<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
L'invention a pour objet la préparation des 4-ohI ro-; '.... 1\ 4 t P "d On prépare les 4chloro3. céto. 4.téroïdos suivant la présente invention., en faisant réagir les 3-oéto-/\ "atérofL- des avec le chlore, ou un composé qui dégage du chlore, dans un solvant organique inerte vis-à-vis du chlore (par exemple, le tétrachlorure de carbone), en présence ou non d'une base tertiaire (par exemple, la pyridine).
On peut représenter le procédé objet de la présente invention par les formules suivantes:
EMI1.2
dans lesquelles:
EMI1.3
R représente (H)OR"', -0, (CH3)oHe (02H5)OH, H)COCH 11 2 YIS , < X> X2 H5 RI représente H2 , (H)OH , =0 Pli rapréaente H, CH3 R". représente un groupe aoyle.
EMI1.4
Les composés préparés suivant la proaé.dé qui fait lob. jet de la présente invention présentent un grand intérêt en pharmacologie.
EMI1.5
Ainsi, l'acétate' de 4-ohloro- bes bostérone (dans lequel R est (iI>0 00X ; RI est H ; R" est 0X>, le oyclopantylpro- pionaiie de 4....chlo:ro-19...nor...te&tostérone (dans lequel R est (H) 0. C0 OH2 -CI ' Rr est H2 'et R" est H) aoétate de eh..ora .1,9.-nox.tesosécne (dans lequel R est (H) 0 00 CH 31 , est Hf, at Rif est H) présentent .une activité anabolique' éla...
<Desc/Clms Page number 2>
vée vis-à-vis des protéines, sans action androgénique équi- valente.
Le procédé objet de l'invention permet d'obtenir avec de
EMI2.1
bons rendements, les 4-ahloro-3-cêto.-4..stéroides directe- ment à partir des 3-oéto-/\ -stéroÏdes sans passer par les 4,5-époxy-5-céto-stéroides comme décrit dans le brevet fran- çais demandé le 19 juillet 1956, au même nom, intitulé: '"Procédé pour la préparation de produits analogues aux hormo- nes stéroïdes substituées en position 4, et produits obtenus par ce procédé!!. Le-procédé objet de la présente invention est nouveau et imprévisible, du fait que la ohloration de
EMI2.2
3...oéto4...stéro:rdes aurait pu mener aux 6ohloro- ou aux 2- abloro-3-céto.stéroides,¯ par analogie à ce qui se passe par action du brome.
La demanderesse a découvert, au contrai- re, et c'est là l'objet de la présente invention, que le pro-
EMI2.3
duit principal de la réaction d'un 3-céto<V\ -stéroXde avec lo chlore, ou avec un composé qui dégage du chlore, est un dérivé 4-chloro.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne sont nullement limitatifs.
EXEMPLE 1
EMI2.4
Acétate de 4-chloro-testostérone
EMI2.5
<Desc/Clms Page number 3>
Dans un flacon à 4 tubulures muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un entonnoir à séparation et d'un tube à chlo- rure de calcium, on met 2 g d'acétate de testostérone dissous dans 20 cm3 de tétrachlorure de carbone anhydre et 10'cm3 de pyridine anhydre. On ajoute ensuite 14 cm3 d'une solution 1,7 molaire de chlore dans du tétrachlorure de carbone, tout en maintenant la température à environ -5 C. Au début, il y a un léger dégagement de chaleur, et un solide' blanc précipité .
Après l'addition, on continue à agiter pendant 15 minutes et on laisse ensuite le mélange reposer sans continuer le refroi-
EMI3.1
pissement, de manière que le mélange atteigne lentement la température ambiante. 5 heures après le début de la réaction,
EMI3.2
on ajoute 200 cm3 0 014 ' on traite la solution par une solu- -tion de bisulfite de sodium, par de l'acide chlorhydrique di- lué, par une solution diluée de bicarbonate de sodium, par do l'eau, et enfin on sèche,en séparant le solvant par distil-
EMI3.3
:1¯a(..on.
On obtient un résidu de 2,2 g qui, rocristallisé hors de 150 cm3 dp éthnol, donne 1,5 g d'acétate de 4-chloro-tosto- stérôno, de point de fusion 228-230 C, (Ó)D= 120 (dans le
EMI3.4
chloroforme); ) max 255 m,t ; E = 13 200.
