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Ltinvention est relative à de nouveaux agents thérapeutiques utiles ainsi qu'à un procédé pour leur préparation ; elle concerne, plus spécialement, des compo- sés qui sont des régulateurs efficaces du système nerveux central. Ces composés sont particulièrement utiles com- me agents calmants et peuvent également être utilisés pour renforcer les effets d'anesthésiques, d'hypnotiques, de narcotiques et d'analgésiques.
Les composés suivant l'invention, sont les
2-(1-naphtylamino)-oxazolines substituées ou non, leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement tolérables et les N-(1-naphtyl)-N-(éthyl substituées en /))-urées.
Ces derniers composés sont non seulement des produits intermédiaires pour la préparation d'oxazolines, mais sont également utiles comme calmants et comme agents ren forçant l'effet d'anesthésiques, d'hypnotiques, de narco- . tiques et d'analgésiques, comme expliqué avec plus de détails ci-après.
Les N-(l-naphtyl)-N'-(éthyl substituées en /3 )urées sont préparées par la réaction entre un isocyana te de 1-naphtyle et une alcoylamine avec certains substi- tuants, spécifiés plus loin, dans une position /3 par rapport au groupement amino. Suivant une variante, les produits sont préparés par la réaction entre une 1-naph- tylamine et un isocyanate d'alcoyle avec des substituants analogues dans une position ss par rapport au groupement isocyanate.
Ainsi, il est possible, pour préparer la
N-(1-naphtyl)-N'-ss -brométhyl-urée par la réaction entre l'isocyanate de 1-naphtyle et le. /3 -brométhylamine ou par la réaction entre la 1-naphtylamine et l'isocyanate de
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ss-brométhyle, Dans l'un ou l'autre cas, les oxazolines, préparées selon l'invention, sont obtenues par l'élimina- tion du bromure d'hydrogène hors de la brométhyl urée.
La préparation de la 2-(l-naphtyl-amino)-oxazoline par l'une et l'autre de ces métn@des est indiquées ci-dessous :
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EMI2.2
Pour la réaction montrée ci-dessus, l'alcoyl- amine substituée en ';3 et l'isocyanate sont des composés brométhylés et l'oxazoline, qui est préparée, est non substituée sur les deux groupements méthylène.
Par le choix de l'aminé ou de l'isocyante convenable, il est possible de préparer des oxazolines dont un ou les deux groupements méthylène sont mono- ou di-substitués. Le domaine de protection de l'invention comprend donc également les oxazolines dans lesquelles . ': et/ou l'autre des groupements méthylène sont substi-
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tués par au moins un groupement alcoyle contenant jusqu'à quatre atomes de carbone, le nombre total des atomes de carbone dans ces substituants étant compris entre un et huit. Comme exemple de la préparation d'un composé de ce
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genre, la 2..
(1-naphtylamino ) -..-éthJl-oxazoline peut être préparée en faisant réagir l'siocyanate de n-naphtyle avec la 3 -bromobutylamine ou en faisant réagir la 1-naph- tylamine avec de l'isocyanate de ss -bromobutyle et en chauffant ensuite.
Pour la préparation des composés actifs d'urée conformément à l'invention, le brome peut être remplacé dans les réactions ci-dessus par d'autres halogènes tels que le chlore ou l'iode ou par des groupements sulfony- les alcoylés ou arylés, tels que le méthanesulfonyloxy ou le p-toluènesulfonyloxy. Dans ce cas, l'oxazoline active est formée par l'élimination respectivement du
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chlorure d'hydrogène, de l'iodure d'hydrogène, de l'aci- de rnéthanesulfonique et de l'acide p-toluènesulfonique.
Comme les amino-oxazolines sont de nature basique, l'aci- de libéré qui a été éliminé par le composé urée, sty ajoute pour former des sels d'addition d'acide. La base libre peut être libérée, du sel d'addition acide en
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utilisant un réactif alcalin, tel que lfhydroxyde. d'anwo. nium, de l'hydroxyde de sodium, du bicarbonate de sodium de l'oxyde de calcium ou d'autres équivalents évidents.
Les atomes d'hydrogène du groupement naphtyl dans.les réactions ci-dessous peuvent être remplacés par certains substituants pour diminuer ou augmenter l'effet thérapeutique des composés non substitués. Ces substi- tuants comprennent de 1 à 3 groupements alcoyles, alcoxy et thioalcoyles contenant jusqu'à quatre atomes de car- bone ainsi.. que ¯de un à trois atomes de chlore, de brome
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ou d'iode.
Les atomes de carbone o( et ss dans la partie
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éthyle de la N-(1-naphtyl)-II'-(éthyl substitué en A )-urée qui sont thérapeutiquement actifs et peuvent être utili- sés pour préparer les oxazolines conformément à l'inven- tion, peuvent être substitués par des groupements alcoyles contenant de un à quatre atomes de carbone. Le nombre total d'atomes de carbone substitués peut être compris entre un et huit. -Le composé qui forme la 2-(l'-naphtyl amino)-4,4,5,5-tétraéthyl-oxazoline est la N-(l-naphtyl)
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-N' - (d. , d. , P , f3 -tétraéthyl-P -halo)-éthyl urée.
De même, la N-(l-naphtyl)-N'-(o(, ci. -dibutyl-/3 -halo)-éthyl urée et la N- ( 1-naphtyl ) -N t - ( c( , l3 -dibutyl-/5 -halo)-éthyl urée donnent respectivement la 2-(l'-naphtylamino)-4,4-di- butyl oxazoline et la 2-(li-naphtylamino).,-dibutyle oxazoline.
La liste suivante donne des exemples de compo- . ses selon l'invention :
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N-(1-naphtyl)-II'-/ -chloroéthyl urée, N-(4-chloro-1-naphtyl)-Nt-P -(p-toluènesulfonyloxy)-éthyl urée, N- (2 , .-diodo.-1-naphtyl ) -N t /3 -iodéthyl urée, N- ( 2 , 5 -dibromo-1-.naphtyl ) -I t - ( o( -butyl /3 -méthanesulfonyl- oxy)-éthyl urée, N-(2,t,6-trichloro-1-naphtyl)-N1-(c( -n-propYl-j3 -chi i o)- éthyl urée, N-(t-éthyl-1-.naphtylj-Idt -brométhyl urée, N-(i-naphtyl)-N '- (cl , d.
-diméthyl)8 -brométhyl urée, Id- (2 , I-diéthyl-1-naphtyl ) -Id t 3 --iodéthy-1 urée, N- (3--n-butoxy-1-naphtyl ) -Td 1 /3 -méthanesulfonyloxy)-éthyl urée, N-(2,3 -àiin&thoxy-1-naphtyl) -N '-(cl -méthyl- -p-toluè¯- sulfonyloxy)-6thyl urée,
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N (2,3 , 5-d- sec-butoxy-1-naphtyl ) -Id 9-/3 -brométhyl urée, N- (2 , 3-dithiopropyl-1-naphtyl ) -iV q !/3 -brométhyl urée, N-2 , 5-dithiomêthyl-1-naphtyl ) -T,S r - ( o( -mê thyl /3 -butyl iodo)-éthyl urée, N- ( 2 , 5 -dithinêthyl-1naphtyl ) -I3 e .¯ ( o( , 3 =diméthyl-j3 -bromo)-éthyl urée, N-(2,3-diéthoxy-1-naphtyl-lTt 3 eeh1¯oréthyl urée, 2-(3 ' ,4'-dichloro-l'-naphtylamino)-oxazoline, 2- (3 ' -bromo-1'-naphtylamino ) -4-méthyl-oxazoline, 2 - ( l -éthyl-1 q -naphtylamino ) -3 , t,.ad.méthyl-oxazoline , 2-(3 ',1',5'-tri-iodo-1'-naphtylainino)
-oJ=azoliiie , 2 - ( 3 I , zH t -dithiomé thyl-19 -naphtylamino ) -i.n-butyl-oxazolinep 2- (2 t , 3 t , 5 t -tri-se c-buto;.y-1 -naphtylamino ) -oxazaline, 2-(3 ',4'-dimé.ihoJcy-1-naphtylamino)-1+,5-diéthyl-oxazoline, 2 ¯ ( l t -thio-ter-butyl-1 s -naphtylarnino ) -oxazoline , 2 - ( 3 t , l.i, t -di éthoxy-1 -naphtylamino ) -I,., 5 mdiméthyl-oxazoline , 2-(4t-thio-isopropyl-lV-naphtylamino)-5-éthyl-oxazoline.
