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La présente invention a pour but d'indiquer une méthode perfectionnée, simple, rapide et économique pour la préparation de sulfonamides hétérocycliques. Plus particulièrement, l'invention concerne la, préparation des sulfohalogénures constituant un produit intermédiaire es- sentiel duquel, par amidation au moyen d'ammoniaque, on parvient aux sulfonamides hétérocycliques correspondantes.
Ces sulfonamides ont été jusqu'ici préparées à partir des sulfochlorures et sulfobromures correspondants par des procédés basés sur la chloruration ou la bromura tion oxydante en solution aqueuse acide de produits intermédiaires sulfurés.
Dans ces procédés, l'halogénation oxydante était
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poursuivie pendant longtemps et les températures optima- des réactions étaient comprises entre des limites très étroites. Ceci parce que, en-dessous des limites inférieu- res, les vitesses de réaction devenaient trop basses, tan- dis qu'au-dessus des limites supérieures, il se produisait une décomposition notable des sulfo-halogénures déjà formés
En outre, de petites variations dans la température, dans la concentration de l'acide et dans les modes opéra- toires, étaient suffisantes pour provoquer la formation de sulfo-halogénures impurs avec comme conséquence une baisse sensible des rendements des produits finis.
Cette halogénation oxydante était effectuée en solution aqueuse acide parce qu'on avait constaté que dans l'eau pure la réaction qui transforme'les composés sulfu- rés hétérocycliques de départ en sulfo-halogénures corres- pondants s'effectue avec une grande lenteur et beaucoup de difficultés. Même après de nombreuses heures de traite- ment par le chlore et le brome la'formation des sulfo-halo, génures hétérocycliques correspondants ne sera jamais complète.
La présente invention a comme élément fondamental la surprenante découverte que ces sulfo-halogénures peu- vent être rapidement, facilement et économiquement obtenus par halogénation oxydante des produits intermédiaires sulfurés, de préférence par le chlore ou le brome, dans l'eau simple et en présence de catalyseurs transporteurs d'halogènes.
Parmi les intermédiaires sulfurés, il y a lieu de citer particulièrement les composés mercaptaniques, mais on pourrait tout aussi bien utiliser d'autres com- posés sulfurés, par exemple. ceux possédant une liaison -S-S-
L'invention concerne plus particulièrement un procédé pour la préparation de sulfonamides hétérocycli- ques, caractère par le fait qu'il comprend les opéra-
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.ti.01S cons-istant à faire réagir un C;Ql1lIJQ:s,é hê.it4ro,e;wC'1.iCJ..ue: mercapta- substitué, dont au moins un hétéro-atome est un atome d'azote et présentant au moins une fonction sulfhydrique -SE liée à un atome de carbone du noyau hétéro-
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c-yclique" en suspension aqueuse avec un halogène> à une température non;
supérieure à 10 C, en présence d'un cata- lyseur transporteur d'halo.gène, en btenant de cette ma-
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nière le sulfonyl.-halogé2ure correspondant audit composé hétérocyclique mercapta-eubstitué, et en faisant réagir le sulfonylhalogénure ainsi obtenu avec l'ammoniaque. Les réactions effectuées de cette! manière se font bien plus facilement et dans un temps bien plus court qu'avec les procédés employés à ce jour,, Les opérations sont plus simples et plus sûres, et les rendements plus élevés.
L'halogénation oxydante en présence de catalyseurs transporteurs d'halogènes pourrait être effectuée également en solution aqueuse acide avec les mêmes résultats que ceux obtenus avec l'eau, de sorte que l'invention offre l'avantage de pouvoir opérer sans acidifier le véhicule de réaction.
Parmi les transporteurs d'halogène, qui sont intéressants aux fins de la présente invention, il y a lieu. de citer les éléments ayant un poids atomique compris entre 26 et 210, leurs halogénures et certains autres de leurs composés. On préfère en général, mais non exclusivement, les composés'dans lesquels les éléments qui présentent plus d'une valence se trouvent aux valences les plias élevées.