EXilll\iIPLE 2 Acétate de 4chloro-testostérone On traite 2 g d'acétate de testostérone, dissous dans 30 cm3 de 0 14 , à -10 0, par 4 crn3 d'une solution 1,7 mo- laire do chlore dans Cl4 (¯ ' 1,1 mole de chlore). Après 5 hou.- res à température ambiante on traite la solution incolore par une solution diluée do TJaHS03 , par NaHC03 ' par l'eau, puis on sèche et on évapore C 01 40* le résidu, recristallisé
EMI3.5
hors dt éthanol, donne 0,7 g d'acétate de 4-chloro-testostéro- nede point de fusion 226-230 C.
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
'1'Ti 3 Acétate ; l 4-ohlor<==tes,ostérone A 2 t ,', tate de tosi)st'rone, dissous dans 20 om3 de C ci et 20 cinj de PJ#idine, chauffé à 50cC, on ajoute 4,6 C<n5 d'una solution 1,7 malaxe de chlore dans 0 al; La te é - ;"z'=- r pst élevée à 65-70 Cet on observe la formation d'un précipité marron. On agita .e tout pendant 30 minutes à 50 c,
EMI4.2
0.1 ajouta C 01L). , on traite la solution par une solution de li.iilS0,.,, par do l'acide chloydrique dilué, iJa-IG05 dilué, de 110tu, puis on sèche et on ,istille. Après cristallisation hors dtéthanoi, on obtient f9 g d'acétate de 4-ahlolm-testo- stérone, ayant un point do i'.sion de 228..230 G.
EJ#fIPIiE 4 Acétate de .4-chloro-testoérone
On traite 4 g de tostostérooe, à température ambiante, par 16 cm3 depyridine et 4 cm3 d'anhydride acétique pendant
EMI4.3
r 'lC\f.oS.. A.f<'<otte solution, placée dans un flacon à 3 tubu- ",u: s, muni d'un agitateur et dim condens our à reflux, on L1 J.uto 20 cm3 de 0 ol 4 et 17 om3 d'une solution 1,7 molaire de chlore dans 0 C14. On note un fort chauffage et la formation d'un précipité foncé. Aprés heures à température am- biante, on dilue le mélange de réaction avec 0 C14, on le traite par une solution de NaHSO3par des acides dilués, dos bases diluées et de l'eau, jusqu'à neutralisation de la solu- tion; on la sèche ensuite et on évapore le C C14.
On obtient un résidu de 4,4 g qui, par recristallisation hors do 100 cm3 d'éthanol, donne 2,4 g d'acétate de 4-chloro-
EMI4.4
tost.,sté3.roneg à poiiit do fusion de 227-230 C.
RXEMPLE 5 Acétato do 4-chloro-testostérone
EMI4.5
On .i.?'jout 3,3 g d'acétate de toststéronQ dans 40 em3
<Desc/Clms Page number 5>
d'acide acétiquo et on chauffe pondant 1 heure au bain-marie avec 1,08 g d'hydrochlorite de butyle tertiaire . On concentre la solution sous vide, on reprend le résidu par l'alcool, on filtra les cristaux formés et on recristallise) hors d'éthanol.
On obtient 0,9 g d'acétate de 4-chloro-testostérone. do point de fusion 226-229 0.
EXEMPLE 6
Cyclopontylrpopionate de 4-ohlorotestostérone
EMI5.1
. On opère comme décrit. dans l'exemple 1, en partant cette fois de 2 g de cyclopentylpropionate de testostérone.
On obtient 1,2 g de cyclopentylpropionate de 4-ohloro- testostérone, de point de fusion 108..110 Ce .
EXEMPLE 7
Acétate de 4-chloro-19-nor-testostérone
EMI5.2
<Desc/Clms Page number 6>
On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en partant de 0,5 g d'acétate de 19-nor-testostérone.
EMI6.1
On obtient 0,3 g d'acétate do 4-chloro-19-nor-testostérono, do point de fusion 168-170 0, )max. 255 Mir -; F- = 13 800.
EXEMPLE 8 4ch.o xo.-progo sté rone
EMI6.2
A 2 g de progestérone dissous dans 20 cm3 do c c14 et 8 cm3 do pyridino, on ajoute 5 cm3 d'une solution 1,7 molaire do chlore dans 0 C14 à 0 C. Après 5 heures, on dilue le mélan.., gs de réaction avec 0 C14, on la traite par une solution do Na H SO3, par des acides dilués, dos bases diluées etde
EMI6.3
l'eau, et on sèche en évaporant 0 ai 4* On fait roristalliser le résidu hors dléthanol et on obtient 0,9 g de 4-chloro-pro- gestérone, de point de fusion 216 219 C, max. 257 gy+ ±= 12 950.