La réaction entre l'isocyanate et l'amine, conformément à l'invention, a avantageusement lieu dans du benzène ou dans un solvant aromatique équivalent. Des solvants aliphatiques, plus particulièrement ceux qui sont halogénés et nitrés, sont également utiles. On peut ci- ter à titre d'exemples le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le bichlorure d'éthylène, la chlorobenzène, le toluène, le xylène, le nitrobenzène et le nitrotoluène.
La réaction entre une amine et un isocyanate a généralement lieu sans intervention de chaleur. En réa- lité, avec certains des composés plus réactifs, il vaut mieux effectuer la réaction dans un bain de glace. Tou- tefois, comme pour d'autres réactions de ce genre, l'évo- lution de la réaction est accélérée par un apport de cha- leur, Pour certains des réactifs les plus inactifs, il peut même être nécessaire de faire intervenir de la cha-
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leur. On a constaté que des températures de 0 à 110 sont utiles et que la plupart des amines et des isocyana- tes, utilisés selon l'invention, réagissent au-dessous de 50 .
La formation d'un sel dtaddition acide à l'oxa- zoline par l'élimination d'un acide à partir du composé urée a lieu, dans les meilleures conditions, dans une solution aqueuse soumise à un reflux, mais des alcools aliphatiques inférieurs, tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol ou le butanol, peuvent être utilisés.
Bien que les deux réactions de synthèse aient lieu aisément à la pression atmosphérique, il peut être avantageux, pour certaines applications, de faire inter- venir une pression accrue. Des pressions aussi élevées qu'une centaine d'atmosphères peuvent être utilisées.
L'expérience suivante est citée à titre d'exem- ple de l'effet calmant obtenu avec les agents thérapeu- tiques obtenus selon l'invention. On injecte dans les veines de trois singes 1 mg/kg d'un, des composés préparés conformément à l'invention. Avant l'injection les singes s'opposaient vigoureusement à l'approche de l'homme et quand ils étaient attrapés essayaient de mordre et de griffer les personnes qui les tenaient. Par contre, peu de temps après l'injection, on constatait que les animaux se laissaient approcher et caresser sans difficulté.
Quand on les laissait seuls, ces animaux sommeillaient un peu mais, quand on s'en approchait ils réagissaient et acceptaient des nourritures.
Bien que les composés, obtenus selon l'inven- tion, ne paraissent pas avoir un effet anesthésique par eux-mêmes,ils renforcent l'effet des anesthésiques. Par exemple, on a constaté que des rats restaient anesthésiés
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pendant une heure par l'effet de 50 mg/kg de l'anesthé- sique formé par le succinate de 21-hydroxy-pregnanedione- sodium quand ce composé est injecté par voie intravei- neuse. Par contre, la durée est presque doublée quand on injecte dans les veines des rats 10 mg/kg d'un des composés obtenus selon l'invention, 20 minutes avant l'in< jection du succinate de 21-hydroxy-pregnanedione-sodium.
Quand on utilise seulement 10 mg/kg du même composé, les rats ne sont pas anesthésiés.
Chacun des types de composés selon l'invention, a ses avantages spécifiques. Par exemple, bien que les urées et les oxazolines soient thérapeutiquement actifs, les oxazolines produisent leur effet en moins de temps.
Par contre, les urées, bien qu'elles demandent un temps un peu long pour faire leur effet, sont moins toxiques et peuvent donc être administrées avec des doses plus, grandes. Ceci implique que les deux agents peuvent être administrés simultanément pour avoir à la fois un effet rapide et prolongé dans certains cas.
Les urées sont neutres et ne forment pas des wels d'addition acides. Les oxazolines, par contre, sont faiblement acides et forment des sels d'addition acides qui, à cause de leur solubilité dans l'eau, sont utilisables plus aisément pour la préparation de solu- tions aqueuses parentérales.
En ce qui concerne les oxazolines selon l'in- vention, on envisage à'inclure spécifiquement dans les limites selon l'invention les sels d'addition acides que ces composés forment avec des acides contenant un anion pharmaceutiquement tolérable. L'expression "anion phar- maceutiquement tolérable" a une signification bien défi- nie pour les spécialistes. Elle vise un anion non toxi- que d'un quelconque des acides simples utilisés couram-
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ment en thérapeutique pour neutraliser les agents médici- naux basiques quand le sel de ces agents doit être admi- nistré à des êtres humains. Ces acides comprennent, par exemple, l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydri- que, sulfurique, succinique, maléique, tartrique, citri- que ou glycolique et d'autres.
L'activité pharmaceutique de la molécule est principalement une fonction du cation l'anion servant principalement à produire la neutralité électrique.
Les composés d'urée selon/l'invention, sont remarquables à cause de leur faible toxicité. On a dé- couvert, par exemple, qu'avec un de ceux-ci, le taux de mortalité TM 50 pour des souris ayant absorbé le produit par la bouche était d'environ 875 mg/kg et que le TM 50, après administration intrapéritonale, était dtenviron 800 mg/kg. Pour les rats le TM 50 après administration par la bouche, était de 930 mg/kg et, après administra- tion intrapéritonale, le TM 50 était de 660 mg/kg. Ce faible taux de mortalité rend possible l'administration de doses thérapeutiques des produits par voie buccale ou par injection sans que l'on s'approche du niveau de toxicité.
Les agents selon l'invention, peuvent être ad- ministrés seuls mais ils sont généralement administrés avec un support pharmaceutique choisi en tenant compte de la voie utilisée pour l'administration et la pratique pharmaceutique ordinaire. Par exemple, ils peuvent être administrés par la bouche sous forme de comprimés ou de cachets contenant des excipients tels que l'amidon, le sucre de lait, certains genres d'argiles, etc. Ils peuvent être administrés par la bouche sous forme d'eli- xirs ou de suspensions qui peuvent contenir des agents colorants et édulcorants.
Ils peuvent être injectés parentéralement et,
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pour cet usage, on peut les préparer sous forme de solu- tions aqueuses stérilisées contenant d'autres produits solubles tels qu'une solution saline ou du glucose en quotité suffisante pour rendre la solution isotonique.
Pour les injections intramusculaires, les compositions des produits obtenus conformément à l'invention peuvent être préparées dans un support huileux, tel que l'huile d'arachides ou de sésame.
Le médecin ou le vétérinaire détermine la dose convenant le mieux dans un cas particulier et, comme on peut s'y attendre, cette dose varie avec le produit par- ticulier choisi et l'effet que l'on veut obtenir. On constate généralement que, lorsque les produits sont ad- ministrés par la bouche, une plus grande quantité est nécessaire pour produire le même effet qu'une quantité plus petite administrée par injection. On a constaté que l'administration par injection de 0,5 à 250 mg de l'agent actif procure généralement l'effet désiré.