Les catalyseurs qui se sont révélés les plus utiles sont les halogénures d'aluminium, de fer trivalent, de, zinc,d'étain trivalent et de bismuth, l'oxyde cuivreux, le soufre, le brome, le charbon activé et le fer,
Parmi les halogénures cités, le chlorure ferrique s'est montré comme l'un des plus indiqués et économiques.
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Même le fer en poudre s'est révélé utile. Les exemples donnés ci-après expliquent la réalisation pratique des procédés selon l'invention.
Exemple 1 -
Benzothiazol-2-sulfonamide (Procédé au chlore)
On met en suspension 11g de 2-mercapta-benzothiazol, finement pulvérises, dans 180 cm3 d'eau contenant 0,5 g de chlorure stannique. On agite bien le' mélange et on y fait barbotter un fort courant de chlore pendant 120 minutes pendant que la température est maintenue au-dessous de 8 C, et de préférence entre 4 et 6 C., au moyen d'un bain ré- frigérant: Le benzo-thiazol-2-sulfochlorure est recuéilli sur un entonnoir à membrane poreuse, bien lavé à l'eau très froide et enfin soumis à amidation au moyen d'ammonia- que liquide. On laisse reposer quelque temps, ensuite on laisse évaporer l'ammoniaque, on reprend le résidu par l'ammoniaque diluée et, après décoloration au charbon, on précipite la sulfonamide par l'acide chlorhydrique.
Après cristallisation à partir du chlorure d'éthylène la sulfo- namide fond à 177 C.
Le rendement en sulfonamide brute par rapport au composé mercapta est d'environ 81 %.
En effectuant l'amidation par l'ammoniaque concen- trée à 33% le rendement est d'environ 58%.
Par le procédé antérieur à ce brevet les rendements étaient de 58% avec l'ammoniaque liquide et' de 36% avec l'ammoniaque concentrée.
Exemple 2 - Benzothiazol-2-sulfonamide (Procédé au brome).
On met en suspension 10 g de 2-mercaptabenzothiàzol, finement pulvérisés,'dans 180 cm3 d'eau contenant 0,5 g de chlorure stannique et 4 gr de bromure de potassium. On
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agite bien et on ajoute 37 gr de brome liquide par petités fractions pendant environ 60 minutes en 'maintenant la température au-dessous de 8 C, et de préférence entre 4 et 6 C., au moyen d'un bain réfrigérant. On agite encore pendant 30 minutes, ensuite le benzothiazol-2-sulfobromure est recueilli sur un entonnoir à membrane poreuse, bien lavé à l'eau très froide et enfin soumis à l'amidation au moyen d'ammoniaque liquide.
Les opérations'doivent être réalisée.
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rapidement parce que le benzothiazol-2-sulfobromure est très instable.et tend facilement à se décomposer en libérant de 11 anhydride sulfureux. On laisse reposer pendant quelque temps, puis on laisse évaporer l'ammoniaque, on reprend le résidu par l'ammoniaque diluée et, après 'décoloration par le charbon, on précipite la sulfonamide par l'acide chlorhydrique.
Le rendement en sulfonamide brute atteint environ 63% par rapport au composé mercapta de départ, avec cette méthode. En opérant l'amidation par l'ammoniaque concentrée à 33% le rendement, est de 47% environ. La benzothiazo:
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2--oulfonamide n'avait jamais été préparée avant ce jour pua! bromuration oxydante, puisque cette réaction n'est pas d' une réalisation pratique en l'absence de catalyseurs.
