CH635570A5 - Derives d'amino-alcools. - Google Patents

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CH635570A5
CH635570A5 CH483678A CH483678A CH635570A5 CH 635570 A5 CH635570 A5 CH 635570A5 CH 483678 A CH483678 A CH 483678A CH 483678 A CH483678 A CH 483678A CH 635570 A5 CH635570 A5 CH 635570A5
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CH
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radical
linear
branched alkyl
formula
branched
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CH483678A
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Georges Lambelin
Romeo Roncucci
Joseph Roba
Claude Gillet
Michel Snyers
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Continental Pharma
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Description

La présente invention a pour objet des dérivés d'aminoalcools, notamment des esters d'aminoalcools et des sels de ceux-ci, leur procédé de préparation, des compositions pharmaceutiques contenant au moins un de ces dérivés, ainsi que leur méthode d'utilisation. Les dérivés suivant l'invention répondent à la formule générale
CH-CH-NHR
OR
dans laquelle:
a) R! représente de l'hydrogène, un radical alkylthio linéaire ou ramifié (Q-C5), un radical cycloalkylthio (C5-C6), un radical alkyl-oxy linéaire ou ramifié (CVC5), un radical cycloalkyloxy (C5-C6), un radical alkyle linéaire ou ramifié (C!-C5), un radical cycloalkyle (C5-C6) ou un atome d'halogène,
b) R2 représente un radical alkyle inférieur (C1-C3),
c) R3 représente:
cl) un radical alkyle linéaire ou ramifié (C1-C18),
c2) un radical alkyle linéaire ou ramifié (C:-C4) substitué par un noyau phényle, phénoxy ou benzoyle; ces noyaux peuvent être substitués par au moins un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou au moins un atome d'halogène, c3) un radical alkényle linéaire ou ramifié (C6-C18), c4) un radical cycloalkyle (Cs-C9),
d) R4 représente un groupe acyle; ce groupe acyle correspond à la formule — C—R5 dans laquelle R5 représente:
I!
O
dl) un radical alkyle linéaire ou ramifié (C1-C10),
d2) un radical alkényle linéaire ou ramifié (C2-C4), d3) un radical cycloalkyle (C3-Cs),
d4) un radical phényle ou phényle substitué par au moins un groupe alkyle (CrC3) ou alkoxy (C1-C3), ou au moins un atome d'halogène,
d5) un radical alkyle linéaire ou ramifié (Q-C4) substitué par au moins un groupe carbalkoxy, alkoxy (Cj-Cj), amino, acyl-amino, cycloalkyle (C5-C6), phénoxy et phényle; les noyaux phényle et phénoxy peuvent être eux-mêmes substitués par au moins un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou au moins un atome d'halogène,
d6) un radical cinnamyle,
e) R4 pouvant représenter de l'hydrogène si Rj représente de l'hydrogène, un radical alkoxy linéaire ou ramifié (Q-C5), un radical cycloalkyloxy (C5-C6), un radical alkyle linéaire ou ramifié (Q-C5), un radical cycloalkyle (C5-C6) ou un atome d'halogène.
La présente invention couvre avantageusement les dérivés répondant à la formule I, dans laquelle:
a) Rj représente de l'hydrogène ou, de préférence en position para, un radical alkylthio linéaire ou ramifié (CrC5), un radical cycloalkylthio (C5-C6), un radical alkoxy linéaire ou ramifié (Cj-Cs), un radical cycloalkyloxy (C5-C6), un radical alkyle linéaire ou ramifié (CrC5), un radical cycloalkyle (C5-C6) ou un atome d'halogène,
b) R2 représente un radical méthyle,
c) R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié (C6-Ci8), un radical alkyle linéaire ou ramifié (Cj-C4) substitué par un noyau phényle, phénoxy ou p-halogénobenzoyle, un radical alkényle linéaire ou ramifié (C6-Ci8), un radical cycloalkyle (C5-C9),
d) R4 représente un groupe acyle correspondant à la formule —C—R5 dans laquelle R5 représente:
II
O
dl) un radical alkyle linéaire ou ramifié (CVQ),
d2) un radical cycloalkyle (C3-C6),
d3) un radical alkyle linéaire ou ramifié (Q-Q) substitué par un groupe phényle, paraméthoxyphényle ou cyclohexyle. Une classe préférée de composés suivant la formule I est celle dans laquelle:
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a) R! représente, de préférence en position para, un radical alkylthio linéaire ou ramifié (Ci-Cs) ou un radical cycloalkylthio (C5-C6),
b) R2 représente un radical méthyle,
c) R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié (C6-C18), un radical alkyle linéaire ou ramifié (Q-CJ substitué par un noyau phényle, phénoxy ou p-halogénobenzoyle, un radical alkényle linéaire ou ramifié (C6-C18), un radical cycloalkyle (C5-C9),
d) R4 représente un groupe acyle correspondant à la formule —C—R5 dans laquelle Rs représente:
II
O
dl) un radical alkyle linéaire ou ramifié (Q-Q),
d2) un radical cycloalkyle (C3-C6),
d3) un radical alkyle linéaire ou ramifié (Q-C4) substitué par un groupe phényle,
d4) un radical cyclohexylméthyle.
Des exemples de composés suivant l'invention sont: l-butyryloxy-l-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylaminopropane, l-cyclohexanoyloxy-l-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylamino-propane,
l-cyclobutanoyloxy-l-(4-isopropylthiophényl)-2-(4-phénylbutyl-
amino)propane,
1 -acétyloxy-1 -(4-isopropyloxyphényl)-2-n-octylaminopropane, l-néopentylcarbonyloxy-l-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylamino-propane,
p-méthoxyphénylacétyloxy-1 -(4-isopropylthiophényl)-2-n-octyl-aminopropane.
Si les dérivés suivant la formule I se présentent sous forme de sels d'addition avec des acides, on peut les transformer, selon des procédés usuels, en leurs bases libres ou en sels avec d'autres acides.
Les sels le plus couramment utilisés sont des sels d'addition d'acides, en particulier des sels d'addition d'acides non toxiques, pharma-ceutiquement utilisables, formés avec des acides inorganiques appropriés, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques appropriés, comme des acides aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, araliphatiques ou hétérocycliques carboxyliques ou sulfoniques, par exemple les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, gluconi-que, glucuronique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, fumarique, pyruvique, aspartique, glutamique, benzoïque, anthranilique, hydroxybenzoïque, salicylique, phénylacétique, man-délique, embonique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, pantho-ténique, toluènesulfonique, sulfanilique, cyclohexylaminosulfonique.
Les produits les plus actifs de l'invention ayant deux centres d'asymétrie, on peut obtenir deux racémates correspondant respectivement aux configurations érythro et thréo; ces deux racémates peuvent être dédoublés par des procédés classiques, par exemple par formation de sels diastéréo-isomères par l'action d'acides optiquement actifs, comme les acides tartrique, diacétyltartrique, tartranilique, di-benzoyltartrique, ditoluoyltartrique, et séparation du mélange de diastéréo-isomères par cristallisation, distillation, Chromatographie, puis libération des bases optiquement actives au départ de ces sels.
Les mêmes procédés peuvent être utilisés si les composés de l'invention contiennent plus de deux centres d'asymétrie.
Les dérivés les plus actifs de l'invention peuvent donc être utilisés soit sous forme de racémates de configuration érythro ou thréo, soit sous la forme d'un mélange de ces deux formes, soit encore sous forme de composés optiquement actifs de chacune de ces deux formes. Une préférence est cependant donnée aux dérivés d'aminoalcools de configuration érythro.
D'une façon générale, les dérivés d'aminoalcools suivant la formule I peuvent être obtenus en transformant, en ces dérivés, un composé de la formule générale II :
-Q
dans laquelle Q représente un radical choisi dans le groupe suivant: —choh—ch—nhr3; -choh-ch-n-r3;
I I I
r2 r2 COR5
— ch—ch—n—r3; -ch-ch-x; -ch-ch-nh2;
III II II
or4 r2 r6 or4 r2 or4 r2
—CH—CH—R2; — COCH—NHR3 ;
I
R2 *3
—CHOH—CH—X; -CO-CH-X; -CO-CH-N.
