<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention concerne des sels organiques nouveaux ayant des propriétés thérapeutiques.
Les nouveaux composés selon la présente invention sont des sels de la pénicilline de bases de la formule générale:
EMI1.1
où a est un nombre entier compris entre 1 et 3 inclusivement, b et ± sont des nombres entiers compris entre 0et 3 inclusivement et pouvant être les mêmes ou bien différents, et R est de l'hydrogène, un groupe alcoyle ne contenant pas plus de 3 atomes de carbone ou un groupe alcoxy, hydroxy, ou halogéno.
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La présente invention comprend également un procédé pour la préparation des composés selon la présente invention, dans lequel on fait réagir une base de la formule générale (I) avèc la pénicilline ou avec un sel de la base, c'est-à-dire on produit le dichlorhydrate, que l'on fait ensuite réagir avec un sel de pénicilline.
De préférence, la pénicilline employée est la pénicilline v qui est la phénoxyméthyle pénicilline, mais d'autres pénicillines telles que la pénicilline G, qui est la benzyl-pénicilline, pourront également être employées.
Les bases de la formule générale (I) peuvent être préparées en réduisant une base de Schiff de la formule'générale:
EMI2.1
où w est un nombre entier compris entre 0 et 2 inclusivement et x et y sont chacun des nombres entiers compris entre 0 et 3 inclusivement et pouvant être les mêmes ou bien différents, et R a la signification donnée ci-dessus, ou bien la formule générale:
EMI2.2
où w' est un nombre entier compris entre 1 et 3 inclusivement et x' et Y' sont des nombres entiers compris entre 0 et 2 inclusivement pouvant être les mêmes ou bien différents, et R a la signification donnée ci-dessus.
La réduction peut se faire au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le platine, le palladium ou le nickel Raney, à une pression comprise entre la pression atmosphérique et 94,5 kg. par cm2 La réduction
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catalytique est réalisée avec la base de Schiff en solution dans un solvant organique tel qu'un alcool aliphatique, le benzène, la pyridine ou l'acide acétique. Le solvant est choisi pour sa capacité de dissoudre le composé qui doit être réduit et dans les cas où le solvant préféré est relativement non-polaire, la polarité du système peut être avantageusement augmentée, par l'addition d'un second solvant qui est plus polaire que le premier et est miscible avec celui-ci.
La réduction peut également se faire au moyen de sodium et d'un alcool aliphatique inférieur, ou par d'autres méthodes connues.
Les bases de Schiff peuve,nt être préparées par la réaction d'un composé de la formule générale:
EMI3.1
où w est un nombre entier compris entre 0 et 2 inclusivement et R a la signification donnée ci-dessus, avec un composé de la formule générale :
EMI3.2
cù x et y sont des nombres entiers compris entre 0 et 3 inclusivement et peuvent être les mêmes ou bien des nombres différents, ou bien par la réaction d'un composé de la formule générale :
EMI3.3
où w' est un nombre entier compris entre 1 et 2'inclusivement, et R a la signification donnée ci=dessus avec un composé de la formule générale:
EMI3.4
où x' et y' sont des nombres entiers compris entre 0 et 2 inclusivement et pouvant être égaux ou bien différents.
<Desc/Clms Page number 4>
Cette réaction est de préférence réalisée en chauffant un mélange de deux réactifs ou en effectuant le reflux du mélange en présence d'un solvant organique tel qu'un alcool aliphatique inférieur anhydre ou du benzène, pendant un laps de temps compris entre une demi-heure et deux heures.
Les bases ayant la formule générale:
EMI4.1
où a est un nombre entier compris entre 1 et 3 inclusivement, b et ± sont des nombres entiers compris entre 1 et 3 inclusivement et pouvant être égaux ou différents, et R est de l'hydrogène, un groupement alcoyle ne contenant pas plus de 3 atomes de carbone, ou un groupement alcoxy, hydroxy ou halogéno, peuvent être également préparés en chauffant un composé de la formule générale :
EMI4.2
où R a la signification donnée ci-dessus et a est un nombre entier, compris entre 1 et 3 inclusivement, avec un composé ayant la formule générale:
EMI4.3
où X est du brome, de l'iode ou du chlore et b et c ont les singifications données ci-dessus.
Les bases de la formule générale (I) peuvent également être préparées en chauffant un composé de la formule générale :
EMI4.4
où R et X ont les significations données ci-dessus et a est un nombre entier compris entre 1 et 3 inclusivement, agec un composé de la formule générale :
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
où b et c sont des nombres entiers compris.entre 0 et 3 inclusivement et pouvant être égaux ou différents.
Il est bien connu que dans le traitement des états produits. par des organismes sensibles à la pénicilline il est désirable de produire une forte concentration initiale de pénicilline dans le sang et que celle-ci devrait être suivie d'une période pendant laquelle la concentration est plus faible mais suffisamment élevée pour être thérapeutiquement ar des injections répétées de solutions de divers sels de pénicilline efficace. Cela a été accompli jusqu'à présent/,et afin de réduire le nombre d'injections qu'il est nécessaire . de donner au patient, plusieurs sels de la pénicilline, tels que la procaîne pénicilline G et le sel de pénicilline G
EMI5.2
de NgNt-dibenzyl-éthylènediamine, ont été suggérés pour obtenir une action de durée prolongée.
Un désavantage de beaucoup des sels de pénicilline connus est que la concentration initiale de la pénicilline dans le sang n'est pas suffisamment élevée et la période d'action prolongée est associée avec un?période pendant laquelle la concentration de le/pénicilline dans le sang se trouve à un niveau bas. De tels niveaux bas fournissent de bonnes conditions pour l'émergence d'organismes qui sont résistants à la pénicilline et des niveaux bas prolongés sont une indication qu'il pourrait y avoir une haute incidence à la sensibilisation.
Si un sujet est hypersensible à la. pénicilline,son état est plus difficile à traiter si le composé administré est un composé ayant une durée d'activité excessive, D'autres sels connus de la pénicilline ont une période d'action relativement courte, tout en fournissant une concentration initiale satisfaisante de pénicilline dans le sang.
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Les sels de pénicilline selon la présente invention se sont montrés comme fournissant la concentration élevée initiale de pénicilline qui est nécessaire dans le sang et comme donnant une action prolongée raisonnable qui ne se trouve pas associée avec une période de concentration subthérapeutique.
Les résultats d'essais dans lesquels des sels selon la présente invention sont administrés par la voie intramusculaire à des lapins sont donnés dans le tableau I dans lequel une comparaison est faite avec la N,N'-dibenzyl-éthylènediamine dipénicilline.
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TABLEAU 1
EMI7.1
<tb> Sel <SEP> de <SEP> Dose <SEP> exprimée <SEP> Concentration <SEP> de <SEP> énicilline <SEP> G <SEP> dans
<tb>
<tb> pénicilline <SEP> G <SEP> en <SEP> unités <SEP> de <SEP> le <SEP> sérum <SEP> du <SEP> sang <SEP> (en <SEP> unités <SEP> par <SEP> ml.)