Exemple 3 -
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2=acét laxnino-1 3 4-thiodiazol--5-sulfonamide (Procédé au chlore)
On met en suspension 15 gr de 2-acétylamino-1,3,4thiodiazol-5-mercapta, finement pulvérisés, dans 220 cm3 d'eau et on ajoute à la suspension 0,. 5 à 1g de chlorure ferrique. On agite bien le mélange et on fait barbotter le chlore dans la suspension. Pendant l'opération on règle au moyen d'un bain réfrigérant la température du mélange afin que celle-ci se maintienne au-dessous de 10 C, et de préférence entre 4 et 7 C. Après 20 à 25 minutes, la réaction est pratiquement terminée. Pour s'assurer qu'elle est
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effectivement'achevée, on poùrsuit la chloruration jusqu'à avoir dans la suspension un fort excès de chlore.
L'opération de chloruration dure au total environ 45 mi-
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nutes. Le 2-aétylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfo-chlorure est recueilli''sur un. entonnoir à membrane poreuse, bien lavé à l'eau très froide, et enfin soumis à amidation par l'ammoniaque liquide.
On laisse reposer pendant quelque temps, ensuite on laisse évaporer l'ammoniaque, on reprend le résidu avec de l'ammoniaque diluée et, après décoloration au charbon, on précipite la-sulfonamide par l'acide chlorhydrique.
Le 'rendement en sulfonamide brute par rapport au composé mercapta de départ est par cette méthode d'environ 90%. En opérant l'amidation par l'ammoniaque concentrée à 33% le rendement est un peu inférieur.
Par la méthode de la technique antérieure, qui adoptait la chloruration oxydante dans une suspension
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aqueuse acide de 2-acétylamino-1,3,4-thiodiàzol-5-mercaPtUf le rendement était de 85%. - '
La 2-acétylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfonamide ainsi obtenue, cristallisée à partir de l'eau, fond à 258/259 C., et présente des caractéristiques,physico-chi- . iniques identiquesà celles du composé de formule corres-
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pondante décrites dans l'étude de G. :Pal8.,"Absorption dans l'utraviolet et dans l'infra-rouge de la 2-acétyl- amino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfonamide" publiée dans la Revue "11 Farmaco", 1956, n 4.
Exemple 4- -
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2-acéty1altlino-1,3,4-thio àiazol-5-SUlfonaniàe (Procédé au brome).
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On met en suspension 15 gr de 2-acétylamino-1,3,4- thiodiazol-5-mercapta, finement pulvérisés, dans 200 cm3 d'eau contenant 4 g de bromure de potassium. On ajoute
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ensuite 0,5 à 1 g de chlorure ferrique. On agite bien et on ajoute 52 g de brome liquide par petites fractions pen- dant environ 45 minutes en maintenant la température au- dessous de 10 C et de préférence entre 4 et 8 C au moyen d'un bain réfrigérant. On agite encore pendant 10 minutes, ensuite le 2-acétylamino-1,3,4- thiodiazol-5-sulfobromure est recueilli sur un entonnoir à membrane poreuse, bien lavé à l'eau froide et enfin soumis à amidation au moyen d'ammoniaque liquide.
On laisse reposer quelque temps, en- suite on laisse évaporer l'ammoniaque, on reprend le résidu avec de l'ammoniaque diluée et, 'après décoloration par le charbon, on précipite la sulfonamide par l'acide chlorhy- drique. Le rendement de la sulfonamide brute par rapport au composé mercapta de départ est, par cette méthode, d'en- viron 84%. En effectuant l'amidation par l'ammoniaque con- centrée à 33% le rendement est légèrement inférieur.
Par la méthode de la technique antérieure, qui adop- tait la bromuration oxydante en suspension aqueuse. acide du 2-acétylamino-1,3,4-tiodiazol-5-mercapta, on obtenait, de 5,25 g du composé de départ, 2,3 g du sulfonamide. Le rendement était donc de 34,5%.
Exemple 5 - Benzimidazol-2-sulfonamide
On a mis en suspension 5 gr de 2-mercaptabenzimida- zol, finement pulvérisés, dans 150 cm3 d'eau contenant 0,5 gr de chlorure ferrique.