I I I \
R2 R2 R2 Rfi où R2 à R5 ont également la signification donnée précédemment, tandis que X représente un atome d'halogène, tel que du Cl ou Br, et R6 est un groupe protecteur éliminable après par hydrolyse ou hydrogénolyse, tels que les groupes benzyle, trityle, acétyle, formyle, benzhydryle, et on transforme éventuellement l'aminoalcool ou son sel obtenu en un ester correspondant.
Des dérivés d'aminoalcools, se présentant sous forme d'esters, sont préparés en faisant réagir un aminoalcool ou le sel correspondant de cet aminoalcool répondant à la formule II, dans laquelle r2
I
q=choh—ch—nhr3 et ri à r3 ont les significations données ci-dessus, avec un acide r5cooh, ou un dérivé réactif de cet acide, de préférence un halogénure, un anhydride, un ester ou un amide de cet acide, dans lequel rs représente un radical alkyle linéaire ou ramifié (C1-C10), un radical alkényle linéaire ou ramifié (c2-c4), un radical cycloalkyle (c3-c8), un radical phényle ou phényle substitué, un radical alkyle linéaire ou ramifié (ct-c4) substitué par au moins un groupe carbalkoxy, alkoxy (Q-C3), amino, acylamino, cycloalkyle (c5-c6), phénoxy, phényle, ou un groupe phénoxy ou phényle substitués par au moins un groupe alkyle (Q-C3), alkoxy (Q-C3) ou au moins un atome d'halogène.
La température de réaction est avantageusement comprise entre la température ambiante et la température de reflux de l'acide ou de son dérivé réactif.
On peut utiliser une quantité équimoléculaire ou un léger excès de l'acide ou de son dérivé par rapport à la quantité d'aminoalcool.
La réaction avec un acide pourra se faire en présence de catalyseurs d'estérification, comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, le chlorure de thionyle, l'acide phosphorique, l'oxychlorure de phosphore, l'acide p-toluènesulfonique, le chlorure de benzènesulfonyle, le trifluorure de bore et ses complexes avec les éthers, des résines échangeuses d'ions d'acides, des tamis moléculaires ou des catalyseurs de transfert déphasé comme des sels d'ammonium quaternaires, ou des composés couronnes.
Cette réaction avec un acide peut également être avantageusement effectuée en éliminant l'eau formée par distillation azéotropique avec un solvant approprié, comme par exemple le benzène, le toluène, le xylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou le chlorure de méthylène. Dans ce cas, des catalyseurs d'estérification, tels que ceux décrits précédemment, peuvent également être utilisés. L'élimination de l'eau formée dans la réaction peut aussi être effectuée en travaillant en présence d'un sel anhydre, comme par exemple du sulfate de fer, de magnésium ou de zinc.
La réaction avec un acide peut également être effectuée en présence d'un agent de condensation comme par exemple la dicyclo-hexylcarbodiimide ou le N,N'-carbonyldiimidazoIe, et ce de préférence dans des solvants comme le chloroforme, l'éther, le chlorure de méthylène, le méthanol, le benzène ou le tétrachlorure de carbone. Cette dernière réaction peut être catalysée par un agent basique, comme de la Pyridine par exemple. Toujours dans le cas d'une réac-
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tion avec un acide, ce dernier peut être sous la forme d'un de ses sels, par exemple le sel de sodium ou le sel d'ammonium quaternaire, et ce afin de faciliter la réaction d'estérification.
La réaction avec un chlorure d'acide se fera avantageusement dans un solvant, comme l'acétonitrile, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, le benzène, le toluène, et ce à une température comprise entre la température ordinaire et la température de reflux du solvant choisi, soit encore sans solvant, en utilisant alors un excès de l'halogénure d'acide, ou en milieu aqueux en présence d'un agent basique, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium.
Cette réaction peut être également effectuée en présence d'agents fixant l'halogénure d'acide formé dans la réaction comme, par exemple, des bases organiques comme la pyridine, la collidine, la pipéri-dine, la diméthylaniline, les alcoolates de sodium ou des bases inorganiques, comme des carbonates, hydroxydes ou oxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux ou de magnésium.
L'efficacité de la réaction avec un halogénure d'acide peut être améliorée en faisant réagir au préalable cet halogénure d'acide avec un acide de Lewis pour former un sel d'acylium, par exemple CH3CO® SbF6e.
L'halogénure d'acide peut également être formé in situ dans un milieu réactionnel choisi, et ce en travaillant en présence d'un agent comme le trichlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle.
La réaction avec un anhydride pourra se faire dans des solvants comme le benzène, le toluène, l'acétonitrile, la pyridine, dans l'acide correspondant à l'anhydride ou dans un excès de l'anhydride. Cette réaction peut être catalysée par des agents comme l'acide sulfurique, les acides chlorosulfoniques, le chlorure de zinc, le chlorure d'acétyle, l'acétate de sodium, l'acide borique, le sulfate ferrique, les alcoolates de métaux alcalins et alcalino-terreux, la pyridine, l'acide acétique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide perchlorique et la diméthylaniline.
La réaction peut également être effectuée avec un anhydride mixte en ajoutant par exemple de l'anhydride trifluoroacétique dans le milieu réactionnel, et ce afin de former un composé très réactif du type R5CO—OCOCF3.
Selon une autre façon de procéder, l'anhydride pourrait être formé in situ dans le milieu réactionnel choisi, par exemple au départ du chlorure d'acide et d'un dérivé comme le chlorure de benzène-sulfonyle.
La réaction avec un ester pourra se faire en utilisant des esters réactifs du type R5COX, dans lesquels X est par exemple un groupe p-nitrophénol ou triméthylsilyle, et cela en présence d'agents de condensation, comme des bases organiques ou inorganiques et des acides organiques ou inorganiques.
La réaction avec un amide pourra se faire en utilisant par exemple les dérivés N-acylés correspondants de composés comme les acyl-imidazolides ou acylhydantoïnes, et ce en présence d'agents de condensation, comme des bases organiques ou inorganiques.
Selon une autre façon de procéder, on peut isomériser un composé de la formule générale suivante:
î2
V ^-CHOH-CH-N-R-
>=/ io* R1 5
dans laquelle Rj à Rs ont les significations données précédemment. La migration N->0 du groupe acyle R5CO peut être effectuée selon des procédés connus, par exemple par action d'un acide inorganique, comme l'acide chlorhydrique, dans un solvant tel que le méthanol ou par action d'un agent tel que le chlorure de thionyle.
Selon une autre façon de procéder, les composés de l'invention pourront s'obtenir au départ de composés de formule générale suivante:
CH-CH-N-R-I I 3
0R,i
4 6
dans laquelle Rj à R4 ont les significations données précédemment et R6 est un groupe protecteur, comme par exemple benzyle, trityle, 10 benzydryle, carbobenzyloxy, triméthylsilyle. Ce groupe R6 peut être remplacé par de l'hydrogène selon des procédés bien connus dépendant de la nature du groupe R6 et de préférence par hydrogénolyse ou hydrolyse.
Selon une autre façon de procéder, on peut également faire réagir 15 avec une amine du type R3NH2 ou R3R6NH un composé de la formule générale suivante:
dans laquelle Rt à R6 ont les significations données précédemment, et X est un atome d'halogène, tel que du brome par exemple. Cette 25 réaction est effectuée, de préférence, dans un solvant tel que le benzène, le toluène, le xylène, le diméthylformamide, par chauffage prolongé en présence d'un excès du composé aminé ou d'un agent basique fixant l'halogénure d'acide formé.
