BE557030A

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Publication number: BE557030A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  La présente invention a pour objet des dérivés de 
 EMI1.1 
 polyméthoxyphény et leur préparation. 



   Ces nouveaux produits possèdent un pouvoir tranquil- lisant marqué et une faible toxicité. 



   Les composés de l'invention répondent à la formule générale 
 EMI1.2 
 dans laquelle 
X représente un radical CO ou CH2 

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 Y représente une'liaison simple ou un des radicaux -CH2CH2O- 
 EMI2.1 
 -CH2CH2CH20- et -CH 2CH 2-0-CH2CH2c)-e et W représente le radical 
 EMI2.2 
 où Z est   une.,liaison-simple   ou un des radicaux -CH2CH2O- et 
 EMI2.3 
 .:.CFi2CH2C;H.,, s , , 
Z' est un atome d'hydrogène ou un radical phényle, et 
Z;n désigne des atomes d'halogène, des radicaux alcoyles et alcoyloxy inférieurs, n représentant un nombre entier compris entre,l et 3. 



   Ces produits sont préparés par exemple en faisant réa- gir un halogénure de 3,4,5-triméthoxybenzyle ou de   3,4,5-trimé-   thoxybenzoyle avec un produit de formule 
 EMI2.4 
 v-N C2-CH2' N-Trl - ..... OH2 -OH2 ,.,..-   selonla   réaçtion 
 EMI2.5 
 f CH2CH2, N-YH Hal-X-0 (loch ) W-N , CH2-CH , N-YH - 6 2 3 3 ¯¯ CH2¯CH2. N-Y-X-C (loch ) VV-N, CH2-CH2 6 2 3 3 W, X et Y ayant la même signification que plus haut, et 
Hal désignant un atome d'halogène. 



   Les dérivés des   3,4,5-triméthoxybenzyles   sont égale-   ment   obtenus par réduction des dérivés benzoyliques correspondants. 



   Les produits de l'invention peuvent aussi être obtenus par l'action d'un dérivé   halogène   d'alcool de W-N(C4H8)YH sur le dérivé sodé de l'alcool 3,4,5-triméthoxybenzylique. On a, par ' 

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 exemple, la réaction 
 EMI3.1 
 Ir CH2 CH2'-.... iü-N ,, CH2CH N-CH2CH2-C1 -r NaOCH2-C6H2(OCH3)3 -- 2 2 CEGE, W-N ...ÍCH 2 CH N-CH2CH2-0-CH2-CH2 (,OCH3 ) 3 2 2 W ayant la même signification que plus haut. 
 EMI3.2 
 Exemple 1. 1- 2-(-chlorobenzh dr lox )-éth lj-4- 3 4 5-trimé- thox,yben3yl) -piperazine. p-Cl-C6H4'" \ C H. CH-0-CH2CH2N(CH8)N-CHZ-C6H2(OCH) 
6-5 On chauffe à reflux pendant 3 heures'un mélange de 
 EMI3.3 
 0,1 mole de 1-,2-(p-ehloobenzhydryloxy).-éthyl7-pipéxazine, 0,1 mole de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzyle, 0,1 mole de   triéthylamine   dans 100 cm3 de toluène anhydre. 



   On'sépare le chlorhydrate de triéthylamine, lave le filtrat toluénique à l'eau, chasse le solvant soue vide et distille le résidu. On obtient un rendement de 86% en 1/2 
 EMI3.4 
 (p-chlorobenzhydryloxy)-éthyl%-4-(3,4,5-triméthoxtenzyl).-pi- pérazine de point d'ébullition 245-250 C 0,02 mm Hg.      



   Le dichlorhydrate correspondant a été obtenu en trai- tant une solution   éthérée.   de la base par un excès d'acide chlor- hydrique en solution éthérée. Le dichlorhydrate recristallisé dans un mélange alcool-éther fond à 1752C. 
 EMI3.5 
 



  La 1 2-(p-chlorobenzhydryloxy)-éthyl)-pïpérazine est obtenue selon une méthode connue (lnd.Chim.Belge,29,(1954),1176-   96).   



   On prépare les produits suivants: 
 EMI3.6 
 1-u-chlorobenzhydryl-4-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-pipérazine 
 EMI3.7 
 P-CL-C 6H4-. CH-TT(C4H8)N-CH2-CoH2(OCH3)3 c 6 -¯q 5 I" - &0 J..) à partir de   1-p-chlorobenzhydryl-pipérazine.   



  Pt Ebull. de la base: 240-245 C /0,01 mm Hg. 



