CA1068270A

CA1068270A - Diamino-2,4-bromo-5 chloro-6 pyrimidines utilisables comme medicaments et procede pour leur preparation

Info

Publication number: CA1068270A
Application number: CA253,151A
Authority: CA
Inventors: Georges Mattioda; Francois Rocquet
Original assignee: MAR-PHA D'ETUDES ET EXPLOITATION DE MARQUES Ste
Current assignee: MAR-PHA D'ETUDES ET EXPLOITATION DE MARQUES Ste
Priority date: 1975-05-23
Filing date: 1976-05-21
Publication date: 1979-12-18
Also published as: GB1554227A; MX3527E; DE2622639A1; LU75002A1; PT65122A; IT1070500B; NL7605319A; ES448168A1; CH602663A5; PT65122B

Abstract

Les composés de formule générale: (I) dans laquelle R1 et R3 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles possédant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 et R4 représentent des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle possédant 1 à 8 atomes de carbone, dialkylaminoalkyle ou aryle, et pouvant encore représenter des groupes pipérazinyle éventuellement substitués sur l'azote en position 4 par un groupe méthyle, phényle ou benzyle. Procédé de préparation de ces composés à partir des dérivés méthylthio-5. Ces composés possèdent une activité anti-ulcère , spasmolytique, anti-émétique, antisérotonine et inhibitrice des phosphodiestérases du cerveau.

Description

~0~8Z70 La présente invention concerne les nouvelles diamino-

2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines de formule:
Br 1~
Cl \R4 N N (I) ,: ~

Rl \R2 dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle 1-4 C, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 1-8 C ou un groupe p-tolyle et N \ 3 représente un groupe N-méthylpipéraZinyl ou ~-benzylpipérazinyl, ou bien ~ ~ 1 ~; R2 représente un groupe N-méthylpipérazinyl, R3 étant alors un atome ` d'hydrogène et R4 un groupe alkyle 1-8 C, ou bien encore R3 représente un atome d'hydrogène et R4 un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel les chaines alkyle ont 1 à 4 C, N étant alors un \R2 groupe N-méthyl-N-p-tolylamino.
Ces composés peuvent être utilisés comme médicaments.
` Les produits de formule (I) pourraient en principe atre pr~parés en condensant les amines de formule ~ \ avec l'amino-2 dichloro-4,6 bromo-5 pyrimidine et des dériv~s N-substitués.
Or, ainsi qu'il a été constaté, cette méthode n'est pas aisément praticable, car en particulier elle condhit souvent à des mélanges de produits dan~ lesquels le brome se trouve éliminé.
Or, il a été trouvé, conformément a la présente invention, que les produits de formule (I) sont facilement accessibles à
partir des diamino-2,4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidines de ` formule:
.~ .

*

1068;Z70 C ~ ~ R3 (II) t '. ~
: / N\
. Rl R2 dan~ laquelle Rl, R2, R3~ R~ ont les m8mes significations que dans la formule (I). La préparation des composés de formule tII) a été décrite dans les demandes canadiennes 178.905 du 15 ao~t : 1973 et 178.898 du 15 ao~t 1973 de la demander~sse.

Le procédé selon l'invention consiste à traiter les - méthylthio-5 pyrimidines de formule (II), dans un mélange d'eau ^~
et de solvant miscible à l'eau, en phase homogène, par une solu-~` tion de brome dans l'eau ou dans un solvant miqcible à l'eau.
: La réaction est effectuée de préférence à température modérée, entre 0 et 50C, en milieu neutre ou acide, en utilisant une quantité de brome correspondant à la quantité stoechiométrique nécessaire à la réaction:

/ Br /R3 Cl 1 N Cl I N
~ ~ R4 ~ \R4 N N + 3Br2 + 3H2O--~~N N +CH3gO3H+5HBr ~ Rl N-- Rl \ R2 R2 106~3~70 comme solvants miscibles à l'eau, on peut citer le tétrahydrofuranne, le dioxane ou l'acide acétique. On ne sor-tirait pas du cadre de l'invention en utilisant à la place de la solution de brome une solution d'un dérivé oxygéné du brome telle que, par exemple, une solution aqueuse d'un hypobromite d'un métal alcalin.
Apras réaction, le milieu est neutralisé par addition de solution d'hydroxyde de sodium. Le produit obtenu est extrait par un solvant insoluble dans l'eau comme le chloroforme, le dichloréthane, l'acétate d'éthyle ou l'éther. Il peut etre recristallisé après évaporation du solvant et transformé en sel soluble dans l'eau. Les rendements en produits isolés purs ne sont pas inférieurs à 60%.
on peut évidemment, si on le désire, transformer les produits de formule (I) par tous moyens connus en sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans laF
limiter.
EXEMPLE 1 Méthylamino-2 N-méthylpipérazinyl-4 bromo-5 chloro-6 pyrimidine (1) Dans un récipient de 1 litre, on dissout 31 g. de méthylamino-2 N-méthylpipérazinyl-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimi-dine dans 108 ml. d'eau et 108 ml. d'acide ac6tique. On coule ensuite en lh30, à la température ambiante, 145,S ml. d'une solution de brome dans l'acide acétique contenant 40 g. de brome pour 100 ml. d'acide acétique. Il se forme un précipité. A la fin de la coulée du brome, on ajoute 480 ml. de solution d'hydro-xyde de sodium à 30% et extrait deux fois par 450 ml. de chloro-forme. La solution chloroformique est lavée 2 fois par 300 ml.
d'eau, séchée sur sulfate de sodium pUi5 évaporée. Le résidu est -recristallisé dans 450 ml. d'acétate d'éthyle. On obtient 21 g.
du produit précité (1) sous forme de cristaux blancs PF = 158C.

.

106~3Z70 Rendement 63%.
Analyse pour ClOH15N5ClBr % C H N
` Calculé........................ 37,50 4,72 21,87 Trouv~......................... 37,70 4,80 21,90 si par contre, l'on condense la dichloro-4,6 méthyla-mino-2 bromo-5 pyrimidine avec la N-méthylpipérazine au sein du toluène, à la température du reflux et en présence de triéthyla-mine, on ne peut isoler le produit cherché.
EXEMPLE 2 N-méthylpipérazinyl-2 isopropylamino-4 bromo-5 chloro-6 pyrimidine (2) Dans un récipient de 1 litre on dissout 31,5 g. de , . .~
N-méthylpipérazinyl-2 isopropylamino-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine dans 100 ml. d'acide acétique. La température du ~` milieu étant de 10C, on coule en 1 heure 278 ml. d'une solution aqueuse d'hypobromite de sodium (1,08 mole/litre). On alcalinise ensuite la solution à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30% et extrait 3 fois au chloroforme. On lave la phase chloro-` formique à l'eau, la sèche et évapore le chloroforme. Le résidu obtenu, constitué par le produit 2 précipité, pase 32 g. Ce résidu est dissout dans l'éthanol et transformé, par addition d'acide chlorhydrique, en monochlorhydrate que l'on recristallise dans la méthyléthylcétone. On obtient ainsi, avec un rendement de 64%, le monochlorhydrate de N-méthylpipérazinyl-2 isopropyla-mino-4 bromo-5 chloro-6 pyrimidine monohydraté, qui a un point de fusion de 230C.
Analy~e pour C12HlgN5ClBr,HCl, H20 % C H N
Calculé ....................... 35,74 5,50 17,38 Trouvé......................... 35,91 5,27 17,38 La N-méthylpipérazinyl-2 isopropylamino-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine, produit de départ, peut être prépar~e,selon le procédé decrit à l'exemple 2 de la demande canadienne 178.905 par action de l'isopropylamine sur la trichloro-2,4,6 ~0~j8Z70 méthylthio-5 pyrimidine et action sur le mélange d'isomères dichloro formé de la N-méthyl pipérazine. On obtient ainsi un mélange de N-méthylpipérazinyl-2 isopropylamino-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine et N-méthylpipérazinyl-4 isopropylamino-2 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine. Ce mélange est dissous dans la méthyléthylcétone. Par redroidissement à 0C de la solution obtenue on précipite la N-méthylpipérazinyl-4 isopropylamino-2 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine que l'on sépare par filtration, puis, par refroidissement à -50 C, on précipite la N-méthylpipé-razinyl-2 isopropylamino-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine Ce composé est séparé par filtration et recristallisé dans l'éthanol à 60%. Il se présente alors sous forme d'un solide fondant à

EXEMPLES 3 à 9 Suivant les modes opératoires des exemples 1 et 2, mais en partant des composés de formule (II) correspondants, on prépare les composés de formule (I) rassemblés dans le tableau ci-dessous.

. . .~ .
Ex. Composé de formule (I) Rendement ~ No Rl R2 < R4 fusion 8C en %
., ..

