être séchés simplement en appliquant un vide aux   granules   humides ou en soufflant de l'air chaud à travers la masse tout en agitant cette dernière. Si on le désire, l'air peut être stérilisé de toute manière convenable,   notammen'' '   par filtration et/ou par stérilisation à chaud. La tempé, rature de l'air au moment où il vient en contact avec les granules doit être soigneusement réglée pour éviter une destruction ou une perte d'activité des agents   thérapeuti-   ques, une température d'environ 20 à 100  C et, de préfé-   rênce,   voisine de 50  C étant satisfaisante dans la   plupari   des cas.

   Dans certains cas, une température plus élevée peut être appliquée, si un gaz inerte, tel que l'azote ou l'anhydride carbonique,est utilisé au lieu d'air pour le séchage. Lorsque le séchage est terminé,.les granules sor. de préférence, tamisés, pour assurer qu'elles aient la grosseur optimum pour la formation de tablettes. Il a été constaté que les granules de calibre compris entre 20 et 100 mailles (tamis américains) sont les plus avantageux pour la préparation des tablettes suivant la présente in- vention. 



   Après séchage et tamisage de tous les granules, ceux-ci sont mélangés entre eux dans les proportions   appro.   

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 priées pour la formation de tablettes. Pendant cette opé ration de mélange, d'autres agents thérapeutiques ne pos- sédant pas de goût désagréable peuvent être ajoutés, en veillant à ne pas introduire une forte proportion de ma- tière finement divisée, car ceci entraverait la mise en forme de tablettes. Il peut, par exemple, être souhai- table, lors de la préparation d'une tablette contenant une matière antihistaminique, d'ajouter des matières minérales* ou d'autres vitamines déjà sous forme granulaire, telles que de la vitamine C ou des vitamines dm complexe B ou des vitamines A et D protégées par de la gélatine, qui sont disponibles sous forme de fines perles.

   Lorsqu'il s'agit en particulier de préparer des formules convenant pour le traitement des nausées dues à la grossesse, il es' fréquemment souhaitable d'ajouter de la vitamine B6. Cel- le-ci peut être incorporée sous forme de granules séparée ou peut le plus avantageusement être contenue dans les granules contenant l'agent antihistaminique ou dans les granules contenant l'agent édulcorant. D'autres agents utilisables sont des colorants et les charges, excipients et diluants habituels. 



   Il est particulièrement important à ce stade, par exemple lorsqu'on prépare des tablettes contenant des vitamines et des amino-acides ou des tablettes conte- nant un agent antihistaminique, d'incorporer au mélange un amidon hydrophile, en particulier de l'amidon de pomme de terre, de tapioca et de riz. Ces matières agissent comme agents   désihtégrants   dans la tablette finie. Etant donné qu'elles sont hydrophiles, elles gonflent fortement et facilitent une désintégration rapide de la tablette par contact avec des liquides ou de la salive, à tel point que la tablette se dissocie ou se désagrège.

   Selon une particularité importante de la présente invention, on in- 

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 corpore également, lors du mélange final, des agents aro- matisants appropriés, qui se dispersent avec l'amidon hy- drophile dans les interstices entre les granules mélangés      dans la tablette finale. De cette manière, l'agent d'aro- matisation est promptement libéré lors de la désintégra- tion de la tablette, en sorte que le goût désagréable des vitamines et amino-acides est masqué rapidement et de ma- nière effective.

   Lorsque le mélange on malaxage est terminé, la matière'est frappée en tablettes de la maniè- re usuelle, de préférence en ajoutant un agent lubrifiant, tel que l'acide stéarique ou le stéarate de magnésium,'de manière à former une tablette finie contenant une quanti- té prédéterminée des agents pharmaceutiques désirés par dose unitaire. 



   En plus de l'agent d'aromatisation prévu dans les interstices entre les granules, on préfère également incorporer des agents édulcorants et, si on le désire, des agents aromatisants supplémentaires dans les granu- les eux-mêmes. Ou bien, des agents édulcorants peuvent être incorporés sous forme de granules séparés, qui se désintègrent plus rapidement que ceux contenant les vita- mines et amino-acides. On peut utiliser avantageusement aussi bien des agents édulcorants naturels que des agents édulcorants synthétiques, tels que la saccharine et son sel sodique, ainsi que le cyclohexyl sulfamate sodique (Sucaryl). Les agents édulcorants synthétiques se sont révélés les plus efficaces pour masquer le goat désagréa- ble des agents thérapeutiques.