Selon une dernière façon de procéder, les produits de l'invention 30 peuvent être obtenus au départ d'un composé de formule générale suivante:
R, I
Û ^S— CH-CH-
^ 1
nh„
OR.
R.
dans laquelle Rl5 R2 et R4 ont les significations données précédem-40 ment, et cela en transformant le groupe NH2 en groupe NHR3, soit par alkylation réductrice en présence de la cétone ou de l'aldéhyde approprié, soit par alkylation par l'halogénure approprié.
Les aminoalcools nécessaires à la préparation des esters de formule générale I ainsi que ceux suivant l'invention sont de préférence 45 obtenus par des procédés classiques et plus particulièrement au départ d'un composé de formule générale:
Rs
Q (II) Q = -COCH-NHR3, -CO-CH-N-R3
R2
r,
dans laquelle Rj, R2, R3 et R6 ont les significations données précé-55 demment.
Cette réduction peut se faire de manière habituelle, le plus aisément par exemple par action d'hydrures de métaux alcalins, comme le borohydrure de sodium, dans un solvant comme le méthanol ou l'éthanol, de préférence à basse température, ou l'hydrure d'alumi-60 nium et de lithium, dans un solvant comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, ou encore par l'action d'un alcoolate d'aluminium, comme l'isopropylate d'aluminium, et cela dans un solvant, comme l'isopropanol, le plus avantageusement au reflux de celui-ci. La réduction peut encore être effectuée par hydrogénation en pré-65 sence d'un catalyseur tel que du palladium sur carbone, du nickel de Raney, de l'oxyde de platine dans un solvant comme le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, l'acide acétique.
Ci-après sont donnés des exemples détaillés de préparation de
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6
quelques dérivés d'aminoalcools suivant l'invention. Ces exemples ont surtout pour but d'illustrer davantage des caractéristiques particulières du procédé suivant l'invention.
Exemple 1:
1-A cëtyloxy-1-( 4-isopropylthiophényl) -2-n-octylaminopropane-( chlorhydrate)
A 15 g (40 mol) de chlorhydrate de l-(4-isopropylthiophênyl)-2-n-octylamino-l-propanol, on ajoute 12,6 g (160 mol) de chlorure d'acétyle. On chauffe durant 1 h, à la température de reflux, puis on ajoute 30 ml de benzène. On maintient le reflux durant 2 h supplémentaires. En refroidissant, la solution résultante abandonne un solide blanc. Celui-ci est filtré, puis recristallisé dans le benzène. Le produit pèse alors 11,5 g (28 mmol; 70%) et fond à 167,7°C.
Les spectres IR, de RMN et de masse sont en accord avec la structure.
Analyse élémentaire:
Calculé: C63.5 H 9,2 N3,4%
Trouvé: C63,6 H 9,2 N3,4%
Exemple 2:
1-Butyryloxy-l- ( 4-isopropylthiophényl) -2-n-octylamino-propane( chlorhydrate)
Un mélange constitué de 10 g (27 mmol) de chlorhydrate de l-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylamino-l-propanol et de 11,4 g (107 mmol) de chlorure de butyryle est chauffé à la température de reflux jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. On ajoute 10 ml d'acétonitrile et on maintient le reflux durant encore 2 h. La solution obtenue est diluée par 40 ml d'acétonitrile avant d'être refroidie. On filtre le solide blanc qui est apparu. Après une recristallisation dans l'acétonitrile, le produit pèse 6,4 g (14 mmol; 52%) et possède un point de fusion de 140,1°C.
Les spectres IR, de RMN et de masse confirment la structure.
Analyse élémentaire:
Calculé: C64,9 H 9,5 N3,2%
Trouvé: C64,6 H 9,3 N3,0%
Exemple 3:
l-Acétyloxy-l-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylaminobutane-( chlorhydrate)
A 20 ml d'acétonitrile, on ajoute successivement 5 g (13 mmol) de chlorhydrate del -(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylamino-1 -butanol et 5,3 g (52 mmol) d'anhydride acétique. Le mélange est chauffé au reflux durant 2,5 h. En refroidissant, il abandonne un solide blanc. Celui-ci est filtré et recristallisé à deux reprises dans de l'acétonitrile.
Poids 4,1 g (9,4 mmol; 72%), PF 135,0°C.
Les spectres IR, de RMN et de masse corroborent la structure.
Analyse élémentaire:
Calculé: C64,2 H 9,1 N3,3%
Trouvé: C64,0 H 9,0 N3,5%
Exemple 4:
l-(p-n-Butoxyphényl)-l-sec.-butyryloxy-2-n-octylamino-propane
Un mélange constitué de 5 g (13,5 mmol) de chlorhydrate de 1-(butoxyphényl)-2-(n-octylamino)-l-propanol, de 5,7 g (53,8 mmol) de chlorure de l'acide isobutyrique et de 20 ml d'acétonitrile est chauffé, durant 1 h, à la température de reflux. Le milieu final est évaporé à sec sous pression réduite. L'huile verdâtre résiduaire est reprise au moyen de 150 ml d'éther de pétrole (Eb. 100-140° C) et la solution ainsi obtenue est agitée durant 15 min à 78° C. Le solide blanc qui est apparu est filtré, lavé avec de l'éther et recristallisé dans de l'acétonitrile.
On obtient ainsi 4,3 g (9,6 mmol; 72%) de chlorhydrate de l'ester attendu, PF 110,5°C.
Analyse élémentaire:
Calculé: C67,9 H 10,0 N3,2%
Trouvé: C67,8 H 10,1 N3,5%
Les données spectrales (IR, RMN) confirment la structure.
ExempleS:
l-(4-Isopropoxyphényl) -2- ( 4-phénylbutylamino )-l-propanol
On chauffe, à la température du reflux, une solution de 200 g (1,33 mol) de l-(4-hydroxyphényl)-l-propanone dans 860 ml de méthanol contenant 75 g (1,33 mol) de potasse. On ajoute alors lentement 172 g (1,40 mol) de bromure d'isopropyle. Au terme de l'addition, on maintient encore le reflux durant 20 h. Le milieu, revenu à température ambiante, est additionné de 11 d'eau et est extrait au chloroforme.
L'extrait est séché (MgS04) et évaporé à sec sous pression réduite. L'huile brun clair ainsi obtenue est distillée sous vide. La l-(4-isopropoxyphényl)-l-propanone est recueillie entre 119 et 127° C sous une pression de 2 Torr. Le produit pèse 198 g (1,03 mol; 77%).
A 300 ml de méthanol additionné de 2 g de chlorure d'aluminium, on ajoute 204 g (1,06 mol) de la cétone précédente. On chauffe au moyen d'un bain maintenu à 40° C, puis on ajoute goutte à goutte 180 g (1,12 mol) de brome. On agite durant 1 h à température ambiante, puis on ajoute 200 ml d'eau. On extrait au chloroforme. L'extrait est lavé par une solution aqueuse à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium puis par de l'eau. Il est séché (MgS04) puis évaporé à sec sous pression réduite. La 2-bromo-l-(4-isopropoxyphényl)-l-pro-panone est purifiée par distillation (Eb. 140-160° C/7 Torr), puis recristallisation dans de l'hexane. PF 52,4°C, poids 203 g (0,75 mol; 71%).
Un mélange constitué de 70 ml de méthanol, de 18,0 g (67 mmol) de la cétone bromée, de 7,08 g (70 mmol) de triéthylamine et de 11,9 g (80 mmol) de 4-phénylbutylamine est chauffé durant 2 h à la température du reflux, puis est ramené à température ambiante avant d'être refroidi au moyen d'un bain de glace. On ajoute lentement une solution de 2,1 g (54 mmol) de borohydrure de sodium dissous dans 20 ml d'eau alcalinisée par une goutte de soude aqueuse à 10%. On agite durant 1 h supplémentaire, à température ambiante, puis on évapore à sec sous pression réduite. Le résidu est partagé entre de l'eau et du chloroforme. La phase organique séchée (MgS04) est évaporée à son tour. Le résidu huileux est recristallisé dans de l'acétonitrile et pèse alors 14,5 g (42 mmol; 63%), PF 92,2° C.