3 HisopropyleN-méthylpipéra- 185 77 zinyl (base )

4 H n C H idem 179 6 7 15 (chlorhydrate) H C2H5 N-benzylpipéra (base) 65 6 H H N-méthylpip~ra- 217 68 zinyl (base) 7 CH3 p-tolyle idem 92 75 (base) 8 C2H5C2H5 idem (ba4se) 63 9 CH3p-tolyle(diisopropyla- 185 65 minoéthyl)amino- (chlorhydrate) .

5 ---PROPRIETES TOXICOLOGIQUES:
Les toxicités aiguës des produits selon l'invention ont été déterminées chez la souris CD 1 ( C,harles RIVER) par les voies intraveineuse et orale. Les doses léthales 50 (DL 50) sont calculées par la méthode cumulative de REED J.J. et MUENCH, H~
., ;;
(am. J. Hyg., 27, 493, 1938).
Le tableau ci-dessous rassemble les résultats obtenus:

DL 50 (mg/kg) chez la souris d'exemple Voie Voie intra-veineuse orale 4 _ sup. goo . 7 83 atox. gOo

6 ~8 600 Dans l'ensemble les produits de 1'invention sont peu toxiques chez la souris.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES:
1) Activité anti-ulcère Les propriétés anti~ulcères des produits selon l'inven-tion sont mises en évidence chez le rat CD (Charles RIVER) en administration orale aiguë à l'aide de deux techniques.
La première étudie l'activité du produit vis-à-vis de l'ulcère expérimental à la réserpine selon BRODIE, D.A. (Gastroen-térology, 43, 675, 1962). Le résultat est exprimé par une DA 50 qui représente la dose en mg/kg capable de protéger 50% des animaux contre l'apparition de toute trace d'ulcération de la muqueuse gastrique.

1068Z'~0 La seconde étudie l'activité du produit vis-à-vis de l'ulcère de contrainte selon ROSSI, G., BONFILS, S., LIEFOOCKE, G.
et LAMBLING, A. (C.R. Soc.Biol., 150,,2124, 1956). Le résultat est exprimé par une DE 50 qui représente la dose de substance en mg/kg capable de diminuer de 50% l'intensité de l'effet ulcérogène moyen provoqué par la contrainte de 24 heures.
- Les résultats obtenus avec les produits de l'invention sont rassemblés ci-dessous:
.
Protection contre l'ulcère Protectlon contre ~o d exemple à la réserpine chez le rat l'ulcère de con-trainte DA 50 (mq~kq? p.o. DE 50 (mq/kq)p.o._ 2 100 _ 4sup. 100 _ 7sup. 100 _ 6sup. 100 _ :` _ __ _.
Les produits des exemples 2 et 3 en particulier présen-; tent de puissantes propriétés anti-ulcère.
2) Activités s~asmolYtiques Les propriétés spasmolytiques des composés selon 1'invention sont démontrées à l'aide de la technique de MAGNUS,R.
(Ges. Physiol., 102, 123 1904) vis-à-vis des spasmes du duodénum isolé de rat provoqués soit par l~acétylcholine pour rechercher un effet de type neurotrope, soit par le chlorure de baryum pour rechercher un ef~et de type musculotrope~

Les résultats, rassemblés ci-dessous, sont exprimés par une CE 50 qui représente la concentration de produit en mg/l capable de réduire de 50% l'amplitude des spasmes induits par les agonistes.

_....... ~ , _ . .
~- No Spasmes à Spasmes au d'exemple l'acétyl-choline chlorure de baryum 6 1,4 0 2 1,8 - 10 Les composés présentent des effets spasmolytiques à la ; fois musculotropes et neurotropes très intéressants en particulier ceux des exemples 6, 7, 3 et 4.
3 ) Activité anti-émétique Les propriétés antivomitives des composés selon l'in-vention sont mises en évidence par voie orale chez le chien de race commune dans le test des vomissements induits par l'apo-- morphine selon CHEN, G. et E~SO~, C. (J. Pharmacol exp~ Ther., - 98, 24, 1950).
Les résultats sont exprimés par une DE 50 qui représente ; 20 la dose de produit capable de diminuer de 50% le nombre des vomissements provoqués par l'agent émétisant.
Le produit de l'exemple 1 présente une DE 50 de lmg/kg, le produit de l'exemple 2 une DE 50 supérieure à Smg/kg et le produit de 1'exemple 3 une DE 50 de 1,4mg/kg. Les produits des exemples 1 et 3 exercent donc une activité antivomitive importante.
4 ) Activité_antisérotonine Les propriétés antisérotonines des composés de l'in-vention sont mises en évidence in vitro et in vivo.
In vitro, on étudie l'action des produits sur les spasmes provoqués par la sérotonine sur l'utérus isolé de rate en oestrus (rat CD Charles RIVER), selon la technique de FANCHAMPS, A., DOEPFNER W., WEIDMAN, H. et CERLETTI A. (Schw. Med. Worsch., ` `~ 1068~70 90, 1040, 1960). Les résultats, exposés dans le tableau ci-dessous, sont exprimés par une CE 50 qui représente la concentra-tion en mg/l de produit capable de réduire de 50/0 l'amplitude des spasmes induits par la sérotonine.
n vivo, les produits sont applïqués ~ar voie veineuse au cobaye Hartley albinos anesthésié. On utilise une méthode dérivée de KONZETT, H. et R~SSLER, R. (Naunyn. Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmakol, 195, 71, 1940). Les résultats, - rapportés dans le tableau ci-dessous, sont exprimés par une DE 50 qui représente la dose capable de réduire de 50% l'amplitude du bronchospasme provoqué par l'administration de sérotonine.

