BE557667A

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Info

Publication number: BE557667A
Authority: BE

Description


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   La présente invention concerne de nouvelles amines   thérapeutiquement   actives. 



   On sait que le   méthylamino-3   isocamphane qui répond à la formule: 
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 possède comme agent ganglioplégique, une activité marquée. 



  Les recherches et essais effectués sur ce produit et les compo-   sés   chimiquement voisins, de constitution connue ou non, ont montré que cette action pharmacologique était sensible à des variations, même minimes, de la structure chimique, et qu'il 

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 n'était pas possible de prévoir a priori quelle modifications pouvaient être apportées à la structure chimique de l'amine ci-dessus sans que soit affectée son activité thérapeutique. 



   La présente invention concerne de nouvelles amines primaires ou secondaires utilisables comme agents ganglioplé-   giques,   les amino-6   bicyclo-@2,2,1 heptanes   et -heptènes de 
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 leurs sels avec des acides pharmeceutiquement acceptables (tels que par exemple chlorhydrates et autres halohydrates, phosphates, nitrates, sulfates, maléates, fumarates, citrates, tartrates, oxalates, méthane-sulfonates et éthane-disulfonates), leurs dérivés d'ammonium quaternaire , (tels que halogénométhylates, méthylsulfates et tartrates correspondants) ainsi que leur   prépam-   tion. 



   Dans la formule précédente X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison simple, R1, R2 .et R3 représentent soit des atomes d'hydrogène, soit des radicaux alcoyles inférieurs, par-exemple des radicaux méthyle ou éthyle, R4 représente un radical alcoyle inférieur, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, l'un au moins, et deux au plus, des radicaux R1, R2 et R3 repré- sentant nécessairement un radical alcoyle inférieur. 



   Les composés préférentiels sont ceux pour lesquels X et Y sont des atomes d'hydrogène, R1 représente un atome d'hy- drogène ou un radical méthyle,   %¯un   atome d'hydrogène, R un radical méthyle ou éthyle, R4 un radical méthyle, et R5un atome d'hydrogène. 



   Selon un mode de réalisation de l'invention, les composés de formule II sont préparés à partir de composés répon- 

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   dant à   la. formule générale III 
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 dans laquelle R1, R2, R3, X et Y ont les valeurs précisées ci- dessus .par transformation du radical amino primaire-NH2 en le radical   -N(R4R5)   par des méthodes connues d'alcoylation par exemple   parquaternisation et   décomposition ultérieure des dérivés de benzylidène correspondants, ou par traitement avec un ester d'alcoyle réactif en présence d'un accepteur d'acide, et,   si.on   le désire, lorsque X et Y forment ensemble une double liaison, par réduction de la double liaison éthylénique par des méthodes connues, par exemple par hydrogénation catalytique en présence de nickel Raney,

   ou d'un catalyseur à base d'un métal noble, à tout stade convenable de l'opération. 



   Les composés de formule III pour lesquels R1 représente un   atome d'hydrogène,   R2 et R3 représentent chacun un radical alcoyle inférieur et X et Y ont les significations données ci-dessus peuvent eux-mêmes être préparés par réduction par des méthodes connues du radical nitro et éventuellement de là double liaison des dérivés correspondants de formule: 
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Les composés bicycliques de formule I peuvent exister sous formes d'isomères géométriques et optiques et tous ces isomères, ainsi que leurs mélanges et les racémiques correspon- '   @     dants   font également partie de l'invention. 

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   La présente invention est illustrée par les exemples suivants : EXEMPLE l. - 
10,5 g d'amino-6 diméthyl-5,6 bicyclo-[2,2,1] heptane (préparé par réduction du nitro-6   diméthyl-5,6   bicyclo-[2,2,1] heptène-2) sont mis à réagir avec ia quantité   thêtirique   dé benzaldéhyde, au bain de vapeur, pendant 20 minutes, 100 cm3   d'éther.   sont ajoutés et la solution filtrée. On   élimine   l'éther sous vide et on obtient un résidu (17,56 g) que l'on chauffe avec 57,5 g d'iodure de méthyle au tube scellé à 120-150  pendant 5 heures. L'huile épaisse formée est triturée avec de l'éther sec et on obtient 17,5 g d'un solide jaune soluble dans l'eau.