<tb>
EMI7.2
-'-######### pénicilline G . + erreur standard après,
EMI7.3
<tb> de: <SEP> par <SEP> kg <SEP> de <SEP> poids
<tb>
<tb> de:
<SEP> du <SEP> corps <SEP> poids <SEP> 3 <SEP> heures <SEP> 6 <SEP> heures <SEP> 24 <SEP> heures
<tb>
<tb> N,Nt-dibenzyl-
<tb>
<tb> p-xylylène-
<tb>
EMI7.4
diamine 24000 1,90 0,07 1,01 + 0,10 0,03 0,01
EMI7.5
<tb> N'N'-bis-(p-
<tb>
EMI7.6
méthyTlbenzyl)-p xylylènediamine Il 0385 o,07 0,58,.+- 0,05 0,06 0,01 N;Nt -4bi s- (e - pi)A,nylé,thyl)-p lue38 Oye25 1,23 0,15 0,07 0,02 xylylènediamine " 1,3à 'i 0,25 1,23 0,15 0,07 i 0,02 , j3'-dibenzyl-
EMI7.7
<tb> amino-4-éthyltoluène <SEP> " <SEP> 0,90 <SEP> ¯ <SEP> 0,08 <SEP> 0,75 <SEP> + <SEP> 0,10 <SEP> 0,09 <SEP> + <SEP> 0,02
<tb>
<tb>
<tb> , <SEP> #-dibenzylamino-4-éthyl-
<tb>
EMI7.8
n-propylbenzène 1,13 0,15 0,80..!. 0,12 0,00 0,02
EMI7.9
<tb> , <SEP> '-dibenzyl-
<tb>
EMI7.10
amino-l:
4-diéthyl-
EMI7.11
<tb> benzène <SEP> " <SEP> 1,60 <SEP> ¯ <SEP> 0,20 <SEP> 0,90 <SEP> + <SEP> 0,12 <SEP> 0.08 <SEP> ¯ <SEP> 0,01
<tb>
<tb> N,N'-bis <SEP> [ss(p-
<tb>
EMI7.12
toluo)éthyl'''-p- xylylènediamine 1,90 + 0,10 1,20 + 0,29 0,04 0,03
EMI7.13
<tb> N,Nt-dibenzyl-
<tb>
<tb> éthylènediamine <SEP> 0,45 <SEP> t <SEP> 0,07 <SEP> 0,33 <SEP> ¯ <SEP> 0,03 <SEP> 0,22 <SEP> ¯ <SEP> 0,03
<tb>
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Les sels de la présente invention présentent l'avantage qu'ils sont également efficaces lorsqu'ils sont administrés "per os". Les résultats d'essais impliquant l'administration "per os" aux lapins sont donnés dans le tableau II.
Ces résultats montrent que la concentration initiale est comparable à celle obtenue avec la pénicilline de potassium G et est plus élevée que celle obtenue avec la N,N'-dibenzyl-éthylènediamine dipénicilline G, tandis que la concentration après six heures est plus grande qu'avec n'importe lequel de ces composés.
<Desc/Clms Page number 9>
TABLEAU II.
EMI9.1
<tb>
Sel <SEP> de <SEP> Dose <SEP> exprimée <SEP> Concentration <SEP> de <SEP> pénicilline <SEP> dans <SEP> le
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> pénicilline <SEP> G <SEP> en <SEP> unités <SEP> de <SEP> sérum <SEP> du <SEP> sang <SEP> (en <SEP> unités <SEP> par <SEP> ml)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> #########pénicilline <SEP> G <SEP> + <SEP> erreur <SEP> standard <SEP> après
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> de:
<SEP> par <SEP> kg <SEP> de <SEP> poids <SEP> - <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> de <SEP> corps <SEP> 2 <SEP> heure <SEP> heures <SEP> 6 <SEP> heures
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> N,N'-bis <SEP> (p-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> méthylbenzyl)-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> p-xylylène-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> diamine <SEP> 30.000 <SEP> 0,49 <SEP> ¯ <SEP> 0,19 <SEP> 0,30 <SEP> + <SEP> 0,15 <SEP> 0,11 <SEP> ¯ <SEP> 0,04
<tb>
EMI9.2
t, ' '-dibenzyl- amino-4-éthyl- toluène tt 0,34' 0,16 Oell 0,04 0,05 t 0,01 1 il' -dibenzyl- 'amino-4-éthyl- n-propylbenzène If. 0,59 i 0,40 0,1$ t 0,14 0,05 0,04
EMI9.3
<tb> N,N'-bis <SEP> [ss(p-
<tb>
EMI9.4
p-xylylènedi-àmine 0,49 i 0, 20 0, 21 0,13 0,17 t 0,13 N,Nt-dibenzyl-.-
EMI9.5
<tb> xylyl <SEP> ènedi <SEP> amine <SEP> " <SEP> 0,47 <SEP> + <SEP> 0,25 <SEP> 0,14 <SEP> + <SEP> 0,11 <SEP> .
<SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> + <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb>
<tb> Pénicilline <SEP> de
<tb>
EMI9.6
potassium G n 0, 35 0,1je. 0, 0$ 0,04 0,020,01
EMI9.7
<tb> N, <SEP> N'-dibenzyl-
<tb>
<tb>
<tb> éthylène-
<tb>
<tb>
<tb> diamine <SEP> " <SEP> 0, <SEP> 26 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0,,Il <SEP> ¯ <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0,04 <SEP> ¯ <SEP> 0,01
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
Des expériences pour déterminer la toxicité de la présente série de sels de pénicilline dans les souris ont été effectuées et il a été trouvé qu'aucune souris n'était morte lorsqu'on lui avait donné "per os" des doses de pénicilline G des bases suivantes :
EMI10.1
N,Idt-bis-(,-méthylbenyl)-p-xylylènediaminej g , / i-dibenzylamino-4-éthyltoliaène, , '-dibenzylaino-4-éthyl-!l-propylbenzène, N,N'-bis- &(-toluo)éthyl -,E-xylylènediamine, N,il'-dibenzyl-2-xylyl.ènediainine, équivalentes à deux millions d'unités de pénicilline G par kilogramme de poids de corps.
Les sels de pénicilline selon la présente invention ont été également administrés "per os" à des êtres humains sous la forme de suspensions aqueuses et les résultats donnés dans le tableau III ci-après démontrent Leur efficacité à l'égard de l'être humain.
<Desc/Clms Page number 11>
TABLEAU III.
EMI11.1
<tb>
Sel <SEP> de <SEP> Dose <SEP> exprimée <SEP> Concentration <SEP> de <SEP> pénicilline <SEP> G <SEP> dans <SEP> le
<tb>
<tb> pénicilline <SEP> G <SEP> en <SEP> unités <SEP> de <SEP> sérum <SEP> du <SEP> sang <SEP> (en <SEP> unités <SEP> par <SEP> ml.)
<tb>
EMI11.2
pénicilline pénicline G erreur standard après de
EMI11.3
<tb> de <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> 2 <SEP> heures <SEP> heures <SEP> 4 <SEP> heures <SEP>
<tb>
<tb>
<tb> N,N'-bis <SEP> (pméthyl-benzyl)
<tb>
EMI11.4
-E-xylylène- diamine ,300.000 OJ250,Oà 0,q5!0,Ol diamine .300-000 Oe25+-ûeO8 0,95+0,Ôl x 1 -dibenzyl- amino-4-éthyl- toluène IT 0,16+0, 05 - 0,04-t0,OO3,
EMI11.5
<tb> N,NT-dibenzyl-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> p-xylylène
<tb>
EMI11.6
diamine tf - O,Oà:!:
O,Ol 0,01 , O,OJ
<Desc/Clms Page number 12>
L'administration "per os" de la pénicilline a longtemps été considérée co,nme moins satisfaisante que l'administration parentérale à cause de la destruction rapide qui est occasionnée par l'état acide de l'estomac. Il est connu que la pénicilline V a supprimé cet inconvénient dans une large mesure et qu'été représente une avance dans la. thérapeutique de la pénicilline "per os". La pénicilline V présente l'inconvénient qu'elle n'est pas stable en présence de l'eau ; une solution saturée d'eau au pH naturel perd 14,5% de son pouvoir lorsqu'elle est stockée à 24,C pendant 7 heures.