Les spectres IR, RMN et de masse sont en accord avec la structure.
Analyse élémentaire:
Calculé: C77,4 H 9,2 N4,l%
Trouvé: C77,4 H 9,1 N4,l%
La variante du procédé suivant l'invention qui, du point de vue industriel, présente le plus d'intérêt pour la préparation de dérivés • suivant l'invention se présentant sous forme d'esters est celle qui consiste à faire réagir un aminoalcool correspondant ou un de ses sels avec un acide R5COOH ou avec un dérivé réactif d'un acide, comme décrit plus en détail ci-dessus. Toutefois, il y a lieu de noter que de tels esters peuvent également avantageusement être préparés suivant les autres variantes du procédé suivant l'invention décrites ci-dessus.
Les points de fusion des dérivés donnés dans les exemples ainsi que d'autres dérivés préparés suivant l'invention sont repris dans le tableau suivant:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
635 570
t2
fi VCH-CH-NHI^
^IqR4
N°
ri r 2
nhr3
r4
PF (°C)('H2)
1
2
3
4
5
6
4-isoC3H7S 4-isoC3H7S 4-isoC3H7S 4-isoC3H7S 4-isoC3H7S 4-isoC3H7S
ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3
NHnC8H17 NHnC8H17 NHnC8H17 NHnCaH17 NHnC8H17 NHnC8H17
COC(CH3)3
coch2ch3 coch3
COCH(CH3)2
CO(CH2)6CH3
CO(CH2)2CH3
109.0 (isopropanol) 143,5 (cyclohexane) 167,7 (benzène) 104,9 (cyclohexane) 109,7 (CH3CN)
140.1 (CH3CN)
7
4-isoC3H7S
ch3
NHnC8H17
C0-<7>
132,4 (CH3CN)
8
4-isoC3H7S
ch3
NHnC8H17
131,8 (CH3CN)
9
4-isoC3H7S
ch3
NHnC8H17
co-<^h>
145,6 (CH3CN)
10
4-isoC3H7S
ch3
NH(CH2)4-<^
œ-<h>
150,6 (AcOEt)
11
4<Z>S
ch3
NHnC8H17
COCH2CH3
146,3 (AcOEt)
12
13
4-CH3S 4-isoC3H7S
ch3 c2h5
NHnC8Hi7 NHnC8H17
COCH(CH3)2
coch3
109,5 (AcOEt) 135,0 (CH3CN)
14
4-isoC4H,S
ch3
NHnC8H17
co^ h
119,2 (cyclohexane)
15
4-
.V-
ch3
NHnC8H17
coch3
162,3 (CH3CN)
16
17
18
19
4-isoC3H7S 4-C2H5S 4-isoC3H70 4-nC4H90
ch3 ch3 ch3 ch3
NHnC10H21 NHnC8H17 NHnC8H17 NHnC8H17
COCH(CH3)2
coch2ch3
coch3
COCH(CH3)2
104,7 (CH3CN) 111,7 (CH3CN) 149,6 (CH3CN) 110,5 (CH3CN)
20
4-isoC3H70
ch3
NH(CH2)4-<^3
CO-<T>
163,9 (isopropanol)
21
4-isoC3H7
ch3
NHnC8H17
coch2ch3
137,6 (CH3CN)
22
4-isoC3H7S
ch3
NH<CH2)2Q-<^
COCH(CH3)2
167,0 (isopropanol)
23
4-isoC3H7S
ch3
nh(ch2)4-<3
CO(CH2)2CH3
149,5 (AcOEt)
24
4-isoC3H7S
ch3
NH(CH2)20 -<^
CO(CH2)2CH3
148,7 (AcOEt)
25
4-isoC3H7S
ch3
NH(CH2)20-^3
coch3
142,9 (AcOEt)
26
4-isoC3H7S
ch3
NH(CH2)4-<(^>
COCH(CH3)2
128,3 (AcOEt)
27
4-isoC3H7S
ch3
NH(CH2)4-<3
coch3
160,0 (isopropanol)
28
4-isoC3H7S
ch3
NHnC8H17
c°X]
159,8 (AcOEt)
29
4-isoC3H7S
ch3
NHnC8H17
CO-<7>
(thréo) 148,6 (CH3CN)
30
4-isoC3H7S
ch3
NHnC8H17
COCH2C(CH3)3
147,8 (CH3CN)
635570
8
N°
R,
R2
nhr3
r4
PF (°C)(')(2)
31
4-isoC3H7S
ch3
NHnC8H17
CO(CH2)4COOCH3
127,8 (CH3CN)
32
4-isoC3H7S
ch3
NHnC8H17
C0(CH2)2-<^A>
132,2 (CH3CN)
33
4-isoC3H7S
ch3
NHnC8H17
COCH(-^3)2
162 (AcOEt)
34
4-isoC3H7S
ch3
NHnC8H17
coch2-<Ç^>
129,6 (CH3CN)
35
4-isoC3H7S
ch3
nhncghi,
COCH2 -<^ ^>-OCH3
138,0 (CH3CN)
36
4-isoC3H7S
ch3
NHnC8H17
CO(CH2)3-^3
114,6 (CH3CN)
37
4-isoC3H7S
ch3
NHnC8H17
coch2-<^T>
152,1 (CH3CN)
38
4-isoC3H7S
ch3
NHnC8H17
COCH = CH -<^ ^
172,7 (AcOEt)
39
4-isoC3H7S
ch3
NHisoC3H7
CO(CH2)3-<^
143,5 (AcOEt)
40
4-isoC3H7S
ch3
NHisoC3H7
COCH2CH3
161,2 (AcOEt)
41
4-OCH3
ch3
NHnCsH17
CO-<^>
155,5 (Me0H/Et20)
42
h ch3
NHnC8H17
COCH3
136,0 (Me0H/Et20)
43
4-isoC3H7S
ch3
NH(CH2)3CO-<^ ^-F
coch3
158,1 (AcOEt)
44
4-isoC3H7S
ch3
NHcycloC8H15
co-<^h^>
198,3 (AcOEt)
45
4-isoC3H7S
ch3
NHnC18H37
coch3
131,8 (CH3CN)
46
4-isoC3H7S
ch3
NHnC18H37
CO-<^ H \
133,6 (CH3CN)
47
4-isoC3H7S
ch3
NH(CH2)8-
CH=CHnC8H17
COCH2CH3
189,5 (CH3CN)
48
4-isoC3H7S
ch3
nhch2 t~"
V
coch3
188,0 (CH3CN)
49
4-isoC3H7S
ch3
NH—CH(C1
H3)nC6H13
coch3
153,9 (CH3CN)
50
4-C1
ch3
NH—nC8H17
CO-<^ H
140,1 (AcOEt)
51
52
4-C1
4-isoC3H7S
ch3 ch3
NH—nC8H17
NH - (CH2)2CH - (CH2)3 - CH - CH3 1 1
COCH(CH3)2
coch2ch3
128,1 (AcOEt)
Huile; Hc=o 1745 cm-1
ch3 ch3
53
4-isoC3H7S
ch3
NH-(CH2)9-CH=CH2
coch2-<^3>
31,4(CH3CN)
54
55
4-isoC3H7S 4-isoC3H7S
ch3 ch3
NH - (CH2)9 - CH=CH2 NH - (CH2)8CH=CHnC8H17
coch3
COCH(CH3)2
Huile; Hc=o 1742 cm-1 158,9 (CH3CN)
56
4-isoC3H7S
ch3
NH(CH2)3CO F
COCH2C(CH3)3
132,9 (AcOEt)
57
4-isoC3H7S
ch3
NHCH2CH
ch3 /
=c(ch2)2ch=c; 1 \ ch3 ch3
coch3
141,0 (CH3CN)
58
59
60
4-isoC3H7S
2-OCH3
4-isoC3H7S
ch3 ch3 ch3
NH—nC8H17 NH—nC8H17 NHcycloQHn coch-ch-ch3
coch3
coch3
174.7 (AcOEt)
127.8 (acétone) 203,5 (Me0H/Et20)
9
635 570
N°
Ri
Ra nhr3
r4
pf(°c)0)(2)
61
3-Br
ch3
NH—nC8H17
COCH3
148,6 (AcOEt)
62
3-Br
ch3
NH—nC8H17
co-<^)>
149,9 (AcOEt)
63
64
65
4-CH3 4-CH3 4-isoC3H70
ch3 ch3 ch3
NHnC8H17 NHnC8H17 NHnC12H25
coch3
COCH(CH3)2 COCH2CH3
139,3 (AcOEt) 121,1 (AcOEt) 100,6 (AcOEt)
66
4"\ H /
-o ch3
nhch2ch2o-<^ ^>-Cl
COCH(CH3)2
153,4 (AcOEt)
67
-o ch3
nhch2ch2o-<^ ^>-ci coch2-<(3
(thréo) 148,2 (AcOEt)
68
69
70
4-isoC3H7S
2-CH3O
4-CHjO
ch3 ch3 ch3
NHcycloC6Hn
NHnC8H17
NHnC8H17
COCH(CH3)2
COCH2C(CH3)3
COC(CH3)3
184,7 (acétone) 125,1 (acétone) 122,5 (acétone)
71
4<Z>-
ch3
NH-(CH2)4-<3
COCH3
179,8 (acétone)
72
4-isoC3H7S
ch3
NHnC8H,7
coch2-<3
(thréo) 126,8 (isopropanol)
73
4-isoC3H7S
ch3
nhncshi 7
c°-0
Huile; (ic=0 1725 cm"1
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
4-CH3O
4-CH3
H
4-isoC3H70
4-isoC4H90
4-isoC4H90
4-isoC3H7
4-isoC3H7
4-isoC3H7
H
4-CH3O
4-C1
H
4-C1 4-CH3O 4-CH3O H
4-nC4H90
4-isoC3H70
4-isoC3H70
ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3
NHnC8H17
NHnC8H17
NHnC8H17
NHnC8H17
NHnC8HI7
NHnC6H13
NHnC6H13
nhncshi 7
NHnCi2H2S
NHnC6Hi3
NHnC6H13
NHnC8H17
NHnC12H25
NHnC12H25
NHnC12H25
NhnC16H33
NHnC16H33
NHnC8H17
NHnC6H13
NHnC10H21
H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H
228,5 (MeOH-acétone) 237,1 (MeOH-acétone) 219,0 (MeOH-acétone) 230,9 (EtOH-éther) 78,9 (hexane) P) 79,8 (acétone) 66,6(CH3CN)(3) 232,5 (EtOH) 64,1 (CH3CN)(3) 57,8 (CH3CH)P) 219,7 (EtOH) 73,0 (hexane) P'
57.5 (CH3CN) ® 228,0 (isopropanol) 219,3 (EtOH) 219,7 (EtOH) 221,3 (EtOH)
65.6 (CH3CN)(3) 61,8 (CH3CN)<3> 67,3 (CH3CN) <3)
94
4-isoC3H70
ch3
NH(CH2)4-^3
H
92,2 (CH3CN) (3)
95
96
97
98
99
100
4-isoC3H70 4-isoC3H70 4-isoC3H70 4-isoC3H70 4-isoC3H70 2-CH3O
ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3
NHnC12H25
NH(CH2)9CH=CH2
NHnC14H29
NH(CH2)8CH—CH—nC8H 17
NHnC16H33
NHnCsH17
H H H H H H
71,7 (CH3CN)(3) 227,3 (EtOH) 75,6 (acétone) <3> 202,7 (EtOH-éther) 79,4 (CH3CN) (3) 167,0 (MeOH-éther)
101
4<H>
o-
ch3
NH(CH2)20-/' \-Cl
H
129,7 (cyclohexane) (3)
102
3-Br
ch3
NHnC8H17
H
103,9 (hexane) (3)
103
4<E>~
ch3
NH(CH2)4-<3
H
104,5 (MeOH)<3)
(O Le solvant de recristallisation est donné entre parenthèses; le point de fusion indiqué est celui du chlorhydrate. ® Les analyses élémentaires ont été effectuées pour les éléments C, H, N et sont conformes aux valeurs théoriques. 13) Point de fusion de la base libre.
635 570
10
Les produits de l'invention possèdent des activités pharmacologi-ques diverses, principalement au niveau du système cardiovasculaire.
Leur activité antihypertensive a été testée par administration orale à des rats spontanément hypertendus non anesthésiés, chez lesquels la pression artérielle systolique est mesurée au niveau de l'artère coccygienne médiane par une méthode pléthysmographique (J. Roba, G. Lambelin, A.F. De Schaepdryver, « Arch. int. Pharma-codyn.», 200,182,1972). La pression artérielle est mesurée toutes les 30 min, de 2 h avant à 3 h après l'administration orale de 60 mg/kg des produits testés ou d'un placebo (mucilage à 1% de gomme adragante). Dans les cas de résultats intéressants, les produits sont testés à d'autres doses, dans des conditions semblables. Seuls des rats ayant une pression systolique de 180 à 220 mmHg sont utilisés. Deux rats sont utilisés par produit. Les traitements sont administrés à l'insu de la personne qui réalise les mesures. Les effets antihypertenseurs sont notés comme suit:
0: réduction < 10 mmHg + : réduction de 10 à 20 mmHg + + : réduction de 20 à 30 mmHg + + + : réduction de 30 à 50 mmHg + + + + : réduction de > 50 mmHg
Dans les conditions du test, l'a-méthyldopa est scoré + + + à 100 mg/kg, la réserpine + + + à 3 mg/kg et la guanéthidine + + + à 60 mg/kg.
Les produits Nos 8,7,10,27,25,24,18,19,20,30,34,35,37,43 et 94 présentent une activité antihypertensive intéressante.
L'activité vasodilatatrice périphérique des produits de l'invention a été mesurée chez le chien anesthésié, au niveau de la circulation artérielle fémorale. Dans ce but, l'artère fémorale, dont les collatérales ont été ligaturées, est perfusée à débit constant au moyen de sang prélevé dans l'aorte. La pression de perfusion, mesurée au niveau de l'artère fémorale, varie donc en fonction de la résistance du territoire perfusé. Les produits testés, et les solvants correspondants, sont injectés directement dans le circuit, à la dose de 30 Jtg/kg. Le débit sanguin étant maintenu constant, une vasodilatation est donc mesurée par une diminution de la pression de perfusion. Celle-ci est cotée par rapport à l'action de la papavérine, considérée comme référence et injectée une fois par groupe de 4 produits. En cas d'intérêt, les produits sont testés à d'autres doses dans les mêmes conditions. L'activité vasodilatatrice est appréciée comme suit:
0: inactif ( < 10 mmHg de réduction)
+ : Zi de l'activité de la papavérine + + : % de l'activité de la papavérine + + + : activité égale à celle de la papavérine (soit 30 à 40 mmHg)
+ + + + : activité supérieure à celle de la papavérine
Parmi les produits de l'invention, les composés Nos 3,4, 6, 9,15, 18,20,23,26,27, 74,78,79,81, 82, 83, 85 et 91 possèdent une activité vasodilatatrice périphérique au moins égale à celle de la papavérine.
L'activité antispasmodique des produits de l'invention a été testée vis-à-vis des contractions de l'iléon de cobaye induites par l'histamine et l'acétylcholine. Ces tests permettent de mettre en évidence une activité antihistaminique, anticholinergique ou antispasmodique muscu-lotrope. La réponse à l'agent contractant (concentration submaximale) est répétée toutes les 5 min avant et après l'injection de doses croissantes des produits testés (10~8 à IO-5 M). Les diverses doses sont espacées de 20 min ou du temps nécessaire au développement de l'effet maximal. On calcule le pourcentage d'inhibition sous l'influence des produits testés et on détermine graphiquement pour chaque expérience la concentration théorique produisant 50% d'inhibition. Ces valeurs sont exprimées en —log CIS0 (M). La valeur de référence pour la papavérine est de 4,50, soit une concentration effective de 30 p.M.