Les compositions selon l'invention, peuvent se présenter sous diverses formes. Différents diluants peuvent être utilisés et le pourcentage des ingrédients actifs peut varier. Il est nécessaire que l'ingrédient actif forme une proportion telle, de la composition, qu'une dose appropriée soit obtenue. Il est évident que plusieurs doses unitaires peuvent être administrées à peu près en même temps. Bien que des compositions con- tenant moins de 0,005 % en poids des ingrédients actifs puissent convenir, il est préférable d'utiliser des com- positions ne contenant pas moins de 0,005 % de l'agent actif car, sans cela, la quantité du support devient ex- cessivement grande.
L'activité augmente avec la concen- tration de l'agent actif.. Le pourcentage en poids de l'agent actif peut être de 10,50, 75, 95 % ou même plus.
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Des doses unitaires peuvent être préparées, avec une pro- portion moindre d'un support et une proportion plus grande de matières actives et vice-versa.
Les exemples ci-dessous ne sont donnés qu'à ti- tre illustratif et ne limitent en rien l'objet de l'in- vention car bien des variantes sont possibles sans sor- tir du domaine de protection de celle-ci.
EXEMPLE I
Préparation de la N-(1-naphtyl)-1'-ss -brométhyl urée.
Une solution à 50 % d'hydroxyde de potassium (150 g) refroidie à la glace est agitée avec une suspen- sion de 123 g de bromhydrate de ss-brométhylamine dans 420 ml de benzène. La couche de benzène, contenant la base libre, est séparée et séchée sur une petite quanti- té d'hydroxyde de potassium. L'agent de séchage est en- levé par filtration. A cette solution on ajoute, goutte à goutte et en refroidissant, une solution benzénique équimoléculaire d'isocyanate de 1-naphtyle. On laisse la solution au repos pendant une heure durant laquelle le produit se sépare sous forme d'une poudre blanche. Il est recristallisé hors d'acétate d'éthyle et fond à 146,8-147,2
L'analyse du C13H13ON2Br donne par calcul C=53,26; H=4,47; N=9,56; Br=27,26.
On trouve C=53,05; H=4,48; N=9,76; Br=27,11.
EXEMPLE II Préparation de la 2-(1-naphtylamino)-oxazoline.
On fait bouillir un litre d'eau et on y ajoute 15 g de N-(1-nahtyl)-N'-ss -brométhyl urée. A la fin d'une période de reflux de 15 minutes toute la matière est dissoute à l'exception d'une très petite quantité.
Le flacon est refroidi dans un bain de glace et la petite
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quantité de matière insoluble, ainsi qu'une.quantité addi- tionnelle de matière qui se sépare-par le refroidissement, sont enlevées par filtration. Une solution à 14 % d'hy- droxyde d'ammonium (30 mls) est ajoutée lentement et il se forme un précipité gommeux. Le précipité est extrait avec trois portions de 250 ml de chloroforme et les ex- traits mélangés sont lavés avec de l'eau. La couche orga- nique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et con- centrée sous vide. Un résidu cristallisé rosâtre est for- mé et ce résidu est trituré avec de l'éther et recristal- lisé hors d'isopropanol. Le produit fond de 123,6 à 126,0 L'analyse du CH13H12N20 donne :par calcul C = 73,56; H = 5,70; N = 13,20; on trouve C = 73,76; H = 5,79; N = 13,17.
EXEMPLE III
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Préparation de la N-. ( 2 r-chloro-l.naphtyl )-N t -chloréthyl urée.
EMI11.2
Une solution à 50 % d'hydroxydt '-'"'t potassium (150 g) refroidie à la glace est secouée avec une suspen- sion de 0,6 mole de chlorhydrate de -chloréthylamine dans 420 ml de benzène. La,couche benzénique contenant la base libre est séparée et séchée sur une petite quantité d'hydroxyde de potassium. L'agent de séchage est enlevé par filtration. A cette solution on ajoute, goutte à goût te et en refroidissant, une solution benzénique équimolé- culaire d'isocyanate de 2-chloro-1-naphtyle. On laisse la solution au repos pendant'une heure pendant laquelle le produit se sépare.
EXEMPLE IV
EMI11.3
?réparation de la 2-(2r-criloro-.1s-na ht :Lamino -oxazodine.
On fait bouillir un litre d'eau et on y ajoute 15 g de N-(2-chloro-1-naphtyl)-IÎ'-à$ -chloréthyl-urée. On soumet la solution a un reflux pendant 15 minutes, on la
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refroidit et on la filtre. La solution est neutralisée avec 14 % d'hydroxyde d'ammonium et on extrait le préci- pité qui se forme avec trois portions de 250 ml de chlo- roforme. Les extraits mélangés sont lavés avec de l'eau et la couche organique est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu cristallisé, qui se forme, est trituré avec de l'éther et est recristallisé.
EXEMPLE V
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Préparation de la N-( -diméth 1-1--na ht 1 -Nt- -chlor- éthyl-urée.
Une solution à 50 % d'hydroxyde de potassium (150 g) est secouée avec une suspension de 0,6 mole de chlorhydrate de chloréthylamine dans 420 ml de benzène.
La couche benzénique contenant la base libre est séparée et séchée sur une petite quantité d'hydroxyde de potas- sium. L'agent de séchage est enlevé par filtration. A cette solution, on ajoute, goutte à goutte et en refroi- dissant, une solution benzénique équimoléculaire d'isocya'
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nate de 3,I-dimêthyl-1-naphtyle. La solution est laissée au repos pendant une heure pendant laquelle le produit se sépare.
EXEMPLE VI
EMI12.3
Préparation de la 2-(t,-diméthyl-l'-naphtylamine)-oxa- zoline.
On fait bouillir un litre d'eau et on y ajoute
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15 g de N-(3,4-diméthyl-l-naphtyl)-N'- -chloroéthyl urée. La solution est soumise à un reflux pendant 15 mi- nutes, refroidie et filtrée. Une solution à 10% d'hydro- xyde de sodium est ajoutée lentement et le précipité qui se forme est extrait avec trois portions de 250 ml de chloroforme. Les extraits mélangés sont lavés avec de l'eau et la couche organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre Le solvant est concentré sous vide, et
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le résidu qui se forme est trituré avec de l'éther et recristallisé.
EXEMPLE VII
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Préparation de la N-(2,5-di-iodo-l-naphtyl)-NI-É (p-to- luènesulfonyloxy)-éthyl urée.
Une solution à 50% d'hydroxyde de potassium (150 g), refroidie à la glace, est secouée avec une sus-
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pension de 0,6 mole de chlorhydrate de /3 - (p-toluènesulfo'" nyloxy)-éthylamine dans 420 ml de benzène. La couche . benzénique contenant la base libre est séparée et séchée au-dessus d'une petite quantité d'hydroxyde de potassium.
.L'agent de séchage est enlevé par filtration. A cette so- lution, on ajoute, goutte à goutte en refroidissant, uhe solution benzénique équimoléculaire d'isocyanate de 2,5- di-iodo-1-naphtyle. On laisse la solution au repos pen- dant une heure pendant laquelle le produit est précipité.
EXEMPLE VIII
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Préparation de la 2-(29.5t-di-iodo-lt-naphtylamino)'oxa- zoline.
, On fait bouillir un litre d'eau et on y ajoute.
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15 g de N-(2,5-di-iodo-1-naphtyl)-NI- -(p-toluènesulfo- nyloxy)-éthyl urée. On soumet la solution à un reflux pendant 15 minutes, on..la refroidit et on la filtre. On ajoute une solution à 5% de bicarbonate de sodium et le précipité qui se forme+est extrait avec trois portions de 250 ml de chloroforme. Les extraits mélangés sont lavés avec de l'eau, la couche organique est séchée au-dessus du sulfate de sodium anhydre et est concentrée sous vide.