  Pt Fus. du dichlorhydrate: 226 C 

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 EMI4.1 
 1-i2- o-chlorobenzh dr lox )-éth 17-4-(3 4 5-triméthox benz 1 - pipérazine 
 EMI4.2 
 ,.,224826255 C6H5.. à partir de 1-o-chlorobenzhydryl-pipérazine. 
 EMI4.3 
 



  Pt tbull. de la base 260-265 -C/0,2 mm Hg. 



  Pt Fus. du dichlorhydrate: 21690. 



  1-,3-( p-chlorobenzhpdr,ylox,')-propyl/-4-( , 4 , 5-trimétho< y   benz,yl)-pipérazine.   
 EMI4.4 
 p-C1-C6H4' . 



  C6HS / CH-O-CH2CH2CH2N(C4HS)N-CH2-C6H2(OCH3)3 
 EMI4.5 
 à partir de 1-3-(p-chlorobenzhydryloxy)--propyl7-pipérazine. 



   Ce produit de condensation se décompose par distil- lation, même sous vide poussé. 



   Le produit non distillé est transformé directement en dichlorhydrate de point de fusion   192-193 C.   
 EMI4.6 
 



  Analyse de C3aI3704N2C1. 2HCl (poids moléculaire = 597,7) %N % Cl calculé 4,69 11,86 trouvé 4,76 11,91 
 EMI4.7 
 1-m-bromobenzhydryl-4-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-pipérazine 
 EMI4.8 
 m-Br-C6H4' CH-N(C 4H8)N-CH2-C6H2(Of'H J3 c6H5.., 2-C6 2(0("ql 3 C6H5 .; à partir de   1-m-bromobenzhydryl-pipérazine.   



   Ce produit n'a pas été distillé mais transformé di- rectement en dichlorhydrate pouvant être recristallisé dans l'alcool-éther. Pt Fus. du dichlorhydrate : 236-238 C 
 EMI4.9 
 1-m-méthylter.zl-4-3 , 4, 5-triméthox.ybenzyl-piéra # ne , m-CiI3-C6H4-CH2-î; ( CH )i1-CïI2-C 6H2 ( OCßi3 ) 3 à partir de   1-m-méthylbenzyl-pipérazine.   



  Pt Ebull. de la base: 210-212 C/0,5 mm Hg. 



  Pt Fus. du dichlorhydrate: 223-223 C 

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 EMI5.1 
 1,4-bis(3,4,5-trim;thoxybenzyl)-pipérazine. 



  3 3 622482623 5 . 



  Ce produit a' été obtenu par action de deux-moles de chlorure de 3,4,5-triwéthoxybenzyle sur une mole de pipérazine anhydre en présence de trois moles de triéthylamine en milieu toluénicue. La 1,4-bis(3,4,5-trimthoxybenzyll-pipé2-azine n'est pas distillable mais peut être recristallisée dans l'alcool. 
 EMI5.2 
 Pt Funs. de la base: 158  -C . Exemple 2. l-p-chlorobenzhydryl-4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)- pipérazine.. 
 EMI5.3 
 



  P-CL-C 6 H 4'' CH-N ( CIi8 ) N-C 0-C 6H2 ( OCH3 ) 3 p-Cl...c dl4': CH-N( C 41!S )N...cO-C6H2 (OCH3)3 C éi5 ' 
On chauffe à reflux pendant 3 heures 0,1 mole de   1-p-chlorobenzhydrylpipérazine,   0,1 mole de chlorure de 3,4,5- triméthoxybenzoyle, 0,1 mole de triéthylamine dans 200 cm3 de toluène anhydre. 



     Apres   réaction,' on filtre le chlorhydrate de triéthyl- amine formé, lave le filtrat à l'eau et chasse le solvant sous vide. Le produit résiduaire est dissous dans 250 cm3 d'éthanol, filtré sur charbon actif et on le laisse cristalliser. 



   On obtient un rendement de 88% en   1-p-chlorobenzhy-   dryl-4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-pipérazine . (Pt Fus. 153 ) 
Ce produit cristallise avec 1 molécule d'alcool éthy-   lique.   
 EMI5.4 
 



  Analyse de C 27H2904N 2Ci.0 2H5011 (poids moléculaire: 527,04) %N %01 calculé 5,32 6,73 trouvé 5,37 6,74 Le produit suivant a été préparé de la même manière 
 EMI5.5 
 1-/2-(p-chlorobenzhydryloxy)--éthyl7-4-(3 , 4, 5-trio? ahoxybenzoy¯l)- pipérazine. 
 EMI5.6 
 p-Cl-C5 CII¯C)¯Cl p-CI-C 6 H 4) CH-O-CHZCH2U( C 4Ha )N-CO-C6H2 (OCH3)3 6 5 22 4'8 ' 62 3 3 

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 EMI6.1 
 à partir de 1-/i-(P-chlorobenzhydryloxy)-éthyl7-pipérazine. 