Tous les produits de l'invention possèdent une certaine activité antispasmodique, de type musculotrope, c'est-à-dire sans composante anticholinergique ou antihistaminique.
Les composés N™1, 2, 3,4,6,9,10,11,15,18,20,22,23,24,26, 27,28,29, 30,31, 32,78, 81, 83, 85, 88 et 91 ontdesCIS0>6, correspondant à des concentrations inférieures à 1 nM.
L'effet sur la lipolyse induite in vitro dans la graisse épididymaire du rat est mesurée par colorimétrie des acides gras libérés au cours de l'incubation du tissu dans les conditions expérimentales décrites ci-dessous.
Des rats Sprague-Dawley mâles d'environ 250 g sont sacrifiés par dislocation cervicale après une période de jeûne de 18 h. La graisse épididymaire prélevée rapidement est placée dans un tampon phosphate Krebs-Ringer à pH 7,4, contenant 1 % d'albumine.
Le tissu est découpé en fragments de ± 20 mg qui sont séchés sur papier filtre et répartis de manière homogène en groupes de + 150 mg, pesés avec précision. Chaque groupe est préincubé (15 min, 37° C, agitation) dans 5 ml de tampon phosphate Krebs-Ringer (pH 7,4) contenant 3 % d'albumine bovine et le produit à tester.
Après préincubation, 1 ml du milieu est prélevé pour le dosage de la lipolyse de base. L'agent inducteur en solution dans 0,1 ml de tampon phosphate est alors ajouté aux 4 ml du milieu restant et, après une incubation de 90 min dans les mêmes conditions, les acides gras-libérés sont dosés, dans 1 ml du milieu, suivant une adaptation de la méthode colorimétrique de W.G. Duncombe («Biochem. J. », 83,6P, 1962; «Biochem. J.», 88, 7-10,1963; «Clin. Chem. Acta», 9,122-125,1964).
Dans ces conditions expérimentales, les composés Nos 1,74,75 et 76 se révèlent actifs.
L'agrégation plaquettaire a été étudiée selon la technique de Born («J. Physiol.», 168,178,1963). Neuf volumes de sang veineux humain sont prélevés et anticoagulés par un volume d'une solution de citrate trisodique 0,129 M. Le sang est centrifugé à 200 x gpendant 10 min (22°C) pour la préparation du plasma riche en plaquettes ou PRP. Le méthanol ou l'acétone sont utilisés pour obtenir des solutions à 2 x 10~2 M des divers produits considérés. 2 ni de chaque produit sont additionnés à 300 ni de PRP. Pour les témoins, 2 jil des divers solvants mentionnés ci-dessus sont utilisés. Les produits sont préincubés en présence de PRP pendant 4 min à 37° C sous agitation continue (1100 tr/min). Après cette période d'incubation, l'agrégation plaquettaire a été induite par l'addition de 100 U1 de thrombofax ou de collagène. Le phénomène d'agrégation a été quantifié par la détermination graphique de l'amplitude d'agrégation (A).
Le pourcentage d'inhibition de l'amplitude d'agrégation a été calculé de la façon suivante :
Ax
A(% inhibition): 100 x 100,
a0
Ax : valeur de l'amplitude d'agrégation en présence des produits étudiés,
A0: valeur de l'amplitude d'agrégation pour les témoins.
Dans ces conditions expérimentales, les composés Nos 3 et 30 manifestent un puissant effet antiagrégant.
La toxicité aiguë des produits de l'invention a également été déterminée après administration orale (gavage d'un mucilage à 1 % de gomme adragante) à des souris mâles (souche CD 1, Charles River, à jeûn depuis 18 h).
Des groupes de 10 souris sont utilisés et reçoivent l'une des 5 doses suivantes: 500,1000,1500, 2000 ou 4000 mg/kg. Le comportement des animaux est étudié 2 à 6 h après l'administration ainsi qu'après 24 h ou plus en cas de persistance des symptômes. L'examen comportemental est réalisé selon une méthode dérivée de celle de Irwin («Gordon Research Conf. on Médicinal Chem.», 133, 1959). Les mortalités sont enregistrées au cours des 14 d suivant le traitement. Les DL50 sont calculées selon la méthode de Litchfield et Wil-coxon («J. Pharmacol, Exp. Ther.», 96,99,1949) et exprimées en milligrammes par kilo.
Les produits de l'invention sont peu toxiques. Les DL50 sont situées dans la plupart des cas au-dessus de 3000 mg/kg.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
635 570
Les modifications comportementales observées consistent principalement en une tranquillisation accompagnée de sédation aux doses supérieures.
De ce qui précède, il résulte que les composés suivant l'invention, tout en étant peu toxiques, sont généralement doués d'activités sur le système cardiovasculaire, notamment des activités antispasmodique, antihypertensive, vasodilatatrice périphérique, protectrice contre l'anoxie du myocarde, hypolipidémiante, normolipoprotéinémiante, antithrombotique, inhibitrice de l'agrégation plaquettaire, et/ou d'activités tranquillisantes, en particulier pour le traitement de l'hypertension et d'affections cardiovasculaires, comme l'athérosclérose.
D'une façon préférentielle, les dérivés suivant l'invention se présentant sous forme d'esters d'aminoalcools sont particulièrement utiles pour leurs activités antihypertensives prononcées en comparaison avec celles des aminoalcools correspondants.
Les composés actifs de l'invention peuvent être administrés en association avec différents excipients pharmaceutiques, et cela par voie orale, parentérale ou rectale.
Pour une administration orale, on utilisera des dragées, granulés, tablettes, capsules, solutions, sirops, émulsions ou suspensions contenant des additifs ou excipients classiques en pharmacie galénique. Pour l'administration parentérale, on utilisera de l'eau stérile ou une huile, comme l'huile d'arachide ou l'oléate d'éthyle. Pour l'administration rectale, on utilisera des suppositoires ou des capsules rectales.
Ces composés actifs peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres produits actifs ayant une activité similaire ou différente.
Les produits de l'invention peuvent être utilisés sous diverses formes. Les exemples suivants ne sont pas limitatifs et concernent les formulations galéniques contenant, comme produit actif, désigné ci-après par la référence A, un des composés suivants: 1 -néopentylcarbonyloxy-1 -(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylamino-
propane(chlorhydrate), l-butyryloxy-l-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylaminopropane-
(chlorhydrate),
l-(4-méthoxyphényl)-2-n-octylamino-l-propanol, l-(4-isopropylphényl)-2-n-octylamino-l-propanol, 1 -(4-butoxyphényl)-2-n-octylamino-1 -propanol.