Le résidu, qui se forme, est trituré avec de l'éther et recristallisé.
EXEMPLE IX
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Préparation de N-(3,5-dithiopropyl-1-naphtyl)--N-(¯-mé- th,3 -chloro -éthyl urée.
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Une solution à 50 % d'hydroxyde de potassium (150 g), refroidie à la glace, est secouée avec une sus- pension de 0,6 mole de chlorhydrate de ss -chloropropyla- mine dans 420 ml de benzène. La couche benzénique conte-' nant la base libre est séparée et séchée sur une petite quantité d'hydroxyde de potassium. L'agent de séchage est enlevé par filtration. A cette solution, on ajoute, goutte à goutte et en refroidissant, une solution benzé- nique équimoléculaire d'isocyanate de 3,5-di-thiopropy- 1-naphtyle. On laisse la solution au repos pendant une heure pendant laquelle le produit se sépare.
EXEMPLE X
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Préparation de la 2-(3\5'-dithiopropyl-l'-naphtylamino)- -méthyl-oxazoline.
On fait bouillir un litre d'eau et on y ajoute
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15 g de 1-(3,5-dithio-propyl-1-naphtyl)-Nt-chloropropyl urée. La solution est soumise à un reflux pendant 15 minutes, elle est refroidie et filtrée. Une solution à 14 % d'hydroxyde d'ammonium est ajoutée lentement et le précipité qui se forme est extrait avec trois portions de
250 ml de chloroforme. Les extraits mélangés sont lavés avec de l'eau et la couche organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et cpncentrée sous vide. Le résidu cristallisé qui se forme est trituré avec de l'é- ther et recristallisé.
EXEMPLE XI
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Préparation de N-(l-naphtyl)-Nt-/ -chloréthyl urée.
Une solution de 1,17 g d'isocyanate de ss-chlor éthyle dissous dans 25 ml d'éther, est ajoutée lentement, en agitant, à une solution dans l'éther (15 ml) de 1,43 g de 1-naphtyl amino dans des conditions anhydres pendant qu'elle est refroidie dans un bain de glace. La cristal- lisation commence pendant l'addition de l'isocyanate et
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continue pendant que la solution est au repos pendant une heure. La suspension est filtrée pour obtenir la N-(1- naphtyl)-N'-ss -chloréthyl urée qui fond à 158,8 - 160 après recristallisation hors de l'acétate d'éthyle.
L'analyse du C13H13ON2Cl donne par calcul : C = 62,77; H = 5,27. On trouve : C 63,06; H 5,25.
Ce composé est converti en 2-(1-naphtylamino)- oxazoline en utilisant le procédé de l'exemple II.
EXEMPLE XII
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Préparation de la N-(1--naphtyl)-Nt-3 -iodo éthyl urée.
Une solution d'isocyanate de ss -iodéthyle dans l'éther est ajoutée lentement, en agitant, à une solution dans l'éther de 1-naphtylamine dans des conditions anhy- dres pendant que l'on refroidit dans un bain de glace.
La cristallisation commehce pendant l'addition de l'iso- cyanate et continue pendant que la solution est au repos pendant une heure. La suspension est filtrée pour qu'on obtienne la N-(1-naphtyl)-N'-ss -iodéthyl urée qui fond à 184,6 - 185,8
L'analyse du C13H18ON2I donne, par calcul, C = 45,90; H 3,85; N 8,24. 'On trouve C 46,68; H = 3,91 et N 8,20.
EXEMPLE XIII
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Préparation de la N-(l-naphtyl)-liP-Cj3 -n-butyl-/3 -chloro)- éthyl urée.
On secoue une solution à 50 % d'hydroxyde de po- tassium (150 g), refroidie dans la glace, avec une suspen- sion de 0,6 mole de chlorhydrate de ss -chlorohexylamine dans 420 ml de benzène. La couche benzénique contenant la base libre est séparée et séchée sur une petite quanti- té d'hydroxyde de potassium. L'agent de séchage est enle- vé par filtration. A cette solution on ajoute, goutte à goutte et en refroidissant, une solution benzénique équi-
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moléculaire dtisocyanate de 1-naphtyl. On laisse la solu- tion au repos pendant une heure pendant laquelle le pro- duit se sépare.
EXMPLE XIV
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Préparation de la 2-lt-naphtYlamino)-1-n¯butyl-oxazoline.
On fait bouillir un litre d'eau et on ajoute 15 g de N-(l-naPhtyl)-N'-3 -(chlorohexyl).urée. La solution est soumise à un reflux pendant 15 minutes, elle est re- froidie et filtrée. On ajoute une solution à 14 % d'hy- droxyde d'ammonium et le précipité qui se forme est ex- trait avec trois portions de 250 ml de chloroforme. Les extraits combinés sont lavés avec de l'eau. La couche du organique est séchée sur/sulfate de sodium anhydre et est concentrée sous vide. Le résidu cristallisé qui se forme est trituré avec de l'éther et recristallisé.
EXEMPLE XV
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Préparation de la N-(2-méthyl-1-naphtyl)-N'-fi -(méthane-
7 sulfonyloxy)-éthyl urée.
Une solution à 50% d'hydroxyde de potassium (150 g), refroidie dans la glace, est secouée avec une
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suspension de 0,6 mole de f3 - (méthanesulfonyloxy)-éthyl- amine dans 420 ml de benzène. La couche benzénique, conte- nant la base libre, est séparée et séchée sur une petite quantité d'hydroxyde de potassium. L'agent de séchage est enlevé par filtration. A cette solution on ajoute, goutte à goutte et en refroidissant, une solution benzé- nique équimoléculaire d'isocyanate de 2-méthyl-1-naphtyl.
On laisse la solution au repos pendant une heure pendant laquelle le produit se sépare.
EXEMPLE XVI Préparation de la 2-(2t-méthyl-lt-naphtylamino)-oxazoline.
On fait bouillir un litra d'eau et on y
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15 g de N- ( 2-méthyl-1-naphtyl ) -N -/3 - ( méthanesu@@@
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éthyl urée. On soumet la solution à un reflux pendant 15 minutes, on la refroidit et on la filtre. On ajoute len- tement une solution à 14 % d'hydroxyde d'ammonium et le précipité qui se forme est extrait avec trois portions de 250 ml de chloroforme. Les extraits mélangés sont lavés avec de l'eau. La couche organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu cristallisé qui se forme est trituré avec de l'éther et cristallisé.
EXEMPLE XVII
Le composé N-(1-naphtyl)-N'-ss -brométhyl urée est administré, par injection intraveineuse et à des doses de 1 à 5 mg/kg, à deux groupes de singes.
Après cette injection, les animaux se laissent caresser et on peut jouer avec eux à des degrés variables, Si on les laisse seuls, les signes somnolent d'une manière normale. Quand on s'en approche, ils ont conscience de la présence de la personne et acceptent et mangent de la nourriture. La durée de l'effet calmant.est d'environ deux à cinq heures. On constate que les animaux sont de- venus normaux à la fin d'une période de 24 heures.
Un effet analogue est obtenu quand le composé 2-(1'-naphtyl-amino)-oxazoline est administré d'une maniés re similaire mais le début de la période de tranquilisa- tion est plus rapide.