   Les liants pharmacologi- quement acceptables pour les granules vitaminés peuvent constituer eux-mêmes des agents édulcorants, en sorte qu'ils remplissent une double fonction. Ainsi, divers sucres et alcools de sucre sont particulièrement avanta- geux, tels que le mannitol, le sorbitol, le lactose et le 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 sucrose. 



   Une grande variété de gommes comestibles natu- relles et synthétiques conviennent également comme agents liants dans la préparation des granules susdites. - Bien que les gommes naturelles conviennent bien, on préfère employer certaines gommes synthétiques à cause de leurs propriétés et caractéristioues liantes plus uniformes. 



  Une gomme synthétique particulièrement avantageuse est 
 EMI18.1 
 la polyvinjlpyrrolidone (PVP), un polymère de poids molé- culaire élevé formé par la polymérisation de vinylpyrroli- done par des méthodes bien connues dans la technique. Ce produit est disponible dans le commerce sous la marque "Plasdone". Pour les besoins de la présente invention, de la polyvinylpyrrolidone ayant une valeur K comprise entre environ 26 et 36 est spécialement intéressante. La valeur A exprime le degré de polymérisation de la polyvi-   nylpyrrolidone   et est calculée d'après la viscosité rela- tive, c'est-à-dire le rapport de la viscosité d'une solu- tion diluée de PVP (telle qu'une solution à 1%) à la vis- cosité du solvant, tel que l'eau.

   Une forme préférée de polyvinylpyrrollidone présente une valeur K de 30, ce qui correspond à un poids   moléculaire   moyen de 40.000. 



    D'autres   gommes synthétiques, qui peuvent être utilisées pour les besoins en question, sont le   cprboxyméthyl-cellu-   lose (CMC) et ses sels, tels que la   cnrboxyméthylcellulose   sodique; la   méthylcellulose   et certains dérivés d'acides 
 EMI18.2 
 polycarboxyliques vendus nous la m'trque "Garbopol" par la B.F. Gooarich COIT11J:'ny. l'ui'ini les gommes naturelles qui peuvent être utilisée, on peut citer la pectine, l'acacia, la golose, l'4:draganthe et les algin.-'tes, tels que l'rlgiwte (10 sodium. 



  L':.fnt li;nt 1)firritacoloLiquenient acceptable est   appliqué   aux agents   pharmaceutiques   dans un solvant 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 inerte, tel que l'eau ou des solvants organiques appro- priés. Il importe que le solvant n'excerce pas d'effet nuisible sur les agents thérapeutiques à y mélanger. Les alcanols inférieurs, tels que l'éthanol, le butanol et l'isopropanol, conviennent particulièrement à cette fin et les mélanges de ces solvants avec de l'eau conviennent également. Au surplus, des hydrocarbures halogénés, tels que le tétrachlorure de carbone et le dichlorure d'éthylè- -ne peuvent aussi être employés avec profit. 



   Lorsqu'on utilise des granules séparés conte- nant un agent édulcorant, ces granules se préparent d'une manière similaire à celle décrite plus haut pour la pré- paration des granules contenant un médicament. Toutefois, dans ce cas, il a été constaté que la granulation s'opère plus facilement si on emploie un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur pour humidifier la masse de granulation. 



  A cet égard, une solution à 66% poids/volume d'isopro- panol dans l'eau s'est révélée spécialement appropriée. 



  Après la préparation des granules, ceux-ci sont séchés de la manière susindiquée, puis tamisés de façon à obtenir      des granules du même ordre de grandeur que cellas conte- nant le médicament, soit de dimensions comprises entre 20 et 100 mailles environ. 



   L'invention est illustrée par les exemples suivants, étant cependant entendu qu'elle n'y est point limitée, de nombreuses modifications et variantes d'exécu- tion étant possibles sans sortir de la portée de l'inven- tion. 