EXEMPLE 9
EMI6.4
Acétate da 4-ohlcrro-désoxycorticost6rone
EMI6.5
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
A 1 g d9acé-tato de désoxycorticostérono dissous dans 1 0 CiP3 do 0 Cl. et 2, 5 om3 do pyridino, on ajoute 7 cm3 d'une solution 1,7 molaire do chlore dans C C14 à -10 C. Après 5 houres, on dilue le mélange de réaction avec C c14,4on la traite par une solution de Na H SO3, par des acides, par dos bases diluées, par Iteau et on sèche en évaporant le solvant..
Par cristallisation hors d'éthanol et refroidissement à 0 c, on obtient des cristaux ayant un point de fusion de
EMI7.2
185C et qui, après une deuxième recristaiiisation, donnant 0,35 g d'acétate do .4-cl.oro.désoxyoortioatéxno de point de fusion 190-192'0, max. 255 m [ 13 500.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
The subject of the invention is the preparation of 4-ohI ro-; The 4chloro3. Keto. 4terodos according to the present invention are prepared by reacting the 3-oeto - / \ "atérofL- with chlorine, or a compound which releases chlorine, in an organic solvent inert to chlorine (for example, carbon tetrachloride), in the presence or absence of a tertiary base (for example, pyridine).
The process which is the subject of the present invention can be represented by the following formulas:
EMI1.2
in which:
EMI1.3
R represents (H) OR "', -0, (CH3) oHe (02H5) OH, H) COCH 11 2 YIS, <X> X2 H5 RI represents H2, (H) OH, = 0 Pli rapréaente H, CH3 R ". represents an aoyl group.
EMI1.4
The compounds prepared according to the proaé.dé which lob. The present invention is of great interest in pharmacology.
EMI1.5
Thus, 4-ohlorobosterone acetate (where R is (iI> 00X; RI is H; R "is 0X>, 4 ... chlo: ro-19. ..nor ... te & tosterone (in which R is (H) 0. C0 OH2 -Cl 'Rr is H2' and R "is H) eh..ora .1,9.-nox.tesosecne aoetate (in which R is (H) 0 00 CH 31, is Hf, at Rif is H) exhibit ela ...
<Desc / Clms Page number 2>
vis-à-vis proteins, without equivalent androgenic action.
The method of the invention makes it possible to obtain with
EMI2.1
good yields, 4-ahloro-3-keto-4..steroids directly from 3-oeto - / \ -steroids without going through 4,5-epoxy-5-keto-steroids as described in the French patent applied for July 19, 1956, with the same name, entitled: '"Process for the preparation of products analogous to steroid hormones substituted in position 4, and products obtained by this process !!. present invention is new and unpredictable, since the chlorination of
EMI2.2
3 ... oeto4 ... stero: rdes could have led to 6ohloro- or 2-abloro-3-keto-steroids, ¯ by analogy to what happens by the action of bromine.
The Applicant has discovered, on the contrary, and this is the object of the present invention, that the pro
EMI2.3
The main product of the reaction of a 3-keto <V \ -steroid with chlorine, or with a compound which gives off chlorine, is a 4-chloro derivative.
The following examples illustrate the invention and are in no way limiting.
EXAMPLE 1
EMI2.4
4-chloro-testosterone acetate
EMI2.5
<Desc / Clms Page number 3>
In a 4-tube flask fitted with a stirrer, a thermometer, a separating funnel and a calcium chloride tube, 2 g of testosterone acetate dissolved in 20 cm3 of tetrachloride are placed. of anhydrous carbon and 10'cm3 of anhydrous pyridine. Then 14 cm3 of a 1.7 molar solution of chlorine in carbon tetrachloride is added, while maintaining the temperature at about -5 C. At the beginning, there is a slight evolution of heat, and a white solid precipitates. .
After the addition, stirring is continued for 15 minutes and then the mixture is allowed to stand without further cooling.
EMI3.1
pissing, so that the mixture slowly reaches room temperature. 5 hours after the start of the reaction,
EMI3.2
200 cm3 0 014 'are added, the solution is treated with a solution of sodium bisulphite, with dilute hydrochloric acid, with a dilute solution of sodium bicarbonate, with water, and finally dry, separating the solvent by distillation
EMI3.3
: 1¯a (.. on.
A residue of 2.2 g is obtained which, crystallized out of 150 cm3 of dp ethnol, gives 1.5 g of 4-chloro-tosto-sterôno acetate, melting point 228-230 C, (Ó) D = 120 (in the
EMI3.4
chloroform); ) max 255 m, t; E = 13,200.
EXAMPLE 2 Chloro-testosterone acetate 2 g of testosterone acetate, dissolved in 30 cm3 of 0 14, to -10 0, are treated with 4 cm3 of a 1.7 molar solution of chlorine in Cl4 ( ¯ '1.1 moles of chlorine). After 5 hours at room temperature, the colorless solution is treated with a dilute solution of TJaHS03, with NaHCO3 'and water, then the residue is dried and evaporated at C 01 40 *, recrystallized.