EXEMPLE XVIII
On administre à cinq rats 50 mg/kg de succinate de 21-hydroxy-pregnanedione-sodium par injection intra- veineuse et on constate que la durée moyenne de l'effet anesthésique est de 58,4¯ 3,6 minutes. Pour un groupe analogue de rats, dans lesquels on a injecté, par voie intraveineuse, 10 mg/kg de N-(1-naphtyl)-N'-/3-brométhyl urée, 20 minutes avant l'injection de 50 mg/kg de succi-
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nate de 21-hydroxy-pregnanedione-sodium, la durée de l'effet anesthésique a augmenté jusqu'à 126,3 + 14,3 mi-
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nutes. Avec 10 mg/kg de N-(l-naphtyl)-N'-/3-brométhyl. urée, il ne se produit pas d'effet anesthésique. Des effets analogues sont observés avec d'autres composés selon l'invention.
EXEMPLE XIX
On administre à sept rats 50 mg/kg de succinate de 21-hydroxy-pregnaneaione-sodium par voie buccale et ' on constate que la durée de l'effet anesthésique est de 47,4¯5,4 minutes. Pour un groupe analogue de rats aux- quels on a administré, par voie buccale, 50 mg/kg de
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N-{l-naphtyl)-N'-j3 -brométhyl urée deux heures avant l'administration, par voie buccale, de 50 mg/kg de succi- nate de 21-hydroxy-pregnanedione-sodium, la durée de l'effet anesthésique est augmentée jusqu'à 137,3 + 24,9
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minutes. Avec 10 mg/kg de N-(1-naphtyl)-N -brométhyl urée, il ne se produit aucun effet anesthésique. Des ef- fets analogues sont observés avec d'autres composés obte- nus selon l'invention.
EXEMPLE XX
On prépare une base de comprimé en mélangeant les ingrédients suivants, dans les proportions en poids indiquées
Sucrose U.S.P. 82,0
Amidon de tapioca 13,6
Stéarate de magnésium 4,4
A cette base de comprimé, on mélange une quan-
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tité suffisante de N-{l-mlphtyl)-Nt-Y3 -éthyl-f -chloro) -éthyl urée pour former des comprimés contenant chacun 25 g de l'ingrédient actif.
EXEMPLE XXI A la base de comprimé de l'exemple XX, on mélan-
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ge une quantité suffisante de 2-(2t-chloro-lt-naphtyla- mino) -oxazoline pour former des comprimés contenant chacun 0,5 mg de l'ingrédient actif.
EXEMPLE XXII
On prépare une base de comprimés en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions en poids indiquées.
Sucrose U.S.P. 80,3
Amidon de tapioca 13,2
Stéarate de magnésium 6,5 A cette base on mélange une quantité suffisante de N-(1-. naphtyl)-N'-ss -(méthanesulfonyloxy)-éthyl urée pour former des composés contenant chacun 50 mg de l'ingrédient actif.
EXEMPLE XXIII
A la base du comprimé de l'exemple XXII on
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mélange une quantité suffisante de 2-(2'-propyl-1'-naphtyl- amino)-oxazoline pour former des comprimés contenant cha- cun un mg de l'ingrédient actif.
EXEMPLE XXIV
On prépare une solution aqueuse contenant 0,005 % en poids de bromhydrate de 2-(lt-naphtylamino)-4- méthyl-oxazoline en dissolvant le sel dans de l'eau dis- tillée U.S.P.
EXEMPLE XXV
De l'huile de sésame est stérilisée par chauf- fage à 120 pendant deux.heures. Acette huile on ajoute
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une quantité suffisante de Iv-(1-naphtyl)-N-j3 -iodéthyl urée pulvérisée pour former une suspension à'0,025 % en poids. La matière solide est soigneusement dispersée . dans l'huile en se servant d'un moulin à colloides. La suspension est ensuite filtrée à travers un tamis à 40 - 60 trous par centimètre linéaire et versée dans des am- poules stérilisées.
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The invention relates to novel useful therapeutic agents as well as to a process for their preparation; more particularly, it relates to compounds which are effective regulators of the central nervous system. These compounds are particularly useful as calming agents and can also be used to enhance the effects of anesthetics, hypnotics, narcotics and analgesics.
The compounds according to the invention are the
2- (1-naphthylamino) -oxazolines, substituted or not, their pharmaceutically tolerable acid addition salts and N- (1-naphthyl) -N- (ethyl substituted in /)) - ureas.
These latter compounds are not only intermediates for the preparation of oxazolines, but are also useful as sedatives and as agents enhancing the effect of anesthetics, hypnotics, narco-. ticks and pain relievers, as explained in more detail below.
N- (1-naphthyl) -N '- (ethyl substituted in / 3) ureas are prepared by the reaction between a 1-naphthyl isocyanate and an alkylamine with certain substituents, specified later, in a position / 3 relative to the amino group. Alternatively, the products are prepared by the reaction between a 1-naphthylamine and an alkyl isocyanate with like substituents in an ss position relative to the isocyanate group.
Thus, it is possible, to prepare the
N- (1-naphthyl) -N'-ss -bromethyl-urea by the reaction between 1-naphthyl isocyanate and. / 3 -bromethylamine or by the reaction between 1-naphthylamine and isocyanate of
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ss-bromethyl, In either case, the oxazolines, prepared according to the invention, are obtained by removing the hydrogen bromide from the bromethyl urea.
The preparation of 2- (1-naphthyl-amino) -oxazoline by either of these methods is shown below:
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EMI2.2
For the reaction shown above, the 3-substituted alkylamine and isocyanate are bromethyl compounds and the oxazoline, which is prepared, is unsubstituted on both methylene groups.
By choosing the appropriate amine or isocyanate, it is possible to prepare oxazolines in which one or both methylene groups are mono- or di-substituted. The field of protection of the invention therefore also comprises the oxazolines in which. ': and / or the other of the methylene groups are substituted
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killed by at least one alkyl group containing up to four carbon atoms, the total number of carbon atoms in these substituents being between one and eight. As an example of the preparation of a compound of this
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like, the 2 ..
(1-Naphthylamino) -..- ethJl-oxazoline can be prepared by reacting n-naphthylsiocyanate with 3 -bromobutylamine or by reacting 1-naphthylamine with ss -bromobutyl isocyanate and then heating.
For the preparation of the active urea compounds according to the invention, the bromine can be replaced in the above reactions by other halogens such as chlorine or iodine or by alkylated or arylated sulfonyl groups, such as methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy. In this case, the active oxazoline is formed by the elimination respectively of
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hydrogen chloride, hydrogen iodide, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
As amino-oxazolines are basic in nature, the liberated acid which has been removed by the urea compound is added to form acid addition salts. The free base can be liberated from the acid addition salt in
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using an alkaline reagent, such as hydroxide. from anwo. nium, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, calcium oxide or other obvious equivalents.
The hydrogen atoms of the naphthyl group in the reactions below can be replaced by certain substituents to decrease or increase the therapeutic effect of the unsubstituted compounds. These substituents comprise from 1 to 3 alkyl, alkoxy and thioalkyl groups containing up to four carbon atoms as well as from one to three chlorine and bromine atoms.
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or iodine.
The carbon atoms o (and ss in the part
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ethyl of N- (1-naphthyl) -II '- (ethyl substituted in A) -urea which are therapeutically active and can be used to prepare the oxazolines according to the invention, can be substituted by groups alkyls containing one to four carbon atoms. The total number of substituted carbon atoms can be between one and eight. -The compound which forms 2- (1'-naphthyl amino) -4,4,5,5-tetraethyl-oxazoline is N- (1-naphthyl)
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-N '- (d., D., P, β -tetraethyl-P -halo) -ethyl urea.
Likewise, N- (1-naphthyl) -N '- (o (, ci. -Dibutyl- / 3 -halo) -ethyl urea and N- (1-naphthyl) -N t - (c (, l3 -dibutyl- / 5 -halo) -ethyl urea respectively give 2- (1'-naphthylamino) -4,4-di-butyl oxazoline and 2- (li-naphthylamino)., - dibutyl oxazoline.