   EXEMPLE I 
Une série de mélanges ont été préparés avec les ingrédients suivants dans les proportions pondérales spécifiées : 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 Fraction A 
 EMI20.1 
 
<tb> Ingrédients <SEP> Mgres/Tablette
<tb> 
 
 EMI20.2 
 Cyaiocobalamine *-. 24,OQ.Ov 
 EMI20.3 
 
<tb> Mononitrete <SEP> de <SEP> thiamine <SEP> 11,000
<tb> 
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> pyridoxine <SEP> 3,300
<tb> 
<tb> Saccharine <SEP> sodique <SEP> 4,000
<tb> 
<tb> Monochlorhydrate <SEP> de <SEP> 1-lysine <SEP> 15,000
<tb> 
<tb> Mannitol <SEP> 75,000
<tb> 
<tb> Sucaryl <SEP> sodique <SEP> 1,000
<tb> 
<tb> Acide <SEP> citrique <SEP> anhydre <SEP> 1,629
<tb> 
 * qualité de la   pharmacopie   américaine   (U.S.P.),   trituré à raison de   0,1   dans mannitol qualité réactif. 
 EMI20.4 
 
<tb> 



  Fraction <SEP> B
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Ascorbate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 31,350
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Mannitol <SEP> 50,000
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Sucaryl <SEP> sodique <SEP> 0,500
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Fraction <SEP> C
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Arôme <SEP> de <SEP> cerise <SEP> 5,000
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Arôme <SEP> d'anis <SEP> 1,750
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> FractionD
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> riz <SEP> 9,9979
<tb> 
 
Chacune des fractions   A   et B a été bien mouil- lée avec une solution aqueuse à 66 % d'isopropanol. On a ensuite fait passer deux fois chaque fraction humidifiée à travers un tamis en acier inoxydable à 12 mailles dans un granulateur oscillant, après quoi on a procédé à un séchage à l'air à température ambiante pendant 2 heures, puis à 120  F pendant 6 heures.

   Chaque fraction séchée -a ensuite été amenée à nouveau à passer à travers un tamis. en acier inoxydable dans un granulateur oscillant, le ta- mis étant cette fois à 20 mailles; le mélange A a encore été passé une fois sur un   ternis   à 30 mailles. 



   La fraction D, constituée par de l'amidon de 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 riz, a été bien mouillée à l'aide d'une solution aqueuse à 95 % d'éthenol, séchée à l'air de la même manière que les fractions A et B et tamisée sur un tamis à 20 mailles dans le granulateur. Cette matière a ensuite été   mélan-   gée aux deux agents aromatisants de la fraction C jusqu'à obtention d'un mélange homogène. 



   Ce mélange e alors été mélangé aux fractions A et B, avec du stéarate de calcium comme charge et lubri- fiant dans la proportion de 1,6 mgr par tablette. Le mé- lange final de fraction A granulée, de fraction B granulée et des fractions C et D non granulées ainsi que de lubri- fiant a alors été,frappé en tablettes contenant chacune les proportions susindiquées des divers ingrédients. Il est à noter que la proportion de vitamine B12 est desti- née à fournir 110 à 130 % de plus que la dose désirée de 20 mcgr, indiquée plus haut comme étant la dose préférée. 



  Il en va de même des vitamines B6 et B1, 100 à 120 % de la dose optimum de chacune d'elles étant utilisés, pour tenir compte des pertes au stockage et assurer   l'exactitu   de de la dose indiquée sur l'étiquette de l'emballage. Là lysine est également employée à raison de 110 % en moyenne par rapport à la dose indiquée sur l'emballage. 



   Les tablettes ainsi préparées avaient un goût agréable et se désintégraient rapidement, lorsqu'on les mettait en bouche ou qu'on les ajoutait à d'autres flui- des. On a constaté que ces tablettes se   mâchaient   aisé- ment ou s'avalaient sans m3cher, car la désintégration rapide, lors de la mise en bouche, favorisait un afflux de sucs digestifs, qui a leur tour facilitaient l'ingur- gitation des tablettes. Par agitation dans un tube à essai à 37  C, les tablettes se désintégraient en moins de 5 minutes. 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 



     EXEMPLE   II 
Une série de mélanges ont été préparés avec les ingrédients suivants dans les proportions pondérales      spécifiées : Fraction A 
 EMI22.1 
 
<tb> Ingrédients <SEP> Mgr/tablette
<tb> 
<tb> 
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> méclizine <SEP> (représen-
<tb> 
<tb> 
<tb> tant <SEP> une <SEP> moyenne <SEP> de <SEP> 2;