Pour cette raison, il a été nécessaire (le 1,'administrer sous forme de comprimés ou sous forme d'un poudre mélangée avec des agents de suspension auxquels de l'eau peut être ajoutée immédiatement avant l'administration. Dans ce dernier cas, il a été usuel de donner un avilissement accompagnant le produit à l'effet qu'après addition d'eau, la suspension ainsi formée doit être employée endéans deux semaines. Pouf cette raison, la pénicilline V n'a pas été largement employée dans le domaine de la pédiatrie où l'on demande une composition fluide stable, de goût agréable.
La présente invention fournit des sels de pénicilline V qui sont au moins aussi efficaces que l'acide lui-même, lorsqu'ils sont administrés "per os" et qui sont.stables en présence de l'eau.
La stabilité des sels de pénicilline selon la présente invention est montrée par le fait que des échantillons auxquels on a ajouté 1% et 5% d'eau ont été stockés à des températures jusque 45 C pendant des laps de temps de plusieurs mois sans perte appréciable de son pouvoir. Des suspensions du sel de pénicilline V de N,N'-dibenzyl-p-xylylènediamie ont été stockés à 250 C pendant une année, de nouveau sans perte appréciable du pouvoir-.,
<Desc/Clms Page number 13>
Le tableau IV qui suit montre les résultats par administration "per os" à des êtres humains du sel de
EMI13.1
pénicilline de NNt-dibenzyl-p-xylylénediamine aussi bien sous forme de comprimés que de suspensions aqueuses, par rapport à la pénicilline V elle-même et au sel de pénicilline G de la N,Nt-dibenzyl-éthylènediamine.
TABLEAU IV.
EMI13.2
<tb>
Nombre <SEP> de <SEP> Concentration <SEP> dans-le <SEP> sérum
<tb>
<tb>
<tb> Composé <SEP> Nose <SEP> personnes <SEP> du <SEP> sang <SEP> (calculé <SEP> comme <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Compose <SEP> Dose <SEP> soumises <SEP> par <SEP> ml. <SEP> de <SEP> pénicilline <SEP> V <SEP>
<tb>
<tb>
<tb> à <SEP> l'essai <SEP> ou <SEP> de <SEP> pénicilline <SEP> G
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> heure <SEP> 3 <SEP> heures
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Pénicilline <SEP> V <SEP> 120 <SEP> g <SEP> 9 <SEP> 0,59 <SEP> 0,09
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sel <SEP> de <SEP> pénicilline <SEP> V <SEP> = <SEP> 145 <SEP> g <SEP> 7' <SEP> 0,52 <SEP> 0,10
<tb>
EMI13.3
de N,
N'-dibenzyl-j- de pénicil-
EMI13.4
<tb> xylylènediamina <SEP> line <SEP> V
<tb> sous <SEP> forme <SEP> de
<tb> comprimés
<tb>
<tb>
<tb> Sel <SEP> de <SEP> pénicilline <SEP> V <SEP> = <SEP> 166 g <SEP> 6 <SEP> 0,70 <SEP> 0,10
<tb>
EMI13.5
de N,N'-dibenzyl-E- . de j
EMI13.6
<tb> xylylène-diamine <SEP> à <SEP> pénicilline
<tb> l'état-de <SEP> suspension <SEP> V <SEP> '
<tb> aqueuse
<tb>
<tb>
<tb> Sel <SEP> dpénicilline <SEP> G <SEP> 180 g <SEP> 12 <SEP> 0,12 <SEP> 0,04
<tb>
<tb> de <SEP> N,N'-dibenyl- <SEP> de
<tb> éthylènediamine <SEP> pénicilline
<tb> G
<tb>
aigue
Les résultats d'un essai de toxicité/"per os" sur des rats du sel de pénicilline V de N,N'-dibenzyl-E-xylylènediamin par administration à des groupes de neuf a.nimaux sont donnés,¯,- ' dans le tableau V ci-après :
<Desc/Clms Page number 14>
TABLEAU v.
EMI14.1
<tb> Dose <SEP> en <SEP> gr. <SEP> par <SEP> kg. <SEP> de <SEP> poids <SEP> de <SEP> corps <SEP> Décès
<tb>
<tb>
<tb> 1,46 <SEP> 2/9
<tb>
<tb> 0,73 <SEP> 0/9
<tb>
<tb> 0,36 <SEP> 0/9
<tb>
Les essais de toxicité chronique "per os" ont également été effectués sur le sel de pénicilline V de N,N'-dibenzyl-- xylylènediamine sur des rats pendant 65 jours.
Le sang de tous les animaux fut examiné vers la fin de la période d'essai et il n'y avait pas de différence appréciable entre l'aspect du sang des rats traités et celui des rats non traités. L'examen histologique des spécimens de foie, rein cerveau, coeur, rate, estomac et les intestins grand et petit, n'ont montré aucun état anormal pouvant être attribué au composé administré.
Les exemples suivants expliquent l'invention.
Exemple 1.
Préparation du sel de pénicilline G de la N,N'-dibeznyl-p- xylylènediamine.
5,0 gr. de téréphtaldéhyde et 9,1 gr. de benzylamine sont soumis ensemble au reflux dans 30 ml. d'éthanol absolu pendant deux heures. Le précipité obtenu par refroidissement fut recueilli par filtration et cristallisé dans de l'éthanol absolu. La substance cristalline résultante (point de fusion' 104-105 C) fut dissoute dans 350 ml. d'un mélange de six parties d'éthanol absolu et une partie de benzène, et fut réduite sur un catalyseur Adams au platine (0,5 gr. ) à la température ambiante sous une pression initiale de 52,5 kg..par cm2 d'hydrogène. L'absorption de l'hydrogène a cessé après dix minutes. La solution fut ensuite filtrée pour enlever le
<Desc/Clms Page number 15>
catalyseur et le solvant fut enlevé du filtrat par évaporation.
L'huile résiduaire jaune pâle qui s'est solidifiée au repos fut cristallisée dans de l'eau pour donner des cristaux de couleur
EMI15.1
beige de N,N'-dibenzyl-±-xylylènediamine. Point de fusion 48 à 51 C 1,0 gr. de ce composé a été dissous dans 10 ml. d'éthanol absolu et on a ajouté 0,76 gr. d'acide acétique glacial. Le précipité blanc résultant fut cristallisé dans de l'éthanol absolu. On a obtenu le
EMI15.2
di-acétate de NNI-dibenzyl-2-xylylènediamine sous la forme d'un solide cristallin blanc. Point de fusion : 162-163 C 1,0 gr. de ce composé fut dissous dans 40 ml. d'eau et 1,7 gr. de pénicilline de potassium G furent dissous dans 40 ml. d'eau. Ces deux solutions furent ajoutées goutte-à-goutte simultanément à 20 ml. d'eau à la température ambiante, en agitant.
Le précipité bla.nc résultant fut séparé par filtration, lavé avec de l'eau. et chauffé sous vide. Le prodùit était une matière solide cristalline blanche, [Ó]20 = + 200 pour c = 1,0 dans la formamide.