The following list gives examples of compo-. its according to the invention:
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N- (1-Naphthyl) -II '- / -chloroethyl urea, N- (4-chloro-1-naphthyl) -Nt-P - (p-toluenesulfonyloxy) -ethyl urea, N- (2,.-Diodo. -1-Naphthyl) -N t / 3 -iodethyl urea, N- (2, 5 -dibromo-1-.naphthyl) -I t - (o (-butyl / 3 -methanesulfonyl- oxy) -ethyl urea, N- (2, t, 6-trichloro-1-naphthyl) -N1- (c (-n-propYl-j3 -chi io) - ethyl urea, N- (t-ethyl-1-.naphthylj-Idt -bromethyl urea, N- (i-naphthyl) -N '- (cl, d.
-dimethyl) 8 -bromethyl urea, Id- (2, I-diethyl-1-naphthyl) -Id t 3 --iodethyl-1 urea, N- (3 - n-butoxy-1-naphthyl) -Td 1 / 3 -methanesulfonyloxy) -ethyl urea, N- (2,3 -αiin & thoxy-1-naphthyl) -N '- (c1 -methyl- -p-toluè¯- sulfonyloxy) -6thyl urea,
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N (2,3,5-d- sec-butoxy-1-naphthyl) -Id 9- / 3 -bromethyl urea, N- (2, 3-dithiopropyl-1-naphthyl) -iV q! / 3 -bromethyl urea , N-2, 5-dithiomethyl-1-naphthyl) -T, S r - (o (-me thyl / 3 -butyl iodo) -ethyl urea, N- (2, 5 -dithinethyl-1naphthyl) -I3 e. ¯ (o (, 3 = dimethyl-j3 -bromo) -ethyl urea, N- (2,3-diethoxy-1-naphthyl-lTt 3 eeh1¯orethyl urea, 2- (3 ', 4'-dichloro-l' -naphthylamino) -oxazoline, 2- (3 '-bromo-1'-naphthylamino) -4-methyl-oxazoline, 2 - (l -ethyl-1 q -naphthylamino) -3, t, .ad.methyl-oxazoline, 2- (3 ', 1', 5'-tri-iodo-1'-naphthylainino)
-oJ = azoliiie, 2 - (3 I, zH t -dithiomé thyl-19 -naphthylamino) -in-butyl-oxazolinep 2- (2 t, 3 t, 5 t -tri-se c-buto; .y-1 -naphthylamino) -oxazaline, 2- (3 ', 4'-dimé.ihoJcy-1-naphthylamino) -1 +, 5-diethyl-oxazoline, 2 ¯ (lt -thio-ter-butyl-1 s -naphthylarnino) - oxazoline, 2 - (3 t, li, t -di ethoxy-1 -naphthylamino) -I,., 5 mdimethyl-oxazoline, 2- (4t-thio-isopropyl-IV-naphthylamino) -5-ethyl-oxazoline.
The reaction between the isocyanate and the amine, in accordance with the invention, advantageously takes place in benzene or in an equivalent aromatic solvent. Aliphatic solvents, more particularly those which are halogenated and nitrated, are also useful. Examples which may be mentioned are chloroform, carbon tetrachloride, ethylene dichloride, chlorobenzene, toluene, xylene, nitrobenzene and nitrotoluene.
The reaction between an amine and an isocyanate generally takes place without the intervention of heat. In fact, with some of the more reactive compounds, the reaction is best carried out in an ice bath. However, as with other reactions of this kind, the progress of the reaction is accelerated by the addition of heat. For some of the more inactive reagents, it may even be necessary to involve each-
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their. It has been found that temperatures of 0 to 110 are useful and that most of the amines and isocyanates used according to the invention react below 50.
The formation of an acid addition salt to oxazoline by the removal of an acid from the urea compound takes place under best conditions in an aqueous solution subjected to reflux, but lower aliphatic alcohols. such as methanol, ethanol, propanol or butanol, can be used.
Although both synthetic reactions readily take place at atmospheric pressure, it may be advantageous for some applications to involve increased pressure. Pressures as high as a hundred atmospheres can be used.
The following experiment is cited as an example of the calming effect obtained with the therapeutic agents obtained according to the invention. 1 mg / kg of one of the compounds prepared in accordance with the invention is injected into the veins of three monkeys. Before the injection the monkeys vigorously opposed the approach of the man and when they were caught tried to bite and scratch the people holding them. On the other hand, shortly after the injection, it was observed that the animals were allowed to approach and stroke without difficulty.
When we left them alone, these animals dozed a bit but when we approached them they reacted and accepted food.
Although the compounds obtained according to the invention do not appear to have an anesthetic effect by themselves, they enhance the effect of anesthetics. For example, rats were found to remain anesthetized
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for one hour by the effect of 50 mg / kg of the anesthetic formed by 21-hydroxy-pregnanedione-sodium succinate when this compound is injected intravenously. On the other hand, the duration is almost doubled when 10 mg / kg of one of the compounds obtained according to the invention are injected into the veins of the rats, 20 minutes before the injection of the 21-hydroxy-pregnanedione-sodium succinate.
When only 10 mg / kg of the same compound is used, the rats are not anesthetized.
Each of the types of compounds according to the invention has its specific advantages. For example, although ureas and oxazolines are therapeutically active, oxazolines produce their effect in less time.
On the other hand, ureas, although they take a little long time to take effect, are less toxic and can therefore be administered in larger doses. This implies that the two agents can be administered simultaneously to have both a rapid and a prolonged effect in some cases.
Ureas are neutral and do not form acid addition wels. Oxazolines, on the other hand, are weakly acidic and form acidic addition salts which, because of their solubility in water, are more readily usable in the preparation of parenteral aqueous solutions.
With regard to the oxazolines according to the invention, it is intended to include specifically within the limits according to the invention the acid addition salts which these compounds form with acids containing a pharmaceutically tolerable anion. The term "pharmaceutically tolerable anion" has a well-defined meaning for those skilled in the art. It is aimed at a non-toxic anion of any of the simple acids commonly used.
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therapeutically to neutralize basic medicinal agents when the salt of these agents is to be administered to humans. These acids include, for example, hydrochloric, hydrobromic, hydriodic, sulfuric, succinic, maleic, tartaric, citric or glycolic acid and others.
The pharmaceutical activity of the molecule is mainly a function of the cation the anion serving mainly to produce electrical neutrality.
The urea compounds according to the invention are remarkable because of their low toxicity. It has been found, for example, that with one of these the mortality rate TM 50 for mice absorbed the product by mouth was about 875 mg / kg and that the TM 50 after administration intraperitoneally, was approximately 800 mg / kg. For rats, the TM 50 after administration by mouth was 930 mg / kg and, after intraperitoneal administration, the TM 50 was 660 mg / kg. This low mortality rate makes it possible to administer therapeutic doses of the products by mouth or by injection without approaching the level of toxicity.
The agents according to the invention can be administered alone, but they are generally administered with a pharmaceutical carrier chosen having regard to the route used for administration and ordinary pharmaceutical practice. For example, they can be administered by mouth in the form of tablets or cachets containing excipients such as starch, milk sugar, certain kinds of clays, etc. They can be administered by mouth in the form of elixirs or suspensions which may contain coloring and sweetening agents.
They can be injected parenterally and,
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for this use, they can be prepared in the form of sterilized aqueous solutions containing other soluble products such as saline solution or glucose in sufficient quantity to make the solution isotonic.
For intramuscular injections, the compositions of the products obtained in accordance with the invention can be prepared in an oily carrier, such as peanut or sesame oil.