On agite bien le mélange et on fait barbotter du chlore dans la suspension. La température du mélange est maintenue, au moyen d'un bain réfrigérant,. au-dessous de 10 C et de préférence entre 4. et 6 C. On continue l'opéra- tion pendant 40 minutes environ et.de toute façon jusqu'à obtenir dans la suspension un bon excès de chlore. On fil- tre sur un entonnoir à membrane poreuse le benzimidazol-2- sulfochlorure, on le lave soigneusement à l'eau très froide,
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et on le transforme en la correspondante sulfonamide au moyen d'ammoniaque liquide. On laisse au repos pendant. un certain temps, ensuite on laisse évaporer l'ammoniaque, on reprend le résidu par de l'ammoniaque diluée et on décoloré la solution obtenue au moyen de charbon.
On acidifie ensui- te légèrement cette solution avec de l'acide chlorhydrique et on la concentre éventuellement jusque complexe précipi- tation du composé.
Le rendement de la sulfonamide brute par rapport au composé mercapta de départ est par cette méthode d'en- viron 78%. Par la méthode antérieure, de la chloruration oxydante en solution aqueuse acide du 2-mercaptabenzimida- zol, le rendement était de 43%.
La benzimidazol-2-sulfonamide ainsi obtenue, cris- tallisée à partir d'eau, fond à 214-215 C.
Exemple 6 - 1-phénylimidazol-2-sulfonamide
On introduit dans 130 cm3d'eau contenant 0,5 g de chlorure ferrique, 8 g de 2-mercapta-1-phénylimidazol, ' finement pulvérisés.
On agite le mélange et on y fait barbotter du chlore,
On maintient la température, au moyen d'un bain réfrigérant' au-dessous de 10 et de préférence entre 4 et 6 C. Après environ 20 minutes, la température ne monte plus et il y a dans le mélange un excès de chlore.
On filtre sur un entonnoir à membrane poreuse le
1-phénylimidazol-2-sulfochlorure, on le lave soigneusement avec de l'eau très froide, et enfin.on le soumet à l'amida- tion au moyen d'ammoniaque liquide. On laisse reposer pen- dant quelque temps, ensuite on laisse évaporer l'ammoniaque! on reprend le résidu par l'ammoniaque diluée et, après décoloration au moyen-de charbon, on neutra,lise la solu- tion par l'acide chlorhydrique et on concentre jusqu'à précipitation complète de la sulfonamide. Le rendement
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de la sulfonamide brute par rapport au composé mercapta de départ est par cette méthode d'environ'83%. Par la mé-thode antérieure, de la chloruration oxydante en solution
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aqueuse adide du 2-rnercapta-1-phénylimidazol, le rendement était de 74%.
La 1-phényliniidazol-2-sulfonamide ainsi obtenue, cristallisée à partir de l'eau fond à 170-171 C.
Exemple 7 -
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5--acétylamino-pyridine-2-sulfonamide'
On met en suspension 10 gr de 2-mercapta-5-acétyla- mino-pyridine finement pulvérisée, dans 140 cm3d'eau et on ajoute à la suspension 0,5 g de chlorure ferrique. On agite bien le mélange et on fait barbotter du chlore dans la suspension. Au moyen d'un bain réfrigérant, on règle,la' température du mélange afin que celui-ci se maintienne, pendant la réaction, au-dessous de 10 C et de préférence. entre 5 et 7 C. On continue l'opération jusqu'à l'obten- tion d'un bon excès de chlore dans le mélange. A cet effet, environ 60 minutes sont nécessaires.
On recueille sur un entonnoir à membrane poreuse le 5-acétylamino-pyridine-2-' sulfochlorure, on le lave soigneusement à l'eau.très froi- de, et enfin on le soumet à l'amidation au moyen d'ammonia- que liquide. On laisse reposer pendant un certain temps, ensuite on laisse évaporer l'ammoniaque, on reprend le ré- sidu par de l'ammoniaque diluée et, après décoloration par le charbon, on. précipite la sulfonamide au moyen d'acide chlorhydrique.