  . <SEP> et <SEP> basé <SEP> sur
<tb> 
<tb> matière <SEP> pure <SEP> à <SEP> 100%) <SEP> 25,500
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Fraction <SEP> B
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Mannito <SEP> 160,800
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Sucaryl <SEP> sodique <SEP> $,000
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Saccharine <SEP> sodique <SEP> 3,200
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Fraction <SEP> c
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> riz <SEP> 45,000
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Arôme <SEP> de <SEP> framboise <SEP> 0,0015 <SEP> cc
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gel <SEP> de <SEP> silice <SEP> 10,000
<tb> 
 
La fraction A a été bien humidifiée ou mouil- lée à l'aide d'une solution aqueuse à 66 % d'isopropanol. 



  On a fait passer ensuite la matière à travers des trous de 3/32è de pouce dans un granulateur humide rotatif du type Colton, après quoi/on a séché à l'air à 50  C pendant -12 heures. La matière séchée a ensuit'e été amenée sur un tamis en acier inoxydable à 20 mailles dans un granulateur me aillant, en retenant tous les granules ayant passé à tra- vers un tamis de 30 mailles sur un séparateur du type Sweco. La matière plus grosse a été   re-granulàe.   



   La fraction B a été malaxée à fond, broyée dans une machine de pulvérisation à grande vitesse et   ce-mala-   xéc pendant 10 minutes. 1/4 de cette fraction a été mouil. lé avec une solution aqueuse à   66 /il     d'isopropanol,   de la même manière que pour la fraction A, puis passé à tra- vers un tamis  à 20   mailles dans un   granulateur   aillant. 



  Les fines particules passant à travers un   ternis   de 100 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 mailles sur le séparateur pat été recyclées. 



   Les   3/4   restants de la fraction malaxée B ont été granulés de la même manière que le premier quart et mélangés à une quantité suffisante d'une solution aqueuse à 1,5% poids/volume du colorant   FD&C   n 4, pour obtenir   0,061   mgr de colorant par tablette finie. 



   La fraction C d'amidon de riz a été alors mé- langée à l'agent aromatisant, en ajoutant ce dernier par petites portions et en malaxant pendant 10 minutes après chaque addition. Ce mélange a été broyé dans une machine de pulvérisation à grande vitesse, puis mélangé au gel de silice. Les fractions A, B et C ont alors été combi- nées et mélangées pendant 5 minutes. On a alors incorpo- ré du   stéarate   de magnésium à raison de 2,550 mgr par ta- blette et le mélange final a été frappé en tablettes. 



   Les tablettes rondes de couleur rouge ainsi préparées avaient un goût agréable et se désintégraient rapidement par introduction dans la bouche ou dans d'au- tres fluides. On a constaté qu'elles étaient faciles à   mcher   ou à avaler sans mâcher, car la rapide désintégra- tion lors de l'introduction dans la bouche favorisait      l'afflus de sucs digestifs qui à leur tour   facilitait.    l'ingurgitation des tablettes. Par agitation dans un tu- be à essai à 37  C, les tablettes se désintégraient en moins de 5 minutes. 



   EXEMPLE III 
Une série de mélanges ont été préparés avec les ingrédients suivants dans les proportions pondérales spécifiées : 
Fraction   A   
 EMI23.1 
 
<tb> Ingrédients <SEP> Mgr/tablette
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Mononitrate <SEP> de <SEP> thiamine <SEP> 1,150
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Riboflavine <SEP> 2,140
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
 EMI24.1 
 
<tb> Niacinamide <SEP> 13,200
<tb> 
<tb> Pyridoxine <SEP> HC1 <SEP> 1,100
<tb> 
<tb> Pantothénate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 2,500 <SEP> ¯ <SEP> 
<tb> 
<tb> Vitamine <SEP> B12 <SEP> (trituré <SEP> dans <SEP> mannitol) <SEP> 4,000
<tb> 
 Fraction B 
 EMI24.2 
 
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> manganèse <SEP> 0.05%
<tb> 
<tb> 
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,180
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> cobalt <SEP> basique <SEP> 0,

  025
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> cuivre <SEP> rouge <SEP> 0,079
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> zinc <SEP> 0,089
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Iodure <SEP> de <SEP> potassium <SEP> 0,066
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Molybdate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,025
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Fer <SEP> réduit <SEP> 1,000
<tb> 
 Fraction C 
 EMI24.3 
 