Exemple 2.
Préparation du sel de pénicilline G de la N,N'-dibenzyl-p- xylylènediamine.
5,0 gr. de téréphtaldéhyde et 9,0 gr. de benzylamine furent soumis ensemble au reflux dans 30 ml. d'éthanol absolu pendant deux heures. Le précipité obtenu par refroidissement fut recueilli par filtration et cristallisé dans de l'éthanol absolu. La substance cristalline résultante (point de fusion 104-105 C) fut dis-, soute dans 350 mi. d'un mélange.de six parties d'éthanol
<Desc/Clms Page number 16>
absolu et une partie de benzène, et fut réduite sur un catalyseur Adams au platine (0,5 gr.) à la température ambiante sous uns pression initiale de 52,5 kg par cm2 d'hydrogène. L'absorption d'hydrogène a cessé après dix minutes. La. solution fut ensuite filtrée pour enlever le catalyseur et le solvant fut enlevé du filtrat par évaporation.
L'huile résiduaire jaune pâle qui s'est solidifiée au repos fut cristallisée dans. l'eau pour donner
EMI16.1
des cristaux de couleur beige de N,1V t-dibenzyl--p--xylylène-- diamine. Point de fusion 48-51 C Ce composé fut dissous dans l'éthanol et traité avecdu chlorure d'hydrogène sec et le précipité fut cristallisé dans l'eau. On a obtenu
EMI16.2
le dichlorhydrate de N,NI-dibenzyl-2-xrlylènediamine sous la forme d'une matière solide cristalline blanche, (point de fusion # 30 C), 8,5 gr. de ce composé furent dissous dans 500 ml. d'eau et 'la solution fut ajoutée goutte-à-goutte avec agitation à une solution de 16,0 gr. de pénicilline de potassium G dans 500 ml. d'eau à la température ambiante. La suspension résultante fut agitée pendant 30 minutes encore et filtrée.
Le précipité fut recueilli par filtration et séché sous le vide. Le produit était une matière solide cristalline blanche.
EMI16.3
k:xe Ld] 21) s::: + 169 pour .9. = 1,0 dans l'acétone exemple 3.¯
EMI16.4
Préparation du sel de pénicilline G de la 1,N'-dibenzyl-p- ph8nylèndiamine.
5, 0 gr. de .2.-phénylèned:iamine 10,0 gr. de
EMI16.5
benzaldéhyde et jO ml. {, ét,han01 absolu ont été soumis ensemble au reflux pendant une heure. Le précipité résultant fut recueilli par filtration et lavé avec de l'éthanol absolu.
<Desc/Clms Page number 17>
9,0 gr. du produit, une matière cristalline jaune, point de fusion 138-139 C furent dissous dans 450 ml. d'un mélange formé de huit parties d'éthanol absolu et une partie de benzène, et réduits sur un catalyseur Adams au platine (0,25 gr.) à la température ambiante sous une pression initiale de 52,5 kg, par cm2 d'hydrogène. L'absorption d'hydrogène a qessé après 30 minutes. La solution fat ensuite filtrée pour enlever le catalyseur et le filtrat fut évaporé jusqu'à un faible volume, et refroidi. Le précipité résultant fut recueilli par filtration et cristallisé dans de l'éthanol absolu.
On a obtenu la N,N-dibenzyl-pphénylèneddiamine sous la forme de plaquée jaunes brillantes (point de fusion 94-96 ) 2,0 gr. de ce composé furent dissous dans 150 ml. d'éthanol absolu chaud et on a ajouté du chlorure d'hydrogène éthanolique Le précipité résultant fut recueilli par filtration et lavé avec de l'éthanol absolu. Le.produit était une substance cristalline blanche se décomposant à 257-258 C 2,4 gr. du dichlorhydrate de N,N'-dibenzyl-p-phénylènedimamine ainsi produit furent dissous dans 180 ml. d'eau et furent ajoutés pendant une période de 30 minutes, à la température ambiante avec agitation, à une solution de 6,0 gr. de pénicilline de potassium G dans 40 m1. d'eau. Le précipité résultant fut recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et séché sous vide. Le produit était une matière solide amorphe de couleur rose.
[Ó] 20 D 1760 pour i, Q dals itacétone D 176 pour e 1,0 dans l'acétone
<Desc/Clms Page number 18>
Exemple 4.-
EMI18.1
Préparation du sel de pénicilline G de la N,Nt-bis-(p7mêthoxybenzyl)-p-phénylèhediamine.
5,0 gr. de Z-phénylènediamine, 12,6 grade anisaldéhyde et 150 ml. d'éthanol absolu furent soumis ensemble au reflux pendant quarante cinq minutes. Après refroidissement, le précipité fut recueilli et cristallisé dans du benzène. 5,0 gr. du solide cristallin {point de
EMI18.2
fusion 207*-20ë"G) ainsi obtenu, furent dissous dans 10 aL. d'alcool amylique et 10 gr. de sodium furent ajoutés au point d'ébullition pendant une période de quarante cinq minutes.
Le mélange fut soumis au reflux juaquà dissolution de ' tout le sodium, La solution chaude fut lavée avec de l'eau, refroidie et le précipité résultant fut cristallisé dans l'éthanol absolu pour donner des cristaux jaunes de
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N,N1-bis-(2-méthoxybenzyl)-±-phénylènediamine (point de fusion 148-149*0j. 0'75 gr. de ce composé furent dissous dans 125 ml. d'éthanol absolu chaud et on a ajouté du chlorure d'hydrogène éthanolique. Le précipité résultant fut recueilli par filtra- tion et consistait en plaques.brillantes incolores se décomposant à 226 C 0,7 gr. du dichlorhydrate de
EMI18.4
N,Nf-bis-(E-méthoxybenzy1)-n-phénylènediamine ainsi produit furent dissous dans 200 ml.
d'eau et ajoutés goute-à=goutte sur une période de quinze minutes avec agitation à une solution de 1,4 gr. dpénicilline G de potassium dans 50 m1 d'eau. Le mélange fut refroidi dans un bain de glace/sel et le précipité fut recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et séché sous vide. Le produit était une matière solide amorphe de couleur roee.
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t'] 2 - + 1500 p:çt.9. = 1,0 dans l'acétone.
<Desc/Clms Page number 19>
Exemple 5.
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Préparation du sel de pénicilline G de la N,N'-bis-(n-hydroxy- benzyl)-.E,-pl1énylènediamine.
5,0 gr: de .E,-phénylènediamine, 1,5 gr. de E-hydroxybenzaldéhyde et 150 ml. d'éthanol absolu furent soumis ensemble au reflux pendant quarante cinq minutes. Après refroidissement, le précipité fut recueilli par filtration et cristallisé dans de l'éthanol absolu. Le produit, une matière solide cristalline de couleur beige, présentait un point de fusion de 260 C 5,- gr. de ce composé furent dissous dans 200 ml. d'éthanol absolu en ébullition, 10,0 gr. de sodium en ébullition furent ajoutés sur une période de trente cinq minutes. Le mélange de réaction fut ensuite soumis au reflux jusqu'à dissolution de tout le sodium. La solution fut refroidie et filtrée, et le filtrat déversé dans l'eau. La solution résultante fut réglée à un pH = 7,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait avec de l'éther.