Le rendement de la sulfonamide brute par rapport au composé mercapta de départ est par cette méthode d'envi- ron 91%. En effectuant l'amidation par 1'ammoniaque con- centrée à 33% le rendement est un peu inférieur.
Par la méthode de la technique antérieure, de la chloruration oxydante en solution aqueuse acide de la
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2-rnercan-5acétylal2ino-pyrid.ne, le rendement était de bzz
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La 5-acétylamino-pyridine-2-sulfonamide ainsi obtenue, cristallisée à partir d'eau, fond à 232-233 C.
Exemple 8 -
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4,6-dîinéthyl-pZrimidine-2-sulfonamide On met en suspension 12 g de 2-mercâpta-4,6-dimé- thylpyrimidine, finement pulvérisés, dans 160 cm3 d'eau et on ajoute à la suspension 0,5 à 1 g de chlorure ferrique.
On agite-énergiquement le mélange et on fait barbotter du chlore dans la suspension.'Au moyen d'un bain réfrigérant on maintient, pendant toute l'opération, la température du mélange au-dessous de 10 C., et de préférence vers 2 à
5 C. L'opération est terminée après environ 20 minutes, lorsque la température ne monte plus et qu'un léger excès de chlore est présent dans la suspension. On filtre le
4,6-diméthyl-pyrimidine-2-sulfochlorure sur un entonnoir à membrane poreuse, on le lave soigneusement avec de l'eau très froide et enfin on le transforme en la correspondante sulfonamide au moyen d'ammoniaque liquide.
On laisse repo- ser pendant quelque temps, ensuite on laisse évaporer l'am- moniaque, on reprend le résidu avec de l'ammoniaque diluée et, après décoloration par le charbon, on acidifie légère- ment la solution avec de l'acide chlorhydrique. S'il n'y a pas de précipité on concentre la solution jusqu'à préci- pitation du composé. Le rendement en sulfonamide brute par rapport au composé mercapta est par cette méthode d'environ
63%.
Par la méthode antérieure, de la chloruration oxydan- te en solution aqueuse acide de la 2-mercapta-4,6-diméthyl- pyrimidine, le rendement était de 46%.
La 4,6-diméthylpyrimidine-2-sulfonamide ainsi obtenue, cristallisée à partir d'eau, fond à 200-201 C.
Exemple 9 -
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Pyrido /?7l-c7'-g-triazol-3-sulfonamide On met en suspension 8 g de 3-mercaptapyrido
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2,157-s-triazol finement pulvérisés, dans 180 cm3 d'eau contenant 0,5 g de chlorure ferrique. On agite énergiquement et on fait barbotter du chlore dans lé mélange, tout en maintenant la température, au moyen d'un bain réfrigérant, à environ 4 à 6 C. On continue l'opération pendant 40 minutes, et de toutes façons jusqu'à ce que la température ne s'élève plus et on a dans le mélange un bon excès'
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de chlore. Le pyrido 2,1-s-triazol--3--sulfochlorure est filtré sur un entonnoir à membrane pcreuse, bien lavé à l'eau très froide et transformé en la sulfonamide correspondante au moyen d' ammoniaque liquide.
On laisse reposer pendant quelque temps, ensuite on laisse évaporer l'ammoniaque, on reprend le résidu par de l'ammoniaque diluée et, après décoloration au moyen de charbon, on précipite la sulfonamide en acidifiant légèrement par l'acide chlorhydrique. Le rendement de la sulfonamide brute par rapport au composé mercapta de départ est, par cette méthode, d' environ 57%.
-Par la méthode antérieure, de la chloruration oxydante, en solution aqueuse acide du 3-mercaptapyrido
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2, 1-s-triazoJ., le rendement était de 360/'.