<tb> Ascorbate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 61,820
<tb> 
 Fraction D 
 EMI24.4 
 
<tb> Mannitol <SEP> 180,000
<tb> 
<tb> Saccharine <SEP> sodique <SEP> 5,000
<tb> 
<tb> Sucaryl <SEP> sodique <SEP> 5,000
<tb> 
 Fraction E 
 EMI24.5 
 
<tb> Vitamine <SEP> A <SEP> & <SEP> D <SEP> (Crystalets) <SEP> 12,000
<tb> 
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> riz <SEP> 50,000
<tb> 
<tb> Dohyfral <SEP> 9,000
<tb> 
<tb> Arôme <SEP> (Source <SEP> de <SEP> vitamine <SEP> D2) <SEP> 10,000
<tb> 
 Chacune des fractions A,

   B et C a été bien mouillée avec une solution à 10 % de polyvinylpyrrolidone   (PVP)   dans de l'alcool isopropylique. La masse a alors été malaxée à fond et amenée à passer à travers des trous de 3/32è de pouce dans un   granul;iteur   humide rotatif. Les granules résultants ont alors été séchés dans un dessiccateur à vide sans application de chaleur pendant 24 heures, puis tamisés sur un tamis en acier inoxydable à 14 mailles. 



   La fraction D a été mouillée avec une solution 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 aqueuse à 66   @   poids/volume d'isopropanol et malaxée à fond. Les granules résultants ont ensuite été soumis à une granulation de la manière décrite plus haut et les granules ont été séchés à 50  C pendant 4 heures.- Ces granules ont ensuite été tamisés de la manière décrite plus haut et mélangés aux granules provenant des fractions ou mélanges A, B et C. Pendant cette dernière opération de malaxage, on a ajouté la fraction E, ainsi qu'environ 7,0 mgr par tablette de stéarate de magnésium destiné à servir-de lubrifiant pendant le façonnage des tablettes. 



  Après le malaxage, la matière a été frappée en tablettes, en utilisant un poinçon concave rond courant de 13/32è de pouce. 



   On a constaté que chacune des tablettes ainsi obtenues contenaient les vitamines et produits minéraux suivants dans les proportions pondérales spécifiées : 
 EMI25.1 
 
<tb> Matières <SEP> Proportions
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Vitamine <SEP> B-1 <SEP> 1,0 <SEP> mgr./tablette
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Vitamine <SEP> B-2 <SEP> 2,0 <SEP> mgr. <SEP> /tablette
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Niacinamide <SEP> 12,0 <SEP> mgr./tablette
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Vitamine <SEP> B-6 <SEP> 1,0 <SEP> mgr./tablette
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Pantothénate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 2,0 <SEP> mgr./tablette
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Vitamine <SEP> B-12 <SEP> 2 <SEP> mcg./tablette
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Vitamine <SEP> C <SEP> 50,0 <SEP> mgr.

   <SEP> /tablette
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Vitamine <SEP> A <SEP> 5000 <SEP> unités/tablette
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Vitamine <SEP> D <SEP> 1000 <SEP> unités/tablette
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Manganèse <SEP> 0,028 <SEP> mgr./tablette
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Magnésium <SEP> 0,108 <SEP> mgr./tablette
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Cobalt <SEP> 0,014 <SEP> mgr./tablette
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Cuivre <SEP> 0,070 <SEP> mgr./tnblette
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Zinc <SEP> 0,071 <SEP> mgr./tablette
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Potassium <SEP> 0,016 <SEP> mgr./tablette
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Iode <SEP> 0,050 <SEP> mgr./tablette
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Molybdées <SEP> 0,010 <SEP> mgr./tablette
<tb> 
 
 EMI25.2 
 
<tb> Fer
<tb> 
 
 EMI25.3 
 
<tb> 1,

  00 <SEP> mgr./tablette
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 
Les   t&blettes   ainsi/préparées avaient un goût agréable et se désintégraient' rapidement par introduction dans la boucha ou dans d'autres fluides. On a constaté qu'elles étaient faciles à mâcher ou à avaler sans- mâcher, car la rapide désintégration lors de l'introduction dans la bouche favorisait l'afflux de sucs digestifs qui à leur 
 EMI26.1 
 ' tour iàcilitaiiil'ingurgitation des tablettes. Un essai dans un appareil de   Stohl-Gershberg   a révélé que les ta- blettes étaient complètement désintégrées en moins de 5 minutes. 