   Ce produit est chauffé à reflux dans 250 cm3 d' cétate d'éthyle humide pendant une heure; il se forme alors 9' g   d'un   solide cristallin blanc, 1 g de ce produit est recristallisé dans 10 cm3 d'eau et on obtient 0,67 g d'iodhydrate de méthylamino-6 diméthyl 5,6 bicyclo- [2,2,1] heptane fondant en dessus de 250  avec décomposition. 



   8 g de   l'iodhydrate   ci-dessus sont mis en suspension dans 50 cm3 d'eau et agités avec 50 cm3 d'hydroxyde de sodium 2 N et 100 cm3 d'éther. La couche éthérée est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et traitée avec de l'acide chlorhydrique sec pendant plusieurs minutes; on obtient un précipité visqueux limpi- de. On élimine l'éther par évaporation et par addition de 100 cm3 d'acétate d'éthyle sec on obtient une solution limpide. On con- centre cette solution à 10   cm3 et   on la refroidit. On obtient ain- si 1,8 g de chlorhydrate d'amino-6 diméthyl-5,6 bicyclo-[2,2,1] heptane fondant à   162-164 .   



   De la même façon, on obtient -le chlorhydrate de méthylamin-6 méthyl-6 bicyclo-[2,2,1] heptane, dont le point de fusion, non défini, est supérieur à 160 , à partir de l'amino-6 méthyl-6 bicyclo-[2,2,1] heptane préparé par la méthode de Nightingale Al (J.A.C.S. 1953,75, 4852). 



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 - le chlorhydrate de méthylamino-6 éthyl-6 bicyclo- [2,2,1] heptane fondant à 161-170  à partir de l'amino-6 éthyl-6 bicyclo -[2,2,1] heptane préparé par la méthode de 
Nightingale et Al   (J.A.C.S.,   1953, 75,   4852).   



   - le chlorhydrate de méthylamino-6 diméthyl-5,5 bicyclo- [2,2,1] heptane, fondant à température supérieure à 
350  à partir de   l'amino-6   diméthyl-5,5 bicyclo- [2,2,1]   heptar   préparé par la méthode de Noyce et Al   (J.A.C.S.,   1951,73, 20). 



   EXEMPLE 2. - 
On ajoute 13,5 g d'amino-6 diméthyl-5,6 bicyclo-[2,2,1] heptane à 23 g d'acide formique à   98%,   à température inférieure à 30 . On chauffe la solution à 65-70  et on ajoute 16 cm3 de formaldéhyde aqueux à   40%.   On chauffe le mélange à   95-100    pendant 17 heures. On acidifie la solution froide avec de l'acide      chlorhydrique et on évapore sous vide à sec. On dissout le solide obtenu dans l'eau, et on alcalinise avec une solution d'hydroxyde      de sodium à 50%.

   On extrait l'huile basique à l'éther et   on 1     @   ¯sèche sur sulfate de   Sodium. '   
On concentre la solution éthérée sous vide et   par'distil-.   lation l'huile basique donne le diméthylamino-6   diméthyl-5,6   1 bicyclo- [2,2,1] heptane. Une partie de la base est traitée   dans l'éther avec de l'acide chlorhydrique éthéré : onobtient   un précipité blanc de chlorhydrate de diméthylamino-6 diméthyl-5,6 bicyclo- [2,2,1] heptane..

Claims

R E S U M E La présente invention concerne :' 1 - A titre de produits industriels nouveaux a) les amino-6 bicylo-[2,2,1] heptanes et -heptènes de formule générale : <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison simple, R1, R2 et R3, représentent soit des atomes d'hydrogène, soit des radicaux alcoyles inférieurs;

un au moins et deux.au plus des radicaux R1, R2 et R3 représentant un radical alcoyle inférieur, R4 représente un radical alcoyle inférieur, et R5représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. b) les sels d'addition avec les acides thérapeutiquement acceptables et les dérivés d'ammonium quaternaire des composés selon 1 /a 2 - Un procédé pour la préparation des composés selon lofa) caractérisé en ce que l'on alcoyle un dérivé amino primaire de formule : EMI7.2 dans laquelle R1, R2, R3, X et Y ont les significations données ci-dessus et éventuellement,lorsque X et Y représentent une liaison simple, en ce que l'on réduit la double liaison éthylénique.