Injection i.m. :
A
Myristate d'isopropyle Huile d'arichide, qs ad
A
Acide D-glucuronique Alcool benzylique Eau distillée, qs ad
25
30
Alcool éthylique Polyéthylèneglycol 400 Propylèneglycol Acide acétique 10%
Sorbitol 70%
Eau distillée, qs ad
Solution pour administration par voie orale: A
Alcool éthylique
Propylèneglycol
Acide acétique 10%
Sirop simple (saccharose 65%), qs ad
A
Alcool éthylique Acide acétique 10%
Sirop simple, qs ad
A
Alcool éthylique Acide acétique 10%
Sirop simple, qs ad
10 mg 0,75 ml 3 ml
10 mg 6 mg 50 mg 5 ml 10 mg 0,50 ml 0,25 ml 0,50 ml 0,125 ml 0,75 ml 3 ml
5 ml 0,1 ml 0,05 ml 0,05 ml 1 ml
5 mg 0,2 ml 0,04 ml 1 ml
10 mg 0,25 ml 0,04 ml lml
45
Comprimés:
A
Lactose Aérosil
Amidon STA-RX 1500 Phosphate calcique (CaHP04) Cellulose microcristalline Acétate de sodium
A
Cellulose microcristalline Acétate de sodium Auby-gel X 52 Amidon de maïs
A
Cellulose microcristalline Amidon STA-RX 1500 Aérosil
A
Amidon de maïs Acétate de sodium Stéarate de magnésium Aérosil
Amidon STA-RX 1500
Capsules:
A
Amidon STA-RX 1500 Stéarate de magnésium Laurylsulfate de sodium A
Cellulose microcristalline Amidon de maïs Huile d'arachide Laurylsulfate de sodium
A
Laurylsulfate de sodium Cellulose microcristalline Oxyde de magnésium A
Amidon STA-RX 1500 Stéarate de magnésium Laurylsulfate de sodium Cellulose microcristalline Aérosil
Suppositoires:
A
Lidocaïne Novata 299 grad.
A
Lidocaïne Cutina GMS Novata B grad.
A
Witepsol S 58 grad.
50 mg 20 mg 2 mg 18 mg 25 mg 100 mg 15 mg
50 mg 80 mg 25 mg 20 mg 50 mg 50 mg 100 mg 99 mg
1 mg
50 mg 50 mg 15 mg
2 mg
3 mg 80 mg
50 mg 94 mg 1 mg 5 mg
50 mg 70 mg 30 mg 0,01 mg 5 mg
50 mg 5 mg 70 mg 20 mg
50 mg 100 mg 1 mg 10 mg 30 mg 1 mg
100 mg 20 mg 2000 mg
100 mg 20 mg 100 mg 2000 mg
100 mg 2000 mg
Les significations de certains termes utilisés dans les formules galéniques ci-dessus sont explicitées ci-après:
— Aérosil: nom commercial pour du dioxyde de silicium finement 65 divisé.
— Amidon STA-RX 1500 : amidon de maïs.
— Auby-gel X 52: dérivé de carragheen.
— Lidocaïne: nom commercial pour lignocaïne.
635 570
12
— Novata 299 grad. : mélange de triglycérides d'acides gras saturés de Cj ! à C17 avec des glycérides partiels d'acides gras acétylés.
— Novata B grad. : mélange de tri-, di- et monoglycérides des acides gras saturés de Cu à C17.
— CutinaGMS: monostéarate de glycérine. 5
— Witepsol S 58 grad. : mélange de triglycérides naturels de C12 à Ci 8-
Suivant le cas, la nature de l'activité recherchée et du composé spécifique utilisé, les dérivés d'aminoalcools suivant l'invention sont administrés à des doses journalières de 50 à 3000 mg.

Claims (20)

  1. 635570
  2. 2. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule I, Rt est en position para.
    2
    REVENDICATIONS 1. Dérivé d'aminoalcool répondant à la formule:
    dans laquelle:
    a) R1 représente de l'hydrogène, un radical alkylthio linéaire ou ramifié (Ci-C5), un radical cycloalkylthio (C5-C6), un radical alkyl-oxy linéaire ou ramifié (CrC5), un radical cycloalkyloxy (Cs-C6), un radical alkyle linéaire ou ramifié (Cj-Cs), un radical cycloalkyle (C5-C6) ou un atome d'halogène,
    b) R2 représente un radical alkyle inférieur (C1-C3),
    c) R3 représente:
    cl) un radical alkyle linéaire ou ramifié (Cj-C18),
    c2) un radical alkyle linéaire ou ramifié (Ci-C4) substitué par un noyau phényle, phénoxy ou benzoyle; ces noyaux peuvent être substitués par au moins un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou au moins un atome d'halogène, c3) un radical alkényle linéaire ou ramifié (C6-C18), c4) un radical cycloalkyle (C5-C9),
    d) R4 représente un groupe acyle; ce groupe acyle correspond à la formule — C—Rs dans laquelle Rs représente:
    II
    O
    dl) un radical alkyle linéaire ou ramifié (C! -C10);
    d2) un radical alkényle linéaire ou ramifié (C2-C4), d3) un radical cycloalkyle (C3-C8),
    d4) un radical phényle ou phényle substitué par au moins un groupe alkyle (Q-C3) ou alkoxy (C1-C3), ou au moins un atome d'halogène,
    d5) un radical alkyle linéaire ou ramifié (CVC*) substitué par au moins un groupe carbalkoxy, alkoxy (Cj-Q), amino, acyl-amino, cycloalkyle (Cs-C6), phénoxy et phényle; les noyaux phényle et phénoxy peuvent être eux-mêmes substitués par au moins un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou au moins un atome d'halogène,
    d6) un radical cinnamyle,
    e) R4 pouvant représenter de l'hydrogène si Rt représente de l'hydrogène, un radical alkoxy linéaire ou ramifié (CVC5), un radical cycloalkyloxy (C5-C6), un radical alkyle linéaire ou ramifié (CVC5), un radical cycloalkyle (C5-C6) ou un atome d'halogène,
  3. 3
    635 570
    3. Dérivé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que, dans la formule I,
    a) Rj représente de l'hydrogène, un radical alkylthio linéaire ou ramifié (Ct-C5), un radical cycloalkylthio (C5-C6), un radical alkyl-oxy linéaire ou ramifié (C1-C5), un radical cycloalkyloxy (C5-C6), un radical alkyle linéaire ou ramifié (Ci-Cs), un radical cycloalkyle (C5-C6) ou un atome d'halogène,
    b) R2 représente un radical méthyle,
    c) R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié (Cg-Cj 8), un radical alkyle linéaire ou ramifié (Ci-C4) substitué par un noyau phényle, phénoxy ou p-halogénobenzoyle, un radical alkényle linéaire ou ramifié (C6-CiS), un radical cycloalkyle (C5-C9),
    d) R4 représente un groupe acyle correspondant à la formule —C—R5 dans laquelle R5 représente:
    O
    dl) un radical alkyle linéaire ou ramifié (Ci-C6),
    d2) un radical cycloalkyle (C3-C6),
    d3) un radical alkyle linéaire ou ramifié (C;-C4) substitué par un groupe phényle, paraméthoxyphényle ou cyclohexyle,
    e) R4 pouvant représenter de l'hydrogène si Rj représente de l'hydrogène, un radical alkyloxy linéaire ou ramifié (C1-C5), un radical cycloalkyloxy (C5-C6), un radical alkyle linéaire ou ramifié (Cr C5), un radical cycloalkyle (C5-C6) ou atome d'halogène.
  4. 4. Dérivé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que, dans la formule I,
    a) Rj représente un radical alkylthio linéaire ou ramifié (CrC5) ou un radical cycloalkylthio (Cs-C6),
    b) R2 représente un radical méthyle,
    c) R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié (C6-C18), un radical alkyle linéaire ou ramifié (CVQ) substitué par un noyau phényle, phénoxy ou p-halogénobenzoyle, un radical alkényle linéaire ou ramifié (C6-C18), un radical cycloalkyle (C5-C9),
    d) R4 représente un groupe acyle correspondant à la formule —C—Rs dans laquelle Rs représente:
  5. 5
    5. Dérivé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que, dans la formule I,
    a) R, représente un radical alkoxy linéaire ou ramifié (Cj-Q), un radical alkyle linéaire ou ramifié (Cl-C3) ou un atome d'halogène,
    b) R2 représente un radical méthyle,
    c) R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié (C6-C14), un radical alkyle linéaire ou ramifié (C2-C4) substitué par un noyau phényle ou phénoxy,
    d) R4 représente un groupe acyle correspondant à la formule — C—R5 dans laquelle R5 représente:
    II
    O
    dl) un radical alkyle linéaire ou ramifié (C]-C6),
    d2) un radical cycloalkyle (C3-C6),
    d3) un radical alkyle linéaire ou ramifié (Cj-C2) substitué par un groupe phényle, paraméthoxyphényle ou cyclohexyle,
    e) R4 pouvant représenter de l'hydrogène si Rj représente un radical alkoxy linéaire ou ramifié (Ci-C4), un radical alkyle linéaire ou ramifié (Cj-Cj) ou un atome d'halogène.