    REVENDICATIONS   1. Procédé pour préparer des tablettes de goût agréable et aptes à se désintégrer rapidement, caractéri- sé en ce qu'on granule des agents pharmaceutiques actifs avec un agent liant pharmacologiquement acceptable, on incorpore à la matière granulaire un agent aromatisant et   un,amidon   hydrophile et on comprime le mélange résultant en tablettes.

Claims (1)

1. 2. Procédé suivant la'revendication 1, dans le- quel les agents pharmaceutiques actifs sont des composés antihistaminiques et dans lequel un agent édulcorant sous forme granulaire est inclus dans le liant pharmacologi- quement acceptable.

   3. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 1 et 2, dans lequel les agents pharmaceutiques actifs sont des composés antihistaminiques insolubles dans l'eau choisis dans le groupe comprenant le dichlorhydrate EMI26.2 de l-p-chlorobenzhydryl--ni-méthylbenzylpipérazine et le dimenhydrinate et chlorhydrate de N-benzhydryl-N-méthylpi- pérazine.

   4. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 2 et 3, dans lequel un agent pharmaceutique actif choisi dans le groupe des vitamines et composés minéraux est granulé avec ladite matière antihistaminique. <Desc/Clms Page number 27>

   5. Procédé suivant la revendication 1, dans le- quel les sgents pharmaceutiques comprennent les vitamines essentielles, les composés minéraux désirables au point de vue de la nutrition et un mélange de ceux-ci et-dans lequel un agent édulcorant sous forme granulaire est in- corporé au mélange.

   6. Procédé suivant les revendications 1 et 5, dans lequel les agents pharmaceutiques actifs comprennent des vitamines et composés minéraux incompatibles incorpo- rés dans des granules différents.

   7. Procédé suivant la revendication 5, dans le- quel les vitamines essentielles sont les vitamines A, B, C et D.

   Procédé suivant la revendication 5, dans le- quel les produits minéraux sont l'iode, le manganèse, le cobalt, le potassium, le molybdène, le fer, le cuivre, le zinc, le magnésium, le calcium et le phosphore.

   9. Procédé suivant la revendication 1, dans le- quel les agents pharmaceutiques actifs comprennent un mé- lange de vitamine C et de vitamines B et au moins un ami- no-acide essentiel au point de vue de la nutrition.

   10. Procédé suivant la revendication 9, dans le- quel les vitamines B sont choisies dans le groupe compre- nant la vitamine B1, la vitamine B6 et la vitamine B12 et l'amino-acide essentiel au point de vue de la nutrition est la L-lysine.

   11. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 1 à 7, dans lequel l'agent liant pharmacologique- ment acceptable est choisi dans le groupe des gommes comestibles naturelles et synthétiques.

   12. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 1 à 11, dons lequel l'agent liant pharmacologi- quement acceptable est une polyvinylpyrrolidone.

   13. Procédé suivant l'une ou l'nutre des revendi- <Desc/Clms Page number 28> cations 1 à 11, dans lequel l'agent liant pharmacologi- quement acceptable est une carboxyméthylcellulose ou un de ses sels.

   14. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 1 à 13, dans lequel le calibre de la matière gra- nulaire est compris entre 20'et 100 mailles.

   15. Tablettes de goût agréable et aptes à se dé- sintégrer rapidement, lorsqu'elles sont préparée par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications pré- cédentes.

   16. Procédé de préparation de tablettes de goût' agréable et aptes à se désintégrer rapidement, en sub= stance, tel que décrit dans les exemples.

   17. Tablette de goût agréable et apte à se désin- tégrer rapidement, comprenant une pluralité de granules compressés contenant une matière pharmaceutiquement acti- ve, un agent aromatisant, un amidon hydrophile et un liant pharmacologiquement acceptable.

   18. Tablette suivant la revendication 18, dans la- quelle la matière pharmaceutiquement active est un compo- sé antihistaminique, un agent édulcorant étant incorporé à. l'agent liant.

   19. Tablette suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 17 et 18, dans laquelle la matière pharmaceuti- quement active est un composé antihistaminique insoluble dans l'eau choisi dans le groupe comprenant le dichlor- EMI28.1 hydrate de 1-p-chbro-banzhydryl-l-m-méthylbenzylpipérazi- ne et le dimenhydrinate et chlorhydrate de N-benzydryl- N-méthylpipérazine.