La solution d'éther fut séchée et l'éther fut enlevé par évaporation. L'huile rouge résultante fut dissoute dans de l'éthanol absolu et traitée' avec du chlorure d'hydrogène éthanoli,que. On a obtenu le dichlrohydrate de
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N,N'-bis-(E-hydroxybenzyl)-E-phénylènediamine sous la forme d'un solide cristallin blanc (point de fusion #280 C) 1,25 gr. de ce composé furent dissous dans 100 ml. d'eau et
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la solution fut ajoutée goutte-à-goutte à la température ambiante avec agitation sur une période de quinze minutes à une solution- de 3,0 gr. de pénicilline de potassium G dans 10 ml. d'eau. Après agitation pendant une nouvelle période de quinze minutes, le précipité fut recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et séché sous vide.
Le produit était un solide amorphe rouge.
<Desc/Clms Page number 20>
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Gt J 2 = + 113 pour .± = 1,0 dans lt éthanol absolu.
Exemple 6.
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Préparation du sel de pénicilline G de N,N'-bis-(E-méthyl- benzyl) -E-xy13rlènediamine.
6,1 gr. de E-méthylbenzylamine et 3,3 gr. de téréphtaldéhyde furent soumis ensemble au reflux dans 50 ml. d'éthanol absolu pendant une heure. Le précipité obtenu par refroidissement fut recueilli par filtration. La substance cristalline résultante (point de fusion 146-147 C) fut dissoute dans 250 ml. d'un mélange formé de parties égales de benzène et éthanol absolu et fut réduite sur du catalyseur Adams au platine (0,25. gr.) ' à la température ambiante sous une pression initiale de 49 kg. par cm2 d'hydrogène.. Quand l'absorption de l'hydrogène a cessé, la solution fut filtrée pour enlever le catalyseur, le filtrat fut évaporé à siccité et le résidu fut cristallisé dans de l'éthanol aqueux pour donner un solide cristallin blanc (point de fusion 63-65 C) 5,4 gr.
de ce composé furent dissous dans 30 ml. d'éthanol absolu chaud et 2,0 ml. d'acide acétique glacial furent ajoutés. La solution fut refroidie et le précipité résultant fut recueilli par filtration. Un a obtenu
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le di-acétate de N,N'-bis-(E-méthylbenzyl)-E-xylylènediamine sous la forme d'un solide cristallin blanc (point de fusion 169-171 C). 5,3 gr. de ce composé furent dissous dans 250 ml. d'eau et la solution fut ajoutée goutte à goutte avec agitation sur une période de vmngtminutes à une solution de 12,2 gr. de pénicilline de potassium G dans 150 ml. d'eau refroidie dans de la glace. L'agitationfut continuée pendant dix autres minutes. Le précipité fut ensuite recueilli par filtration, lavé avec de
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l'eau et séché sous vide. Le produit était un solide micro-cristallin blanc.
[Ó] 20D = + 199,5 pour .± = 1,0 dans la forma'inide Exemple 7.
Préparation du sel de pénicilline G de la N,Nt-bis-( -phényl- éthyl) -p-xylylënediamine.
6,0 gr. de -phényléthylamine et 3,0 gr. de téréphtaldéhyde furent soumis ensemble au reflux dans 100 ml d'éthanol absolu pendant une heure. Le mélange de réaction fut laissé refroidi, le précipité recueilli par filtration et cristallisé dans de l'éthanol absolu. Le produit qui était un solide cristallin blanc ayant un point de fusion de 123-124 C fut dissous dans 300 ml. d'un mélange formé de cinq parties d'éthanol absolu et une partie de benzène , et fut réduit sur un catalyseur Adams.au platine (0,25 gr. ) à la température ambiante sous une pression initiale de 94,5 kg. par cm2 dthydrogène. L'absorption d'hydrogène a cessé après 90 minutes. La solution fut ensuite filtrée pour enlever le catalyseur et le filtrat fug évaporé à siccité.
Le'résidu fut cristallisé dans l'eau donnant ainsi un solide cristallin blanc (point de fusion 64-654 C) 1,0 gr. de ce composé fut dissous dans 25 ml. d'éthanol absolu et on a ajouté un excès d'acide acétique glacial. Le précipité résultant fut recueilli par filtration et 'cristallisé dans de l'éthanol absolu. On a obtenu du diacétate de N,N'-bis(ss-phényléthyl)- p-xylylëndedciamie sous la forme d'un solide cristallin blanc (point de fusion 144-145 C) 5,5 gr. de ce composé furent dissous dans 110 ml. d'eau et la solution fut ajou.tée goutte à goutte avec agitation sur une période de quarante cinq minutes à une solution-de 10,2 gr. de pénicilline de potassium G dans 110 ml. d'eau, refroidie
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dans un mélange de glace/sel et l'agitation fut continuée pendant trente minutes encore.
Le précipité qui s'est formé fut recueilli par filtration et séché sous le vide.
Le produit était un solide amorphe blanc.
[Ó]20D = + 195 pour.± = 1,0 dans la formamide. exemple 6.
Préparation du sel de pénicilline G de la N,N'-bis-( #-phényl-
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n-propyl)-p-cvlylènediamine. 5,0 gr. de r-phényl-±-propylamine et 2,5 gr. de téréphtaldéhyde furent soumis au reflux ensemble dans 125 ml. de benzène pendant 3 heures et l'eau produite dans la réaction fut enlevée. La solution fut ensuite évaporée à siccité pour donner un solide qui après cristallisation dans l'éthanol'avait un point de fusion de 82-83 C. 5,4 gr. de ce produit furent dissous dans 200 ml. d'éthanol absolu et réduits sur un catalyseur Adams au platine, (U,25 gr.) à la température ambiante sous une pression initiale de 50,4 kg. par cm2 d'hydrogène.
Après que l'absorption d'hydrogène a cessé, la solution fut filtrée pour enlever le catalyseur et le solvant fut enlevé du filtrat par évaporation. Le produit était une huile de couleur orangeo 1,0 gr. de ce composé fi.it dissous dans 50 ml. d'éthanol absolu et un excès d'acide acétique glacial fut ajouté. Le précipité résultant fut recueilli par filtration et cristallisé dans du benzène.
On a obtenu le di-acétate de
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N,N'-bis-( 1 -phénfil-n-proi>yl)-B-xylylènediamine sous la forme d'un solide cristallin blanc (point de fusion 130 C). 2,7 gr. de ce composé furent dissous dans 50 ml d'eau et la solution fut ajoutée goutte à goutte avec
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agitation sur une période de trente minutes à une solution de 5,1 gr. de pénicilline de potassium A dans 50 ml. dteau, refroidie dans un mélange de glace/sel. Le précipité gommeux fut séparé par décantation et séché sous vide. Le produit était un solide amorphe.
[Ó]20D + 171 pour c = 1,0 dans la formamide.
Exemple 9. - Préparation de sel de pénicilline G de la # ss-dibenzylamino- 4-éthyltoluène.
6,4 gr. de #, '-diamino-4-éthyltoluène et 9,6 gr. de benzaldéhyde furent soumis ensemble au reflux dans 100 ml. d'éthanol absolu pendant une heure. Les solutions obtenues de deux de ces essais furent mélangées entre elles et secouées à la température ambiante avec un catalyseur Adams au platine (0,25 gr. ) sous une pression initiale de 65,1 kg. par cm2 d'hydrogène. Lorsque l'absorption d'hydrogène a cessé, la solution fut filtrée pour enlever le catalyseur et le solvant fut enlevé du filtrat par évaporation. Le produit était une huile de couleur orange. 24,5 gr. de ce composé furent dissous dans 100 ml d'éthanol absolu, 12 ml. d'acide acétique glacial furent ajoutés et le mélange fut soumis au reflux pendant cinq minutes.