  6. 6. Dérivé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que, dans la formule I,
    a) Ri représente un radical isopropylthio,
    b) R2 représente un radical méthyle,
    c) R3 représente un radical n-octyle,
    d) R4 représente un groupe acyle correspondant à la formule —C—R5 dans laquelle Rs représente:
    II
    O
    dl) un radical alkyle linéaire ou ramifié (Ci-C6),
    d2) un radical cycloalkyle (C3-C6),
    d3) un radical alkyle linéaire ou ramifié (Cj-C2) substitué par un groupe phényle, paraméthoxyphényle ou cyclohexyle.
  7. 7. Dérivé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que, dans la formule I,
    a) R! représente un radical isopropyloxy, n-butoxy ou iso-propyle,
    b) R2 représente un radical méthyle,
    c) R3 représente un radical n-octyle,
    d) R4 représente un groupe acyle correspondant à la formule —C—Rs dans laquelle R5 représente:
    II
    O
    dl) un radical alkyle linéaire ou ramifié (Q-Ce),
    d2) un radical cycloalkyle (C3-C6),
    d3) un radical alkyle linéaire ou ramifié (Cj-Cy substitué par un groupe phényle, paraméthoxyphényle ou cyclohexyle.
  8. 8. Dérivé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que, dans la formule I,
    a) R! représente un radical isopropyloxy, n-butoxy ou iso-propyle,
    b) R2 représente un radical méthyle,
    c) R3 représente un radical n-octyle,
    d) R4 représente de l'hydrogène.
  9. 9. Dérivé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de chlorhydrate.
  10. 10. 1 -Butyryloxy-1 -(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylamino-propane, selon la revendication 1.
    10
  11. 11. 1 -Cyclohexanoyloxy-1 -(4-isopropylthiophényl)-2-n-octyl-aminopropane, selon la revendication 1.
    11
    O
    dl) un radical alkyle linéaire ou ramifié (Cj-Q),
    d2) un radical cycloalkyle (C3-C6),
    d3) un radical alkyle linéaire ou ramifié (CVC4) substitué par un groupe phényle,
    d4) un radical cyclohexylméthyle.
  12. 12. p-Méthoxyphénylacétyloxy-l-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylaminopropane, selon la revendicaion 1.
  13. 13. 1 -Néopentylcarbonyloxy-1 -(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylaminopropane, selon la revendication 1.
  14. 14. l-(4-Méthoxyphényl)-2-n-octylamino-l-propanol, selon la revendication 1.
  15. 15. l-(4-Isopropylphényl)-2-n-octylamino-l-propanol, selon la revendication 1.
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  16. 16. 1 -(4-n-Butoxyphényl)-2-n-octylamino-1 -propanol, selon la revendication 1.
  17. 17. Procédé de préparation d'un dérivé d'aminoalcool répondant à la formule I, dans laquelle Rt à R3 ont la signification donnée dans la revendication 1, et R4 celle donnée sous lettre d dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à transformer, en ce dérivé, un composé de la formule IIA:
    - CH-CH-NHR
    OH R
    dans laquelle Rt à R3 ont les significations données ci-dessus avec un acide R5COOH ou un dérivé réactif de cet acide, choisi parmi un ha-logénure, un anhydride, un ester ou un amide de cet acide, dans lequel R5 a la signification donnée sous chiffre dl à d6 dans la revendication 1.
  18. 18. Utilisation d'au moins un dérivé répondant à la formule I selon la revendication 1, dans laquelle Rj à R4 ont les significations données ci-dessus, comme produit actif associé à au moins un excipient approprié pour la préparation d'une composition pharmaceutique.
  19. 19. Utilisation suivant la revendication 18, pour la préparation d'une composition douée d'activités sur le système cardiovasculaire, notamment des activités antispasmodique, antihypertensive, vasodi-latatrice périphérique, protectrice contre l'anoxie du myocarde, hypolipidémiante, normolipoprotéinémiante, antithrombotique, in-hibitrice de l'agrégation plaquettaire, et/ou d'activités sur le système nerveux central, notamment d'activités tranquillisantes, en particulier pour le traitement de l'hypertension et d'affections cardiovascu-laires, comme l'athérosclérose, caractérisée en ce qu'elle contient comme produit actif au moins un des dérivés répondant à la formule I, dans laquelle Rj à R4 ont les significations données ci-dessus, associé à au moins un excipient approprié, et éventuellement à d'autres agents thérapeutiques.
  20. 20. Utilisation suivant la revendication 18, pour la préparation d'une composition, douée d'activités antihypertensives, caractérisée en ce qu'elle contient, comme produit actif, au moins un des dérivés répondant à la formule I, se présentant sous forme d'ester, dans laquelle R! à R4 ont les spécifications données ci-dessus.
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SE (1) SE7804897L (fr)
YU (1) YU106178A (fr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0103830A3 (fr) * 1982-09-22 1985-07-31 Bayer Ag Dérivés de phényléthylamine comme stimulateurs de croissance
EP1300405B1 (fr) * 2000-07-13 2007-04-18 Sankyo Company, Limited Derives d'alcool amino
US6399828B1 (en) * 2001-10-29 2002-06-04 Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. Preparation of amphetamines from phenylpropanolamines
CN1297540C (zh) * 2002-07-17 2007-01-31 力奇制药公司 用作胆固醇生物合成抑制剂的吡啶基乙醇(苯乙基)胺的衍生物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
CA2585645C (fr) * 2004-10-29 2014-10-21 Musc Foundation For Research Development Ceramides et ligands de signalisation de l'apoptose
GB0624757D0 (en) * 2006-12-12 2007-01-17 Sosei R & D Ltd Novel compounds
EP2348839B1 (fr) 2008-11-06 2017-04-05 MUSC Foundation For Research Development Inhibiteurs lysosomotropes de céramidase acide
CN101759665B (zh) * 2008-12-23 2012-03-28 江苏恩华药业股份有限公司 取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物及其在制备镇痛药物中的应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1799110A (en) * 1928-07-21 1931-03-31 Lilly Co Eli Process of producing ephedrine and structurally-similar compounds and products of such process
NL112967C (fr) 1961-05-09
DE1249881B (de) * 1962-10-18 1967-09-14 Aktiebolaget Hassle Apotekare Paul Nordstrome Fabriker Göteborg (Schweden) Verfahren zur Herstellung von Phenylathanolammen und deren Salzen
AT244932B (de) 1963-06-04 1966-02-10 Haessle Ab Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyläthanolaminen und ihren Salzen
GB1043510A (en) * 1963-10-09 1966-09-21 Bayer Ag D-(--)-n-alkyl-1-phenyl-2-aminoethanols
DE1593837A1 (de) 1967-06-29 1970-10-29 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen
US3714229A (en) * 1969-07-10 1973-01-30 Merck & Co Inc ESTERS OF 3-HYDROXY- alpha -(1-AMINOETHYL)-BENZYL ALCOHOL
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
US4018825A (en) * 1972-07-27 1977-04-19 Warner-Lambert Company 5-Hydroxy-α-(substituted aminomethyl)-m-xylene-α,α'-diols
US3809714A (en) * 1972-08-31 1974-05-07 Interx Research Corp Novel ester of ((methylamino)methyl) benzyl alcohol
GB1390748A (en) * 1973-04-09 1975-04-16 Continental Pharma Alkyl and cycloalkylthiophenylalkylaminoalkanols their salts and the preparation thereof
US4009179A (en) * 1975-10-15 1977-02-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Di- and tri-substituted oxazolidin-2-one oximes

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ES469843A1 (es) 1979-09-16
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