. . ~ .
~No Spasmes de l'utérus sronchospasme à la ; d'exemple isolé de rate provoqués sérotonine chez le par la sérotonine cobaye _ CE 50 (mq/l) _DE 50 (mq~kq)i.v.

1 0,004 0,08 2 0,33 0,45 4 0,35 20 7 0,05 _-6 0,05 0,004 0,85 Les composés de l'invention présentent une très forte activité antisérotonine, en particulier ceux des exemples 1 et 3.
Les antisérotonines sont très utilisés dans le traite-ment des migraines d'origines diverses. Aussi, les propriétés antagonistes de la sérotonine des produits selon l'invention peuvent-elles être mises à profit, notamment dans le cas de migraines digestives, en complément des autres activités sur le 30tractus digestif.
5) Effets inhibiteurs des phosphodiesté_ases du cerveau _ g _ .

-~ ~06;8270 De nombreux travaux attribuent à l'AMP cyclique un rôle important dans les fonctions neuronales. L'AMP cyclique est en ef~et présent dans le système nerveux central en proportion supérieure à celle dans d'autres tissus et par ailleurs le cerveau possède des activités adénylcyclasiques et phosphodiestérasiques relativement élevées (BRECKENRIDGE, B.M. et JOHNSTON, R.E. J.
histochem. and cytochem., 196~ 17, 505, WEISS, B., COSTA, E.
Biochem. Pharmacol, 1968, 17, 2107, WILLIAMS, R.H., LITTLE S.A.;
ENSINCK, J.W. Am. J. Med. Sci., 1969, 258, 190). En ce qui concerne les phosphodiestérases cérébrales, il a été montré qu'un certain nombre de psychotropes utilisés en thérapeutique sont des inhibiteurs de ces enzymes (BEE~, B. et CHASIN, M., CLODY, D.E., VOGEL, J.R., HOROVIT2, Z.T., Sciences, 1972, 176, 426). L'activité
phosphodiestérasique est déterminée par la méthode de KUKOVETZ, W.~. et POECH, G. (Arch. Pharmakol. 1970, 267, 189) en utilisant la partie surnageante obtenue après centrifugation à 10,000 G
de cerveaux de rats mâles CD (Charles RIVER).
L'action inhibitrice des composés selon l'invention sur les phosphodiestérases cérébrales a été testée et exprimée par une concentration inhibitrice 50% (CI 50) en micromoles. Le produit de l'exemple 2 présente une action inhibitrice intéres-sante puisque sa CI 50 se situe à 40 micromoles.
UTILISATION THE~APEUTIQUE
Les composés selon l'invention et leurs sels pharma-ceutiquement acceptables peuvent atre utilisés en thérapeutique humaine sous forme de comprimés, capsules, gélules, suppositoires, solutions ingérables ou injectables, etc... comme agents phycho-tropes, anti-ulcère, antispasmodiques, anti-émétiques ou anti-sérotonine.

La posologie dépend des effets recherchés et de la voie d'administration utilisée. Par exemple, par voie orale, elle peut être comprise entre 50 et 3000 mg par jour de substance active avec des doses unitaires allant de 10 à 500 mg.