   20. Tablette suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 17 à 19, contenant environ 25 mgr de dichlorhy- drate de l-p-chlorobenzhydryl-4-m-méthylbenzylpipérazine comme matière pharmaceutiquement active. <Desc/Clms Page number 29>

   21. Tablette suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 18 à 20, contenant une matière pharmaceutiquement active supplémentaire choisie dans le groupe des vitami- nes et produits minéraux.

   22. Tablette suivant la revendication 21, dans la- quelle l'agent pharmaceutique supplémentaire est une vi- tamine C ou un complexe de vitamines B.

   23. Tablette suivant la revendication 17, conte- nant un agent édulcorant sous forme granulaire et dans laquelle la matière phannaceutiquement acceptable com- prend des vitamines, des produits minéraux souhaitables au point de vue de la nutrition ou des mélanges de ces matières.' 24. Tablette suivant la revendication 23,.dans la- quelle la matière pharmaceutiquement active comprend des vitamines et des produits minéraux incompatibles.

   25. Tablette suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 23 et 24, dans laquelle les vitamines appartien- nent aux groupes des vitamines A, B, C et D.

   26. Tablette suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 23 à 25, dans laquelle les produits minéraux sont l'iode, le manganèse, le cobalt, le potassium, le molyb-. dène, le fer, le cuivre, le zinc, le magnésium, le cal- cium et le phosphore.

   27. Tablette suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 23 à 26, contenant, comme matière pharmaceutique- ment active, les vitamines et produits minéraux ,suivants, sensiblement dans les proportions pondérales spécifiées : <Desc/Clms Page number 30> ratière Proportion/ta blette EMI30.1 <tb> Vitamine <SEP> B-1 <SEP> 1,0 <SEP> mgr. <tb> <tb> <tb> <tb>

   Vitamine <SEP> B-2 <SEP> 2,0 <SEP> mgr.- <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Niacinamide <SEP> 12,0 <SEP> mgr. <tb> <tb> <tb> <tb> <tb>

   Vitamine <SEP> B-6 <SEP> 1,0 <SEP> mgr. <tb> <tb> <tb> <tb> <tb>

   Pantothénate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 2,0 <SEP> mgr. <tb> <tb> <tb> <tb> <tb>

   Vitamine <SEP> B-12 <SEP> 2,0 <SEP> mcgr. <tb> <tb> <tb> <tb> <tb>

   Vitamine <SEP> C <SEP> 50 <SEP> mgr. <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Vitamine <SEP> A <SEP> 5000 <SEP> unités <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Vitamine <SEP> D <SEP> 1000 <SEP> unités <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> Manganèse <SEP> 0,026 <SEP> mgr. <tb> <tb> <tb> <tb> <tb>

   Magnésium <SEP> 0,108 <SEP> mgr. <tb> <tb> <tb> <tb> <tb>

   Cobalt <SEP> 0,014 <SEP> mgr. <tb> <tb> <tb> <tb> <tb>

   Cuivre <SEP> 0,070 <SEP> mgr. <tb> <tb> <tb> <tb>

   Zinc <SEP> 0,071 <SEP> mgr. <tb> <tb> <tb> <tb> <tb>

   Potassium <SEP> 0.106 <SEP> mgr. <tb> <tb> <tb> <tb> <tb>

   Iode <SEP> 0,050 <SEP> mgr. <tb> <tb> <tb> <tb> <tb>

   Molybdène <SEP> 0,010 <SEP> mgr. <tb> <tb> <tb> <tb> <tb>

   Fer <SEP> 1,0 <SEP> mgr. <tb>

   26. Tablette suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 17 à 27, dans laquelle l'agent liant est choisi dans le groupe des gommes comestibles naturelles et syn- thétiques.

   29. Tablette suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 17 à 28, dans laquelle l'agent liant est une poly- vinylpyrrolidone.

   30. Tablette suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 17 à 28, dans laquelle l'agent liant est une car- boxyméthylcelulose ou l'un de ses sels.

   31. Tablette suivant la revendication 17, dans la- quelle la matière pharmecentiquement @ctive comprehd un mélange de vitamines C et B et au moins un amino-acide essentiel au point de vue de la nutrition.