Le solide.; qui s'est séparé par refroidissement fut recueilli par filtration, cristallisé dans du benzène.et recristallisé dans un mélange d'éthanol et éther. On a obtenu le diacétate , ss'-dibenzylamino-4-éthyltoluène sous la forme d'un solide cristallin blanc (point de fusion
131,5-132 C) 4,9 gr. de ce composé furent dissous dans
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100 ml. d'eau et la solution fut ajoutée goutte à goutte avec agitation pendant une période de 90 minutes à une solution de 8,8 gr. de pénicilline de potassium G dans 100 ml. d'eau à la température ambiante. Lorsqu'environ la moitié de
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la solution de diacétate de .<, '-dibenzylamino-4-éthyl- toluène a été ajoutée, le mélange de réaction fut filtré et le précipité fut recueilli.
On a continué alors l'addition de la solution au filtrat. Le précipité fut recueilli par filtration, les deux précipités furent mélangés entre eux et séchés sous vide. Le produit était un solide microcristallin blanc.
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I J2g = + 196 pour c = 1,0 dans la forna.mide.
Exemple 10.
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Préparation du sel de pénicilline G de , rt-bis-(p-méthylbenzylamino)-4-éthyltoluène.
5,0 gr. de '4, -'"-diamino-4-éthyltoluène et 8,0 gr. de E-tolualdéhyde furent soumis ensemble au reflux dans 25 ml. d'éthanol absolu pendant 2 heures. Après refroidissement, le précipité résultant fut recueilli par filtration et cristallisé dans de l'éthanol absolu. 12 gr. du produit, une substance cristalline blanche (point de fusion 104-105 C). furent dissous dans 100 ml. d'un mélange de trois parties de benzène et sept parties d'éthanol absolu et réduits sur du catalyseur Adams au platine (0,25 gr. ) à la.température ambiante sous une pression initiale de 57,75 kg. par cm2 d'hydrogène. Lorsque l'absorption d'hydrogène a cessé, la solution fut filtrée pour enlever le catalyseur et le solvant fut enlevé du filtrat par évaporation. Le produit
<Desc/Clms Page number 25>
était une huile de couleur orange.
Il,0 gr. de ce composé furent dissous dans 50 ml. d'éthanol absolu et 4 ml. d'acide acétique glacial furent ajoutés. Le mélange fut chauffé, un excès d'acétone fut ajouté et le mélange fut laissé se refroidir. Le précipité résultant fut recueilli par filtration et cristallisé dans un mélange d'acétone et éthanol. On a obtenu le diacétate de , ss-bis(p-méthylbeznyl- amino)-4-éthyltoluène sous forme d'un solide sous forme de grains blancs, point de fusion 152-153 Co 3,8 gr. de cel composé furent dissous dans 100 ml. d'eau et la solution fut ajoutée goutte à goutte avec agitation pendant une période de une heure à une solution de 7,0 gr. de pénicilline de potassium G dans 100 ml. d'eau à la température ambiante.
Le précipité fut recueilli par filtration, lavé avec de lteau et séché sous vide. Le produit était un solide amorphe, blanc.
[Ó]20D 194 pour c- 1,0 dans la formamide.
Exemple 11.
Préparation du sel de pénicilline G de Ó, ss-bis-p-métoxy- benzylamino)-4-éthyltoluène.
2,5 gr. de @, @-diamino-4-éthyltoluène et 4,0 gr. anisaldéhyde furent soumis ensemble au reflux dans 15 ml. d'éthanol absolu pendant 2 heures. Le mélange fut refroidi, le précipité résultant fut recueilli par filtration et cristallisé dans un mélange d'éther de pétrole .et alcool.
2,5 gr. du produit (point de fusion 83-84 C) furent dissous dans 100 ml. d'éthanol absolu et réduits sur un catalyseur à Adams au platine (0,25 gr.)/la température ambiante sous une pression initiale de 47,6 kg. par cm2 d'hydrogène.
Quand l'absorption d'hydrogène a cessé, le catalyseur fut
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enlevé par filtration et le solvant fut enlevé du filtrat par évaporation. Le produit était une huile verte. 2,4 gr. de ce composé furent dissous dans 100 ml. d'éthanol absolu et 2,0 ml. d'acide acétique glacial furent ajoutés. La solution résultante fut évaporée à siccité pour donner un solide qui fut cristallisé dans de l'acétate d'éthyle.
On a obtenu le
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diacétate de "', .'-bis-(-méthoxybenzylamino)-4-éthyltoluène sous la forme d'une substance cristalline blanche (point de fusion 138 C 2,0 gr. de ce composé furent dissous dans 50 ml. d'eau et la solution fut ajoutée goutte à goutte avec agitation sur une période de trente minutes à.une solution de 3,2 gr. de pénicilline de potassium G dans 50 ml. d'eau à la température ambiante. L'agitation fut continuée pendant deux heures encore. Le précipité fut ensuite recueilli par filtration et séché dans le vide. Le produit était un solide blanc, amorphe.
[Ó]20D = + 186 pour c = 1,0 dans la formamide.
Exemple 12.
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Préparation de sel de pénicilline G de (:., J. t-dibenzylamino- 1:4-diéthylbenzène.
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6,5 gr. de ¯ />, 1 $'-diamino-1:!>-diéthylbenzène .et 9,$ gr.
'de benza.ldéhyd'e furent soumis ensemble au reflux dans 200 ml. de benzène pendant deux heures et l'eau produite pendant la réaction fut enlevée. La solution fut ensuite
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évaporée à siccité pour donner un solide qui après cristallisation dans l'éthanol avait un point de fusion de 113-114 C. 8,4 gr. de ce composé furent dissous dans un mélange de 40 ml. d'acide acétique glacial et 200 ml. d'éthanol absolu, et furent réduits sur un catalyseur Adams au platine (0,25 gr. ) à la température ambiante sous une pression initiale de 44,1 gr. par cm2 d'hydrogène. Quand l'absorption d'hydrogène a cessé, la solution fut filtrée pour enlever le catalyseur et l'alcool fut enlevé du filtrat par évaporation.
L'acide acétique fut alors enlevé par distillation azéotropique avec . du benzène pour donner un solide qui fut cristallisé dans un mélange de oenzène et acétone. On a obtenu
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le diacétate de ssss'-dibenzylamino-1:4-diéthylbenzène sous la forme d'un solide cristallin blanc, point de fusion 154-155 C. 4,5 gr. de ce composé furent dissous dans 50 ml. d'eau et ajoutés goutte à goutte avec agitation sur une période de une heure à une solution de 7,3 gr. de pénicilline de potassium G dans 50 ml. d'eau, refroidis dans un mélange glace/sel. Le précipité fut recueilli par filtration, lavé dans de l'eau et séché dans le vide. Le produit était un solide blanc, amorphe.
[Ó]20D = + 189 pour ±. = 1,0 dans la formamide.
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Exemple 13..
Préparation du sel de pénicilline G du ss, 3-(dibenzylamino)- 4-éthyl-n-propyl benzène.