Claims

Les réalisations de l'invention au su jet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué sont définies comme il suit:-

1. Procédé pour la préparation des composés de formule générale:
(I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 8 atomes de carbone, ou un groupe p-tolyle, et représente un groupe N-méthylpipé-razinyl ou N-benzylpipérazinyl, ou bien représente un grou-pe N-méthylpipérazinyl, R3 étant alors un atome d'hydrogène et R4 un groupe alkyle possédant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien encore R3 représente un atome d'hydrogène et R4 un groupe dialky-laminoalkyle dans lequel les chaînes alkyle ont de 1 à 4 atomes de carbone, étant alors un groupe N-méthyl-N-p-tolylamino, caractérisé en ce que l'on traite les composés de formule:

(II) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I), dans un mélange d'eau et de solvant miscible à l'eau, en phase homogène, par une solution de brome dans l'eau ou dans un solvant miscible à l'eau ou par une solution d'un dérivé oxygéné du brome.

2. Procédé tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que on utilise, comme solution d'un dérivé
oxygéné du brome, une solution aqueuse d'un hypobromite d'un métal alcalin.

3. Procédé tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme les produits de formule (I) en sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite la méthylamino-2 N-méthylpipérazinyl-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine avec une solution de brome dans l'acide acétique et obtient la méthylamino-2 N-méthylpipérazinyl-4 bromo-5 chloro-6 pyrimidine.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite la N-méthylpipérazinyl-2 isopropylamino-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine avec une solution aqueuse d'hypobromite de sodium et obtient la N-méthylpipérazinyl-2 isopropylamino-4 bromo-5 chloro-6 pyrimidine.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que au départ des produits suivants:
-isopropylamino-2 N-méthylpipérazinyl-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine;
-n-heptylamino-2 N-méthylpipérazinyl-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine;
-éthylamino-2 N-benzylpipérazinyl-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine;
-amino-2 N-méthylpipérazinyl-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine;
-N-méthyl-N-paratolylamino-2 N-méthylpipérazinyl-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine;

-diéthylamino-2 N-méthylpipérazinyl-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine;
- N-méthyl-N-paratolylamino-2 (diisopropylaminoéthyl) amino-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine;

on obtient les composés suivants:
-isopropylamino-2 N-méthylpipérazinyl-4 bromo-5 chloro-6 pyrimidine;
-n-heptylamino-2 N-méthylpipérazinyl-4 bromo-5 chloro-6 pyrimidine;
-éthylamino-2 N-benzylpipérazinyl-4 bromo-5 chloro-6 pyrimidine;
-amino-2 N-méthylpipérazinyl-4 bromo-5 chloro-6 pyrimidine;
-N-méthyl-N-paratolylamino-2 N-méthylpipérazinyl-4 bromo-5 chloro-6 pyrimidine;
-diéthylamino-2 N-méthylpipérazinyl-4 bromo-5 chloro-6 pyrimidine;
- N-méthyl-N-paratolylamino-2 (diisopropylaminoéthyl) amino-4 bromo-5 chloro-6 pyrimidine.

7. Les composés de formule générale:

(I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle possédant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe p-tolyle et représente un groupe N-méthylpipérazinyl ou N-benzylpipérazinyl, ou bien représente un groupe N-méthylpipérazinyl, R3 étant alors un atome d'hydrogène et R4 un groupe alkyle possédant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien encore R3 représente un atome d'hydrogène et R4 un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel des chaines alkyles possèdent de 1 à 4 atomes de carbone, étant alors un groupe N-méthyl-N-p-tolylamino, ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables tels qu'obtenus par un procédé selon les revendications 1, 2 ou 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

8. La méthylamino-2 N-méthylpipérazinyl-4 bromo-5 chloro-6 pyrimidine telle qu'obtenue par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

9. La N-méthylpipérazinyl-2 isopropylamino-4 bromo-5 chloro-6 pyrimidine telle qu'obtenue par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.

10. Les composés suivants:
-isopropylamino-2 N-méthylpipérazinyl-4 bromo-5 chloro-6 pyrimidine;
-n-heptylamino-2 N-méthylpipérazinyl-4 bromo-5 chloro-6 pyrimidine;
-éthylamino-2 N-benzylpipérazinyl-4 bromo-5 chloro-6 pyrimidine;
-amino-2 N-méthylpipérazinyl-4 bromo-5 chloro-6 pyrimidine;
-N-méthyl-N-paratolylamino-2 N-méthylpipérazinyl-4 bromo-5 chloro-6 pyrimidine;
-diéthylamino-2 N-méthylpipérazinyl-4 bromo-5 chloro-6 pyrimidine;

- N-méthyl-N-paratolylamino-2 (diisopropylaminoéthyl) amino-4 bromo-5 chloro-6 pyrimidine.
tels qu'obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.