The physician or veterinarian will determine the most suitable dose for a particular case and, as might be expected, this dose will vary with the particular product chosen and the effect desired. It is generally found that when the products are administered by mouth a greater amount is required to produce the same effect than a smaller amount administered by injection. It has been found that administration by injection of 0.5 to 250 mg of the active agent generally provides the desired effect.
The compositions according to the invention can be provided in various forms. Different diluents can be used and the percentage of active ingredients can vary. It is necessary that the active ingredient form such a proportion of the composition that an appropriate dose is obtained. It is obvious that several unit doses can be administered at about the same time. Although compositions containing less than 0.005% by weight of the active ingredients may be suitable, it is preferable to use compositions containing not less than 0.005% of the active agent since, otherwise, the amount of the carrier. becomes excessively large.
The activity increases with the concentration of the active agent. The weight percent of the active agent can be 10.50, 75, 95% or even more.
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Unit doses can be prepared with a lesser proportion of a carrier and a greater proportion of active ingredients and vice versa.
The examples below are given only for illustrative purposes and in no way limit the subject of the invention since many variants are possible without departing from the scope of protection thereof.
EXAMPLE I
Preparation of N- (1-naphthyl) -1'-ss -bromethyl urea.
An ice-cold 50% potassium hydroxide solution (150 g) is stirred with a suspension of 123 g of ss-bromethylamine hydrobromide in 420 ml of benzene. The benzene layer, containing the free base, is separated and dried over a small amount of potassium hydroxide. The drying agent is removed by filtration. To this solution is added, dropwise and with cooling, an equimolecular benzene solution of 1-naphthyl isocyanate. The solution is left to stand for one hour during which the product separates out in the form of a white powder. It is recrystallized from ethyl acetate and melts at 146.8-147.2
Analysis of C13H13ON2Br gives by calculation C = 53.26; H = 4.47; N = 9.56; Br = 27.26.
We find C = 53.05; H = 4.48; N = 9.76; Br = 27.11.
EXAMPLE II Preparation of 2- (1-naphthylamino) -oxazoline.
One liter of water is boiled and 15 g of N- (1-nahtyl) -N'-ss -bromethyl urea are added thereto. At the end of a 15 minute reflux period all material is dissolved except for a very small amount.
The flask is cooled in an ice bath and the small
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An amount of insoluble material, as well as an additional amount of material which separates out on cooling, is removed by filtration. A 14% solution of ammonium hydroxide (30 mls) is added slowly and a gummy precipitate forms. The precipitate is extracted with three 250 ml portions of chloroform and the mixed extracts are washed with water. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. A pinkish crystalline residue is formed and this residue is triturated with ether and recrystallized from isopropanol. The product melts from 123.6 to 126.0 Analysis of CH13H12N2O gives: by calculation C = 73.56; H = 5.70; N = 13.20; we find C = 73.76; H = 5.79; N, 13.17.
EXAMPLE III
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Preparation of the N-. (2 r-chloro-l.naphthyl) -N t -chlorethyl urea.
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A 50% solution of ice-cold potassium hydroxide (150 g) is shaken with a suspension of 0.6 moles of chlorethylamine hydrochloride in 420 ml of benzene. The benzene layer. containing the free base is separated and dried over a small amount of potassium hydroxide. The drying agent is removed by filtration. To this solution is added, drop to taste and with cooling, an equimolecular benzene solution of. 2-Chloro-1-naphthyl isocyanate The solution is left to stand for one hour during which the product separates.
EXAMPLE IV
EMI11.3
repair of 2- (2r-criloro-.1s-na ht: Lamino -oxazodine.
One liter of water is boiled and 15 g of N- (2-chloro-1-naphthyl) -IÎ'-to $ -chlorethyl-urea are added thereto. The solution is refluxed for 15 minutes, then
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cooled and filtered. The solution is neutralized with 14% ammonium hydroxide and the precipitate which forms is extracted with three 250 ml portions of chloroform. The mixed extracts are washed with water and the organic layer is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crystalline residue, which forms, is triturated with ether and is recrystallized.
EXAMPLE V
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Preparation of N- (-dimeth 1-1 - na ht 1 -Nt- -chlor- ethyl-urea.
A 50% solution of potassium hydroxide (150 g) is shaken with a suspension of 0.6 mole of chlorethylamine hydrochloride in 420 ml of benzene.
The benzene layer containing the free base is separated and dried over a small amount of potassium hydroxide. The drying agent is removed by filtration. To this solution is added, dropwise and with cooling, an equimolecular benzene solution of isocya '
EMI12.2
3, I-dimethyl-1-naphthyl nate. The solution is left to stand for one hour during which the product separates.
EXAMPLE VI
EMI12.3
Preparation of 2- (t, -dimethyl-l'-naphthylamine) -oxazoline.
We boil a liter of water and add
EMI12.4
15 g of N- (3,4-dimethyl-1-naphthyl) -N'- -chloroethyl urea. The solution is refluxed for 15 minutes, cooled and filtered. 10% sodium hydroxide solution is slowly added and the precipitate which forms is extracted with three 250 ml portions of chloroform. The mixed extracts are washed with water and the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate The solvent is concentrated in vacuo, and
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the residue which forms is triturated with ether and recrystallized.
EXAMPLE VII
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Preparation of N- (2,5-Di-iodo-1-naphthyl) -NI-E (p-toluenesulfonyloxy) -ethyl urea.
A 50% solution of potassium hydroxide (150 g), cooled with ice, is shaken with a suspension
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mixture of 0.6 mole of / 3 - (p-Toluenesulfonyloxy) -ethylamine hydrochloride in 420 ml of benzene. The benzene layer containing the free base is separated and dried over a small amount of. potassium hydroxide.
The drying agent is removed by filtration. To this solution is added, dropwise with cooling, an equimolecular benzene solution of 2,5-di-iodo-1-naphthyl isocyanate. The solution is allowed to stand for one hour during which the product is precipitated.
EXAMPLE VIII
EMI13.3
Preparation of 2- (29.5t-di-iodo-lt-naphthylamino) 'oxazoline.
, We boil a liter of water and add to it.
EMI13.4
15 g of N- (2,5-di-iodo-1-naphthyl) -NI- - (p-toluenesulfonyloxy) -ethyl urea. The solution is refluxed for 15 minutes, cooled and filtered. A 5% solution of sodium bicarbonate is added and the precipitate which forms is extracted with three 250 ml portions of chloroform. The mixed extracts are washed with water, the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo.
The residue, which forms, is triturated with ether and recrystallized.
EXAMPLE IX
EMI13.5
Preparation of N- (3,5-dithiopropyl-1-naphthyl) - N- (¯-meth, 3 -chloro-ethyl urea.
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An ice-cold 50% potassium hydroxide solution (150 g) is shaken with a suspension of 0.6 mole of ss -chloropropylamine hydrochloride in 420 ml of benzene. The benzene layer containing the free base is separated and dried over a small amount of potassium hydroxide. The drying agent is removed by filtration. To this solution is added, dropwise and with cooling, an equimolecular benzene solution of 3,5-di-thiopropy-1-naphthyl isocyanate. The solution is left to stand for one hour during which the product separates.
EXAMPLE X
EMI14.1
Preparation of 2- (3 \ 5'-dithiopropyl-l'-naphthylamino) - -methyl-oxazoline.
We boil a liter of water and add
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15 g of 1- (3,5-dithio-propyl-1-naphthyl) -Nt-chloropropyl urea. The solution is refluxed for 15 minutes, it is cooled and filtered. A 14% solution of ammonium hydroxide is added slowly and the precipitate which forms is extracted with three portions of
250 ml of chloroform. The mixed extracts are washed with water and the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crystalline residue which forms is triturated with ether and recrystallized.