3,3 gr. de ss, 3-diamino-4-éthyl-n-proyl benzène et 4,0 gr. de benzaldéhyde ont été dissous dans 40 ml. de benzène et 2 ml. d'éthanol absolu et laissés au repos à la température ambiante pendant deux jours. La solution fut alors évaporée à siccité pour donner une huile de couleur orange. 6,7 gr. de ce composé ont été dissous dans 200 ml. d'éthanol absolu et réduits sur un catalyseur Adams au platine (0,25 gr. ) à la température ambiante sous une pression initiale de 50,4 gr. par cm2 d'hydrogène.
Lorsque l'absorption d'hydrogène a cessé, le solvant fut enlevé par évaporation pour donner une huile de couleur orange. Ce composé fut dissous'dans l'éther et un excès de chlorure d'hydrogène alcoolique fut ajouté. Le précipité résultant fut extrait avec de l'éthanol absolu en ébullition et le résidu fut cristallisé dans l'acétone aqueuse. On a obtenu le dichlorhydrate de ss #'-diamino- 4-éthyl-n-propyl benzène sous'forme dtun solide cristallin blanc, point'de fusion 307-308 C 4 0,4 gr. de ce composé furent dissous dans 40 ml. d'eau 'et la solution fut ajoutée goutte à goutte avec agitation pendant une période de quinze minutes à une solutionne 0,8 gr. de pénicilline de potassium G dans 20 ml. d'eau à la température ambiante. L'agitation fut continuée pendant 30 minutes encore.
Le précipité fut alors recueilli par filtration et séché dans le vide. Le produit était un solide amorphe blanc.
[Ó]20D - - 180 pour .± = 1,0 dans la formamide.
<Desc/Clms Page number 29>
Exemple 14.
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Préparation du sel de pénicilline G de la N, N'-bis-(B-chlor- benzyl)-p-xylylènediamine, 2,5 gr. de p-chlorbenzylamine et 4,5 gr. de téréphtaldéhyde furent soumis au reflux ensemble dans 100 ml. d'éthanol absolu pendant trente minutes. La solution chaude fut filtrée pour enlever une petite quantité de matière amorphe et le filtrat fut refroidi. Le précipité résultant fut recueilli par)filtration et cristallisé dans de l'éthanol absolu et recristallisé dans l'acétone. Le pro- duit, qui consistait en aiguilles incolores fut dissous dans 150 ml. d'un mélange de une partie de benzène et quatre parties d'éthanol absolu et réduit sur un catalyseur Adams au platine (0,1 gr. ) à la température ambiante sous une pression initiale de 52,5 kg. par cm2 d'hydrogène. Ltabsorption d'hydrogène a cessé après 90 minutes.
La solution fut alors filtrée pour enlever le catalyseur et le solvant fut enlevé du filtrat par évaporation. L'huile résiduaire colorée en jaune fut dissoute dans l'éthanol absolu et traitée avec du chlorure d'hydrogène alcoolique. Le précipité résultant fut recueilli par filtration de la suspension chaude et séché sous vide. On
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a obtenu le dichlorhydrate de N,11'-bis-(B-chlorbenzyl)-B- xylylènediamine, point de fusion -,-- 370'C sous la forme d'un solide cristallin blanc. On a dissous 0,3 gr. de ce composé dans 25 ml. d'eau et la solution fut ajoutée goutte à goutte avec agitation pendant une période de @ trente minue à une solution de 0,65 gr. de pénicilline de potassium G dans 20 ml. d'eau à la température ambiante.
Le précipité résultant fut recueilli par filtration et séché ,sous vide. Le produit était un solide amorphe, blanc.
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[....;. ] 28 = + 165 pour .2. = 1,0 dans la formamide.
Exemple 15.
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Préparation du sel de pénicilline G de N,N'-bis- {E-toluo- éthY-E-XY1Ylènediamine.
3,2 gr. de j)-(B.-toluo-)éthy lamine et 1,6 gr. de téréphtaldéhyde furent soumis ensemble au reflux dans 50 ml. d'éthanol absolu pendant une heure. Le solide obtenu fut recueilli par filtration et cristallisé dans du benzène. 27,4 gr. du composé cristallin, floconneux, résultant, point de fusion 174-175 c, furent, dissous dans 20 ml. d'acide acétique glacial et 100 ml d'éthanol absolu, et furent réduits sur un catalyseur Adams au platine (0,25 gr. ) à la température ambiante sous une pression initiale de 49 kg. par cm2 d'hydrogène. L'absorp- tion d'hydrogène a cessé après une heure. La solution fut' alors filtrée pour enlever le catalyseur et le filtrat fut évaporé jusqu'à moitié de son volume.
Le précipité qui s'est séparé par refroidissement fut recueilli par filtration et cristallisé, dans un mélange de benzène et éthanol. On a obtenu le.diacétate de
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N Nt-bis- (2-toluo)-éthy- p-xylylènedismine sous la forme d'un solide cristallin blanc, point de fusion 167-169 C. 4,0 gr. de ce composé furent dissous dans 200 ml. d'eau et filtrés. Le filtrat fut ajouté goutte à goutte avec agitation pendant de'ux heures à une solution de 6,0 gr. de'pénicilline de potassium G dans 100 ml. d'eau, refroidi dans la glace. Le précipité résultant fut recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et séché sous vide. Le produit était un solide
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a.morphe, blanc.
[Ó]20D + 190 pour ± = 1,0 dans la formamide. exemple 16.
Préparation du sel bis-(pénicilline V) de la N,N'-dibenzyl- E-xylylènediamine.
5,0 gr. de téréphtaldéhyde et 9,1 gr. de benzylamine furent soumis au reflux ensemble dans 30 ml. d'éthanol absolu, pendant deux heures. Le précipité obtenu par refroidissement fut recueilli par filtration et cristallisé, dans l'éthanol absolu.
La substance cristalline résultante (point de fusion 104-105C). fut dissoute dans 350 ml. d'un mélange de six parties d'éthanol absolu et une partie de benzène et réduite sur un catalyseur Adams au platine (0,5 gr. ) à la température ambiante sous une pression de 52,5 kgr. par cm2 d'hydrogène. 'absorption d'hydrogène a cessé après dix minutes. La solution fut ensuite filtrée pour enlever le catalyseur et le solvant fut enlevé du filtrat par évaporation. L'huile résiduaire d'un 'jaune pâle qui s'est solidifiée au repos fut cristallisée dans de l'eau pour donner des cristaux de couleur beige de N,N'-dibeznyl-p-xylylènediamine Point de fusion 48-51 C 1,0 gr. de ce composé furent dissous dans 10 ml. d'éthanolabsolu et 0,76 gr. d'acide acétique glacial furent ajoutés. Le précipité blanc résultant fut cristallisé dans l'éthanol absolu.
On a obtenu le di-acétate de N,N'-dibenzyl-p-xylylènediamine sous forme d'un solide cristallin blanc. Point de fusion l62-l63 C.
0,43 gr. de ce composé furent dissous dans 10 ml d'eau et la solution fut ajoutée goutte à goutte avec agitation pendant . une période de dix minutes à une solution du sel sodique de la pénicilline V préparée de 0,7 gr. de pénicilline V et de
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0,32 gr. de sodium de bicarbonate sodique et 10 ml. d'eau. La suspension résultante fut agitée pendant une heure encore, le précipité fut recueilli par filtration et cristallisé dans l'acétone et séché sous vide. Le produit étant un solide cristallin, point de fusion 149-152 C [#]20D 168 pour c 0,t dans la formamide.
Essai biologique : 71,7% pénicilline V
Le sel bis-(pénicilline,V)de la N,N'-dibenzyl-p- xylylènediamine demande : 70,9% pénicilline V Exemple 17.