   Ce produit de condensation ne cristallise pas dans l'alcool. A partir du produit de condensation brut, on prépare le monochlorhydrate correspondant dont le point de fusion est peu net. 
 EMI6.2 
 



  Analyse de C29H3305N2C1:HC1.i50H (poids moléculaire: 584,5) %N %Cl   %   Cl tot. calculé 4,79 6,06   12,13   trouvé 4,72 6,06 12,0 
 EMI6.3 
 Exemple 3. 3,4,5-triniéthoxy'benzoate de N-(p-chlorobenzhyàryl)N'-/2-(2-éthoxy)-éthyle7-pipérazine. 
 EMI6.4 
 



  P-Cl-C6H4". 



  C6H5 / "4B'22226233 65 On chauffe à reflux pendant 6 heures 0,1 mole de 
 EMI6.5 
 1-p-chlorobenzhydryl-4-/2-(2-hydrcxyéthoxy )-éthy17-pipérazine , 0,12 mole de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle, 0,15 mole de triéthylamine dans 250 cm3 de benzène sec. 



   On filtre le chlorhydrate de   triéthylmine,   lave le filtrat benzénique à l'eau et'chasse le solvant sous vide. 



   Le résidu est dissous dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle et traité par HC1 en solution éthérée. 



   Le dichlorhydrate formé cristallise. Rendement 75% Le point de fusion est peu net. 
 EMI6.6 
 



  Analyse de C31H3706N2C1.2TC1 (poids moléculaire: 642,0) % N   % ci-   % Cl tot. calculé 4,37 11,05   16,57   -trouvé 4,34 Il,17   16,80   
Suivant ce procédé, ont été   synthétisés   les produits suivants: 
 EMI6.7 
 34 5-trl?'.1-C''i.1'10¯y'bn'L;t;'G :- T- ( :-chl 'Jrobe!¯;:,d:;,'l) 1;=-:' -éth.vl pipérasine. p-Cl-C6H4 ' C6H5 

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 à partir de   1-p-chlorobenzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)-pipéraziné   (cf.   Ind.chim.Belge,   loc.cit.). 



  Pt Fus du dichlorhydrate: env. 160 C 
 EMI7.1 
 Analyse de C29H3305N2C1.2HC1 (poids moléculaire: 596,95)   % N % or    calculé 4,69 11,88 trouvé 4,75 11,75 
 EMI7.2 
 3,4,5-triméthox.ybenzoate de N-(a.-chlorobenzhy,dryl)-N-ProPY3e- pipérazine.. 
 EMI7.3 
 p-Cl-C6HLt' ' CH-N(CHg)N-CH2CH2CHOOC-C6H2(OCH3)3 C 6H5'' 482226233 
 EMI7.4 
 à partir de l-p-chlorobenzhydryl-4-(3-hydroxypropyl)-pipérazine (cf. Ind.chim.Belge, loc.cit.). 



  Pt Fus. du dichlorhydrate : env. 155 C 
 EMI7.5 
 Analyse de C30H3505N2C1.2HC1 (poids moléculaire: 610,96)   % % Ci    calculé 4,58 11,6 trouvé 4,57 11,63 
 EMI7.6 
 Exemple 4. I-p-chlorobenzhydryl-4-/2-(3,4,5-triméthoxybenzyloxy)- éthyl7-pipérazine. 
 EMI7.7 
 



  P-CL-C6H4:' CH-N(C )N-CH -0-cl (loch ) p-C1-C H ' . 4e222 623 5 6 5 
A une suspension de 0,1 mole   d'amidure   de sodium dans 100 cm3 de toluène, on ajoute 0,1 mole d'alcool 3,4,5-   triméthoxybenzylique   et on chauffe à reflux pendant 1 heure. 



   On introduit ensuite une solution   toluénique   de 
 EMI7.8 
 0,1 ecle 1# 1-p-chlorobenzhydryl-4-(2-chloréthyl)-pi,pàrazine   @     reflux   pendant 4 heures. 