La sulfonamide ainsi obtenue, cristallisée à partir de l'eau, fond à 242-243 C. Exemple 10 -
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1,2 -triazol-3-sulfonamide
On introduit dans 160 cm3 d'eau contenant 0,5 g de chlorure ferrique, 10 gr de 3-mercapta-1,2,4-triazol, finement pulvérisés.
On fait barbotter du chlore dans le méla.nge maintenu en agitation.
On Maintient la température du mélange, au moyen d'un bain réfrigérant, au-dessous de 10 C et de préférence entre 4 et 6 C. L'opération est terminée lorsque la température ne s'élève plus et qu'il. y a dans la suspension un
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bon excès de chlore. Environ 45 minutes sont nécessaires.
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Le 1,2,4-triazol-3--sulfochlorure est recueilli sur un en- tonnoir à membrane poreuse, bien lavé à l'eau très froide et, enfin transformé en la correspondante sulfonanide au moyen d'ammoniaque liquide.
On laisse reposer pendant quelque temps, ensuite on laisse évaporer l'ammoniaque, on reprend le résidu avec de l'ammoniaque diluée et, après décoloration avec du charbon,on précipite la sulfonamide par une légère acidification à l'acide chlorhydrique. Le rendement de la sulfonamide brute par rapport au composé mercapta de départ -est par cette méthode d'environ 46%. Par la méthode antérieure, de la chloruration oxydante en solution aqueuse acide du 3-mercapta-1,2,4-triazol, le rendement était de 20%.
La 1,2,4-triazol-3-sulfonamide ainsi obtenue, cristallisée à partir d'eau, fond à 224-226 C.
Exemple 11 -
On suit-exactement les procédés décrits dans les exemples 1 et 2, mais on adopte comme catalyseur le chlorure ferrique. Les rendements sont pratiquement identiques à ceux des exempts 1 et 2.
Exemple 12 -
On suit exactement les procédés décrits dans les exemples 1 à 10, mais on adopte le chlorure d'aluminium.
Les rendements sont pratiquement identiques à ceux des exemples 1 à 10.
Exemple 13 -
Le catalyseur transporteur d'halogène est le chlorure de zinc et les doses sont les mêmes que celles indiquées dans les exemples 1 à 10. En suivant les procédés des exemples 1 à 10, on obtient une marche tout aussi satisfaisante des réactions et les rendements sont pratiquement égaux.
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Exemple 14 -
On a employé comme catalyseur le chlorure stannique et on a suivi les procédés des exemples 3 à 10, en obtenant des résultats parfaitement analogues.
Exemple 15 -
Procédé analogue aux exemples 1 à 10 en utilisant comme catalyseur le chlorure de bismuth. Les résultats ob- tenus concordent avec ceux.des exemples 1 à 10.
Exemple 16 -
Procédé analogue à celui des exemples 1 à 10 en utilisant comme catalyseur l'oxyde cuivreux. Les résultats obtenus concordent avec ceux des exemples 1 à 10.
Exemple 17 -
Procédé analogue à celui des exemples 1 à 10 en utilisant comme catalyseur le soufre. Les résultats obte- nus concordent avec ceux des exemples 1 à 10.
Exemple 18 -
Procédé analogue à celui des exemples 1, 3, 5, 6,
7, 8, 9 et 10 en utilisant comme catalyseur le brome. Les exemples résultats obtenus concordent avec ceux des/1,3,5,.6,7}8,9 et 10.
Exemple 19.-
Procédé analogue à celui des exemples 1 à 10 en uti- lisant comme catalyseur le charbon activé. Les résultats obtenus concordent avec ceux des exemples 1 à 10.
Exemple 20 - .Procédé analogue à celui des exemples 1 à 10 en uti- lisant comme catalyseur le fer en poudre, Les résultats ob- tenus concordent avec ceux des exemples 1 à 10.