Préparation du sel bis-(pénicilline V) de , ss-dibeznyl-amino- 4-éthyltoluène.
6,4 gr. de Ó, ss-diamino-4-éthyltoluène et 9,6 gr. de benzaldéhyde furent soumis au reflux ensemble dans 100 ml. d'éthanol absolu pendant une heure. Les solutions obtenues de deux de ces essais furent mélangées entre elles et agitées à la température ambiante avec le catalyseur au platine :,dams (0,25 gr. ) sous une pression initiale de 65,1 kgr. par cm2 d'hydrogène. Lorsque l'absorption d'hydrogène a cessé,.la solution fut filtrée pour enlever le catalyseur et le solvant fut enlevé du/filtrat par évaporation. Le produit était une huile de couleur orange. 24,5 gr. de ce composé furent dissous .dans 100 ml. d'éthanol absolu, 12 ml. d'acide acétique glacial furent ajoutés et le mélange fut soumis au reflux pendant 5 minutes.
Le solide qui s'est séparé par/refroidissement' fut recueilli par filtration, cristallisé dans le benzène et re- cristallisé dans un mélange d'éthanol et éther. On a obtenu
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le diacétate de ece P'-dibenzylamino-4-éthyltoluène sous la forme d'un solide cristallin blanc (point de fusion 131,5 - 132 C). 0,44 gr. de ce composé furent dissous, dans 10 ml. d'eau et la solution 'fut ajoutée goutte à goutte avec agitation pendant 15 minutes à une solution du sel sodique de pénicilline V préparée de 0,7 gr. de pénicilline V et 0,32 gr. de bicarbonate sodique et 20 ml. d'eau Le précipité résultant fut recueilli par filtration'et séché sous vide. Le produit était un solide amorphe blanc.
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1=J2g + 154 pour ± =; 1,0 dans la formamide.
Lssai biologique : 63,0% pénicilline V
Le sel bis-(pénicilline V) de #, '-dibenzylamino-4- éthyltoluène demande : 67,0% pénicilline V.
Exemple 18.
Préparation du sel mono-(pénicilline V) de N,N'-dibenzyl- E-phénylènediamine.
5,0 gr. de p-phénylèndediamine, 10,0 gr. de benzaldéhyde et 30 ml. d'ûthanol absolu ont été soumis ensemble au reflux pendant une heure. Le précipité résultant fut recueilli par filtration et lavé avec de l'éthanol absolu. 9,0 gr. du produit, un solide cristallin jaune, point de'fusion 138-139 C furent dissous dans 450 ml. d'un mélange de huit parties d'éthanol absolu et une partie de benzène et réduits sur du catalyseur Adams au platine (0,25 gr.) à la température ambiante sous une pression initiale de 52,5kgr. par cm2 d'hydrogène. Ltabsorption d'hydrogène a cessé après 30 minutes. La solution fut ensuite filtrée pour enlever le catalyseur et le filtrat fut évaporé jusqu'à faible volume et refroidi.
Le précipité résultant fut recueilli par
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filtration et cristallisé dans l'éthanol absolu. On a
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obtenu la N,N'-dibenzyl-p-phénylènediamine sous forme de plaques brillantes jaunes (point de fusion 94-96 C) 2,9 gr. de ce composé furent dissous dans 40 ml. d'acétate d'éthyle et ajoutés goutte à goutte à la température ambiante pendant une période de 20 minutes à une solution de 7,0 gr. de pénicilline V dans 100 ml. d'acétate d'éthyle. Le précipité qui s'est séparé de la solution rose au repos, fut recueilli par filtration, lavé avec de l'éther et séché. Le produit était un solide cristallin sans saveur.
Essai biologique : 52,0 % pénicilline V
Le sel mono-(pénicilline V) de N,N'-dibenzyl-p- phénylènediamine demande : 55,5% pénicllirie V Exemple 19.
Préparation du sel bis-(pénicilline V) de N,N'-dibeznyl-p- phénylènediamine.
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2,0 gr. de N,Nt-dibenzyl--phénrlènediamine furent dissous dans 150 ml. d'éthanol absolu chaud et on a ajouté du chlorure d'hydrogène éthanolique. Le précipité résultant fut recueilli par filtration et lavé avec de l'éthanol absolu.
Le produit était une substance cristalline blanche se décomposant à 257-258 C 11,8 gr. du chlorhydrate de
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N,N'-dib.3nzyl--phénylènediamine furent mis en suspension dans 450 ml. d'eau chaude et séparés par filtration d'une certaine quantité de matière de couleur foncée. La solution d'une couleur rouge foncé du dichlorhydrate ainsi obtenu fut ajoutéegoutte à goutte avec agitation sur une période d'une demi-heure à une solution du sel sodique de pénicilline V préparée de 22,9 gg. de pénicilline V et 5,5gr. de bicarbonate sodique et 200 ml. d'eau. Le précipité qui s'est immédiatement séparé fut recueilli par filtration et séché sous vide.
Le produit était une substance insipide, de coulem
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beige.¯ ci 20 . + 123 pour .± = 1,0 dans l'acétone.
Essai biologique : 71,7% pénicilline V.
Le sel bis-(pénicilline V)
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de N,N'-dibenzyl-p- '\-- "1 phénylènediamine demande : 70,9% pénicilline V. exemple 20..- Préparation du sel bis-(pénicilline V) de N,N'-bis(p-méthyl-
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benzyl)p-xy7,ylènediamine 6,1 gr. de 2-méthy-lbenzylamine et 3,3 gr. de téréphtaldéhyde furent soumis ensemble au reflux dans 50 ml. d'éthanol absolu pendant une heure. Le précipité obtenu par refroidissement fut recueilli par filtration. La substance cristalline résultante (point de fusion 146-147 C) fut dissoute dans 250 ml. d'un mélange formé de parties égales de benzène et d'éthanol absolu et réduite sur un catalyseur Adams au platine 0,25 gr. ) à la température ambiante sous une pression initiale de 49kgr. par cm2 d'hydrogène.
Quand l'absorption d'hydrogène a cessé, la solution fut filtrée pour enlever le catalyseur, le filtrat fut évaporé à siccité et le résidu fut cristallisé dans l'éthanol absolu pour donner un solide cristallin blanc, (point de fusion 63-65 C) 5,4 gr, de ce composé furent dissous dans 30 ml. d'éthanol absolu chaud et 2,0 ml. d'acide acétique glacial furent ajoutés. La solution fut refroidie et le précipité résultant fut recueilli par filtration.
On a de
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obtenu le diacétate!N,N'-bis-(E7méthylbenzyl)-E,-xy1ylènediamine sous forme de solide cristallin blanc, (point de fusion 169-171 C) 0,40 gr. de ce composé furent dissous dans 20 ml. d'eau, et la solution ajoutée goutte à goutte sur une période de 5 minutes à une solution du sel sodique de pénicilline V préparé de 0,70 gr. de pénicilline V et 0,17 gr. de bicarbonate sodique et 20 m1. d'eau. Le précipité qui s'est immédiatement séparé fut recueilli par filtration et séché dans le vide sur du pentoxide de phosphore. Le produit était une substance
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amorphe blanche.
[Ó]20D = + 157 pour c- 0,5dans la formamide.
Essai biologique : 66,8% pénicilline V
Le sel bis-(pénicilline V) de
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N,N'-bis-(B-méthylbenzyl-1-