   On refroidit le mélange réactiennel, filtre, lave la 
 EMI7.9 
 ''.caution, -colu3'ÜQ'].t'? -\ l'Eau et distille le produit de conden- saticn sous vile. Il distille vers 250-260 QC/O, 02 mm Hg avec légère dé o O!.1po.':Ü ti on. 

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   On en prépare le dichlorhydrate à partir de la solution de la base dans l'éther et on le recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle-éther. Le point de fusion est peu net. 
 EMI8.1 
 



  Analyse de C29H3504N2C1.2HC1 (Poids moléculaire: 583,97) %N %Cl % Cl tot. calculé 4,80 12,14 18,21 trouvé 4,88 12,03 18,30 
La 1-p-chlorobenzhydryl-4-(2-chloréthyl)-pipérazine s'obtient suivant une méthode connue (cf. Ind.chim.Belge, loc. cit.). 



   Le composé suivant a été préparé comme ci-dessus: 
 EMI8.2 
 1-p-chlorobenzhydr,yl-4-/2-(3,4,5-triméthoxybenzyloxy )-éthy17- pipérazine. 
 EMI8.3 
 C6H5 ^, 4B22225 c6H à partir de la 1-o-chlorobenzhydryl-4-(2-chloréthyl)-pipéra-   zine.   



   Le produit de condensation se décompose à la distil- lation sous vide. 



   On prépare le dichlorhydrate à partir du produit- brut. Le point de fusion est de 161-163 C Analyse de CH29H35O4N2Cl.2HCl (Poids moléculaire: 583,97) % N % Cl % CL tot. calculé 4,80 12,14   18,21   trouvé 4,77 11,98 18,30 
La   1-o-chlorobenzhydryl-4-(2-chloréthyl)-pipérazine   est préparée selon la méthode décrite dans le brevet 545.523. 
 EMI8.4 
 Exemple 5. 1-o-chlorobenzhydryl-4-/7-(3,4,5-triméthoxybenzyloxV) pipérazine. 
 EMI8.5 
 o-C1-C6H4" CE-N(GE)N-CHCE-o-CE-CE(OCH , 6É' CH-N(C4Ha)N-CH2QH2-o-CH2-C6H2(OCH3)3 

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A une suspension toluénique de 0,1 mole   d'amidure   de sodium dans 100 cm3 de toluène, on ajoute 0,1 mole de 1-0-   chlorobenzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine   et chauffe à re- flux pendant 1 heure.

   On ajoute ensuite 0,1 mole de chlorure 
 EMI9.1 
 de 3,4,5-triméthaxybenzy1e et chauffe à reflux pendant 3 heures. 



   Après réaction, on ajoute   de'l'eau,   décante la solu- tion toluénique et distille le solvant sous   .'vide.:-= Le'produit   de réaction ne peut être distillé sans décomposition. 



   On le dissout dans de l'éthanol absolu et y ajoute HCl en solution éthérée. On obtient le dichlorhydrate identique au produit obtenu comme dans l'exemple précédent. 



   Le dérivé para-chloré correspondant peut également être obtenu suivant ce procédé. 
 EMI9.2 
 



  Exemple 6. 1- 2- -chlorobenzh dr lox ét 1)-4- 3 4 5-triméthox -   benzyl)-pipérazine.   
 EMI9.3 
 p-Cl-C 6H4. 



  P-C1-C6H4'. 224B2625 5 6 5 On ajoute 0,1 mole de   1-(2-p-chlorobenzhydryloxy-   
 EMI9.4 
 éthyl)-4-(5,4,5-triméthoxybeÉzoyl)-pipérazine (préparée sui- vant le procédé de l'exemple 2) à une suspension de 0,15 mole d'hydrure de lithium-aluminium dans l'éther et on chauffe à reflux pendant 12 heures, sous courant d'azote. 



   On procède ensuite à la décomposition du complexe formé par addition prudente, sous refroidissement   énergique,   d'une solution saturée de   tartrate'sodico-potassique.   



   Le produit de réaction est obtenu par concentration de la couche éthérée. Pt Ebull. 245-250 C/0,02 mm Hg. Ce pro- duit est identique à celui décrit dans l'exemple 1. 



   De la même façon, on prépare la 1-p-chlorobenzhydryl- 
 EMI9.5 
 4-(3,4,5-t.rima'thoxybenzyl)-pipérazine à partir de 1-p-chlorobenhydryl-4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-pipérazine (cf. exemple 2). 