EMI3.5
apart from ethanol, gives 0.7 g of 4-chloro-testosterone acetate of mp 226-230 C.
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
'1'Ti 3 Acetate; l 4-ohlor <== tes, osterone A 2 t, ', tate of tosi) st'rone, dissolved in 20 om3 of C ci and 20 cinj of PJ # idine, heated to 50cC, 4.6 C < n5 of a solution 1.7 kneaded chlorine in 0 al; The temperature was raised to 65-70 ° C. the formation of a brown precipitate was observed. The mixture was stirred for 30 minutes at 50 ° C.
EMI4.2
0.1 added C 01L). , the solution is treated with a solution of li.iilS0,. ,, with dilute chloydric acid, dilute iJa-IG05, 110tu, then dried and distilled. After crystallization out of ethanol, f9 g of 4-ahlolm-testosterone acetate are obtained, having a concentration point of 228..230 G.
EJ # fIPIiE 4 .4-Chloro-testoone acetate
4 g of tostosteroid are treated at room temperature with 16 cm3 of pyridine and 4 cm3 of acetic anhydride for
EMI4.3
r 'lC \ f.oS .. Af <' <otte solution, placed in a 3-tube flask, u: s, equipped with a stirrer and condensed under reflux, we L1 J.uto 20 cm3 of 0 ol 4 and 17 om3 of a 1.7 molar solution of chlorine in 0 C14. Strong heating is noted and the formation of a dark precipitate. After hours at room temperature, the reaction mixture is diluted with 0. C14, it is treated with a solution of NaHSO3 with dilute acids, dilute bases and water, until the solution is neutralized, then dried and the C C14 evaporated.
A residue of 4.4 g is obtained which, on recrystallization from 100 cm 3 of ethanol, gives 2.4 g of 4-chloro-acetate.
EMI4.4
tost., sté3.roneg at melting point of 227-230 C.
RXAMPLE 5 Acetato do 4-chloro-testosterone
EMI4.5
We add 3.3 g of toststeronQ acetate in 40 em3
<Desc / Clms Page number 5>
of acetic acid and heated for 1 hour in a water bath with 1.08 g of tertiary butyl hydrochlorite. The solution is concentrated in vacuo, the residue is taken up in alcohol, the crystals formed are filtered off and recrystallized from ethanol.
0.9 g of 4-chloro-testosterone acetate is obtained. do mp 226-229 0.
EXAMPLE 6
4-ohlorotestosterone cyclopontylrpopionate
EMI5.1
. We operate as described. in Example 1, this time starting with 2 g of testosterone cyclopentylpropionate.
1.2 g of 4-ohlorotestosterone cyclopentylpropionate, melting point 108..110 Ce, are obtained.
EXAMPLE 7
4-chloro-19-nor-testosterone acetate
EMI5.2
<Desc / Clms Page number 6>
The procedure is as described in Example 1, but starting with 0.5 g of 19-nor-testosterone acetate.
EMI6.1
0.3 g of 4-chloro-19-nor-testosterone acetate, with a melting point of 168-170 °, max. 255 Mir -; F- = 13,800.
EXAMPLE 8 4ch.o xo.-progo sté rone
EMI6.2
To 2 g of progesterone dissolved in 20 cm3 of c14 and 8 cm3 of pyridino, is added 5 cm3 of a 1.7 molar solution of chlorine in 0 C14 at 0 C. After 5 hours, the mixture is diluted. gs reaction with 0 C14, it is treated with a solution of Na H SO 3, with dilute acids, dilute bases and
EMI6.3
water, and dried by evaporating 0 to 4 * The residue is roristallized out of ethanol and 0.9 g of 4-chloro-progesterone is obtained, melting point 216 219 C, max. 257 gy + ± = 12,950.
EXAMPLE 9
EMI6.4
4-ohlcrro-deoxycorticost6rone acetate
EMI6.5
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
To 1 g of acce-tato of deoxycorticosterono dissolved in 1 0 CiP3 do 0 Cl. And 2.5 om3 do pyridino, 7 cm3 of a 1.7 molar solution of chlorine in C C14 at -10 C. After 5 hours are added , the reaction mixture is diluted with C 14.4, treated with a solution of Na H SO 3, with acids, with dilute bases, with Iteau and dried by evaporating the solvent.
By crystallization from ethanol and cooling to 0 ° C., crystals having a melting point of
EMI7.2
185C and which, after a second recrystallization, giving 0.35 g of acetate do .4-cl.oro.deoxyoortioatéxno of melting point 190-192'0, max. 255 m [13,500.