EXAMPLE XI
EMI14.3
Preparation of N- (1-naphthyl) -Nt- / -chlorethyl urea.
A solution of 1.17 g of ss-chlorethyl isocyanate dissolved in 25 ml of ether is added slowly, with stirring, to an ether solution (15 ml) of 1.43 g of 1-naphthyl. amino under anhydrous conditions while it is cooled in an ice bath. Crystallization begins during the addition of the isocyanate and
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continue while the solution is standing for one hour. The suspension is filtered to obtain the N- (1-naphthyl) -N'-ss -chlorethyl urea which melts at 158.8-160 after recrystallization from ethyl acetate.
Analysis of C13H13ON2Cl gives by calculation: C = 62.77; H = 5.27. We find: C 63.06; H 5.25.
This compound is converted to 2- (1-naphthylamino) - oxazoline using the method of Example II.
EXAMPLE XII
EMI15.1
Preparation of N- (1 - naphthyl) -Nt-3 -iodo ethyl urea.
A solution of ss -iodethyl isocyanate in ether is added slowly, with stirring, to an ether solution of 1-naphthylamine under anhydrous conditions while cooling in an ice bath.
Crystallization begins during the addition of the isocyanate and continues while the solution is standing for one hour. The suspension is filtered so that we obtain the N- (1-naphthyl) -N'-ss -iodethyl urea which melts at 184.6 - 185.8
Analysis of C13H18ON2I gives, by calculation, C = 45.90; H 3.85; N, 8.24. We find C 46.68; H = 3.91 and N 8.20.
EXAMPLE XIII
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Preparation of N- (1-naphthyl) -liP-Cj3 -n-butyl- / 3 -chloro) - ethyl urea.
A 50% solution of potassium hydroxide (150 g), cooled in ice, was shaken with a suspension of 0.6 mole of ss -chlorohexylamine hydrochloride in 420 ml of benzene. The benzene layer containing the free base is separated and dried over a small amount of potassium hydroxide. The drying agent is removed by filtration. To this solution is added, dropwise and with cooling, a benzene solution equivalent to
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Molecular 1-naphthyl isocyanate. The solution is allowed to stand for one hour during which the product separates.
EXAMPLE XIV
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Preparation of 2-lt-naphthYlamino) -1-n¯butyl-oxazoline.
One liter of water is boiled and 15 g of N- (1-naPhtyl) -N'-3 - (chlorohexyl) urea are added. The solution is refluxed for 15 minutes, it is cooled and filtered. A 14% solution of ammonium hydroxide is added and the precipitate which forms is extracted with three 250 ml portions of chloroform. The combined extracts are washed with water. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crystalline residue which forms is triturated with ether and recrystallized.
EXAMPLE XV
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Preparation of N- (2-methyl-1-naphthyl) -N'-fi - (methane-
7 sulfonyloxy) -ethyl urea.
A 50% solution of potassium hydroxide (150 g), cooled in ice, is shaken with a
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suspension of 0.6 moles of f3 - (methanesulfonyloxy) -ethylamine in 420 ml of benzene. The benzene layer, containing the free base, is separated and dried over a small amount of potassium hydroxide. The drying agent is removed by filtration. To this solution is added, dropwise and with cooling, an equimolecular benzene solution of 2-methyl-1-naphthyl isocyanate.
The solution is left to stand for one hour during which the product separates.
EXAMPLE XVI Preparation of 2- (2t-methyl-lt-naphthylamino) -oxazoline.
We boil a liter of water and we
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15 g of N- (2-methyl-1-naphthyl) -N - / 3 - (methanesu @@@
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ethyl urea. The solution is refluxed for 15 minutes, cooled and filtered. A 14% solution of ammonium hydroxide was added slowly and the precipitate which formed was extracted with three 250 ml portions of chloroform. The mixed extracts are washed with water. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crystalline residue which forms is triturated with ether and crystallized.
EXAMPLE XVII
The compound N- (1-naphthyl) -N'-ss -bromethyl urea is administered, by intravenous injection and at doses of 1 to 5 mg / kg, to two groups of monkeys.
After this injection, the animals are petted and they can be played to varying degrees. If left alone, the signs will become sleepy in a normal way. When we approach it, they are aware of the presence of the person and accept and eat the food. The duration of the calming effect is about two to five hours. The animals were found to have become normal at the end of a 24 hour period.
A similar effect is obtained when the compound 2- (1'-naphthyl-amino) -oxazoline is administered in a similar manner but the onset of the period of tranquility is more rapid.
EXAMPLE XVIII
Five rats were administered 50 mg / kg of 21-hydroxy-pregnanedione-sodium succinate by intravenous injection and the average duration of the anesthetic effect was found to be 58.4 ¯ 3.6 minutes. For a similar group of rats, in which 10 mg / kg of N- (1-naphthyl) -N '- / 3-bromethyl urea were injected intravenously, 20 minutes before the injection of 50 mg / kg succi-
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21-hydroxy-pregnanedione-sodium nate, the duration of the anesthetic effect increased to 126.3 + 14.3 mi-
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nutes. With 10 mg / kg of N- (1-naphthyl) -N '- / 3-bromethyl. urea, there is no anesthetic effect. Similar effects are observed with other compounds according to the invention.
EXAMPLE XIX
50 mg / kg of 21-hydroxy-pregnaneaione-sodium succinate were administered orally to seven rats and the duration of the anesthetic effect was found to be 47.45.4 minutes. For a similar group of rats to which 50 mg / kg of
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N- (1-naphthyl) -N'-j3 -bromethyl urea two hours before the oral administration of 50 mg / kg of 21-hydroxy-pregnanedione-sodium succinate, the duration of the effect anesthetic is increased to 137.3 + 24.9
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minutes. With 10 mg / kg of N- (1-naphthyl) -N -bromethyl urea, no anesthetic effect occurs. Similar effects are observed with other compounds obtained according to the invention.
EXAMPLE XX
A tablet base is prepared by mixing the following ingredients, in the proportions by weight indicated
Sucrose U.S.P. 82.0
Tapioca starch 13.6
Magnesium 4.4 stearate
To this tablet base, a quantity of
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Sufficient N- (1-mlphthyl) -Nt-Y3 -ethyl-f -chloro) -ethyl urea to form tablets each containing 25 g of the active ingredient.
EXAMPLE XXI The tablet base of Example XX is mixed
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ge a sufficient amount of 2- (2t-chloro-lt-naphthylamino) -oxazoline to form tablets each containing 0.5 mg of the active ingredient.
EXAMPLE XXII
A tablet base is prepared by mixing the following ingredients in the proportions by weight indicated.
Sucrose U.S.P. 80.3
Tapioca starch 13.2
Magnesium Stearate 6.5 To this base is admixed a sufficient amount of N- (1-. Naphthyl) -N'-ss - (methanesulfonyloxy) -ethyl urea to form compounds each containing 50 mg of the active ingredient.
EXAMPLE XXIII
On the basis of the tablet of Example XXII is
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mix a sufficient amount of 2- (2'-propyl-1'-naphthyl-amino) -oxazoline to form tablets each containing one mg of the active ingredient.
EXAMPLE XXIV
An aqueous solution containing 0.005% by weight of 2- (lt-naphthylamino) -4-methyl-oxazoline hydrobromide is prepared by dissolving the salt in distilled water, U.S.P.
EXAMPLE XXV
Sesame oil is sterilized by heating at 120 for two hours. This oil is added
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sufficient powdered Iv- (1-naphthyl) -N-j3 -iodethyl urea to form a 0.025% by weight suspension. The solid matter is carefully dispersed. in oil using a colloid mill. The suspension is then filtered through a sieve with 40-60 holes per linear centimeter and poured into sterilized ampoules.