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   Pour la préparation des composés de l'invention il y a lieu d'utiliser des produits intermédiaires nouveaux. Ceux-ci s'obtiennent de la manière suivante:   1-(3-p-chlorobenzhydryloxypropyl)-pipérazine,   
 EMI10.1 
 p-C1-C ii CH-O-(CH ) -N(C CH-0-(CHj-N(C,H,.)NH C 6H5 1-W 2 3 40 à partir de pipérazine anhydre en excès et de l'oxyde de 3- chloropropyle et de   p-chlorobenzhydryle.   



  Pt Ebull. 210 C/0,1 mm Hg. 



  Oxyde de 3-chloropropyle et de p-chlorobenzhydryle   à   partir de   3-chloropropanol   et de p-chlorobenzhydrol en présence d'acide   sulfurique.   



  Pt   Ebull.   160 C/1 mm Hg.

Claims

R é s u m é EMI11.1 19 Composés nouveaux de 3,4,5-triéthoxyphényle répondant à la formule générale EMI11.2 VV-N .r CH 2 -CH 2 N-Y-X l ¯ .¯... g OCH3 =OCH .

W-N CH 2 -CH 2 " N-Y-X - ' 1 -'OCH .. CH2¯CH2. ..- 1 . 3 ..

OCH3 dans laquelle X représente un radical CO ou CH2 Y représente une ildson simple ou un des radicaux EMI11.3 -CH2CH20-, -CH2CH 2CH20- et -CH2CF 2-0-CH2CH20-, et W représente 1=. radical EMI11.4 (9 il) ' )-E-2- z= où Z est une liaison simple ou un des radicaux -CH2CH20- et -CH2CH2CH2C-, Z' est un atome d'hydrogène ou un radical phényle, et Z"n désigne des atomes d'halogène, des radicaux alcoyles et alcoyloxy inférieurs, n représentant un nombre en- tier compris entre.1 et 3.

Composés répondant à la formule indiquée au 1 tels que 1-m-méthylbenzyl-4-(3,4,5-triméthoxyberizyl)-pipérazine, EMI11.5 1-m-bromobenzhydryl-4-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-pipérazine, 1-p-chloroben?hydryl-4-(-3,4,5-triméthoxybenzyl)-pipérazine, l-p-chlo?obenzhydryl-4-(5,4,5-triméthoxy'benzoyl)-pipérazine, 1-p-chlorobonzhydryl-4-/Î-(3,4,5-triméthoxybenzyloxy)-éthyi7 pipérazine, 1-o-ehlorobenzhyd.ryl-4-/2-(3,4,5-triméthoxybenzyloxy)-éthyl%- pipérazine, <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 1-3-(p-chlorobenzhydryloxy)-propyl7-4-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-pipérazine, 1-/2-(p-chlorobenzhydryloxy)-éthyl7-4-(3,4,5-triméthoxybenzoylpipérazine, 1-/2-(p-chlorobenzhyàryloxy)-éthy17-4-(5,4,5-triaéthoxy- benzyl)-pipérazine, 1-L2-(o-chlorobenzhydryloxy)-éthyl7-4-(3,4,5-triméthoxy- benzyl)-pipérazine, - 3,4,

5-triméthoxybenzoate de N-(p-chlorobenzhydryl)-N'-éthyl- pipérazine, EMI12.2 3,4,5-triméthoxybenzoate de N-(p-chlorobenzhydryl)-NI-propyle- pipérazine, 3,4,5-triméthoxybenzoate de N-(p-chlorobenzhydryl)-NI-C2-(2- éthoxy)-éthyl7-pipérazine, 1,4-bis(3,4,5-triméthoxybenzyl)-pipérazine.

3 Préparation des sels des composés cités au 2 4 Préparation des composés cités en 1 et 2 , caractérisée en ce que l'on fait réagir un halogénure de 3,4,5-triméthoxy- benzyle ou de 3,4,5-triméthoxybenzoyle avec un produit de formule EMI12.3 5 Préparation des composés cités en 1 et 2 , avec X = CH2 ca- ractériséeen ce qu'ils sont obtenus par réduction des dérivés benzoyliques correspondants.

6 Préparation des composés cités en 1 et 2 avec X = CH2, ca- ractérisée en ce que l'on fait réagir un dérivé halogéné d'al- cool de W-N(C4H8)YH sur le dérivé sodé de l'alcool 3,4,5-tri- méthoxybenzylique. <Desc/Clms Page number 13>

7 En tant que produits nouveaux: l'oxyde de 3-chloropropyle et de p-chlorbenzhydryle la 1-(3-p-chlorbenzhydryloxypropyl)-piprazine.