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   Ltinvention est relative à de nouveaux agents thérapeutiques utiles ainsi qu'à un procédé pour leur préparation ; elle concerne, plus spécialement, des compo- sés qui sont des régulateurs efficaces du système nerveux central. Ces composés sont particulièrement utiles com- me agents calmants et peuvent également être utilisés pour renforcer les effets d'anesthésiques, d'hypnotiques, de narcotiques et d'analgésiques. 



   Les composés suivant l'invention, sont les 
2-(1-naphtylamino)-oxazolines substituées ou non, leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement tolérables et les N-(1-naphtyl)-N-(éthyl substituées en   /))-urées.   



   Ces derniers composés sont non seulement des produits intermédiaires pour la préparation   d'oxazolines,   mais sont également utiles comme calmants et comme agents ren forçant l'effet d'anesthésiques, d'hypnotiques, de narco- . tiques et d'analgésiques, comme expliqué avec plus de détails ci-après. 



   Les N-(l-naphtyl)-N'-(éthyl substituées en /3 )urées sont préparées par la réaction entre un isocyana te de 1-naphtyle et une alcoylamine avec certains substi- tuants, spécifiés plus loin, dans une position   /3 par   rapport au groupement amino. Suivant une variante, les produits sont préparés par la réaction entre une 1-naph- tylamine et un isocyanate d'alcoyle avec des substituants analogues dans une position ss par rapport au groupement isocyanate.

   Ainsi, il est possible, pour préparer la 
N-(1-naphtyl)-N'-ss -brométhyl-urée par la réaction entre l'isocyanate de 1-naphtyle et   le. /3   -brométhylamine ou par la réaction entre la 1-naphtylamine et   l'isocyanate   de 

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 ss-brométhyle, Dans l'un ou l'autre cas, les oxazolines, préparées selon l'invention, sont obtenues par l'élimina- tion du bromure d'hydrogène hors de la brométhyl urée.

   La préparation de la   2-(l-naphtyl-amino)-oxazoline   par l'une et l'autre de ces   métn@des   est indiquées ci-dessous : 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
Pour la réaction montrée ci-dessus, l'alcoyl- amine substituée   en ';3 et   l'isocyanate sont des composés brométhylés et l'oxazoline, qui est préparée, est non substituée sur les deux groupements méthylène. 



   Par le choix de l'aminé ou de l'isocyante convenable, il est possible de préparer des oxazolines dont un ou les deux groupements méthylène sont mono- ou di-substitués. Le domaine de protection de l'invention comprend donc également les oxazolines dans lesquelles   .  ': et/ou l'autre des groupements méthylène sont substi- 

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 tués par au moins un groupement alcoyle contenant jusqu'à quatre atomes de carbone, le nombre total des atomes de carbone dans ces substituants étant compris entre un et huit. Comme exemple de la préparation d'un composé de ce 
 EMI3.1 
 genre, la 2..

   (1-naphtylamino ) -..-éthJl-oxazoline peut être préparée en faisant réagir l'siocyanate de n-naphtyle avec   la 3   -bromobutylamine ou en faisant réagir la 1-naph- tylamine avec de l'isocyanate de ss -bromobutyle et en chauffant ensuite. 



   Pour la préparation des composés actifs d'urée conformément à l'invention, le brome peut être remplacé dans les réactions ci-dessus par d'autres halogènes tels que le chlore ou l'iode ou par des groupements sulfony- les alcoylés ou arylés, tels que le méthanesulfonyloxy ou le p-toluènesulfonyloxy. Dans ce cas, l'oxazoline active est formée par l'élimination respectivement du 
 EMI3.2 
 chlorure d'hydrogène, de l'iodure d'hydrogène, de l'aci- de rnéthanesulfonique et de l'acide p-toluènesulfonique. 



  Comme les amino-oxazolines sont de nature basique, l'aci- de libéré qui a été éliminé par le composé urée, sty ajoute pour former des sels d'addition d'acide. La base libre peut être libérée, du sel d'addition acide en 
 EMI3.3 
 utilisant un réactif alcalin, tel que lfhydroxyde. d'anwo. nium, de l'hydroxyde de sodium, du bicarbonate de sodium de l'oxyde de calcium ou d'autres équivalents évidents. 



   Les atomes d'hydrogène du groupement naphtyl dans.les réactions ci-dessous peuvent être remplacés par certains substituants pour diminuer ou augmenter l'effet thérapeutique des composés non substitués. Ces substi- tuants comprennent de 1 à 3 groupements alcoyles, alcoxy et thioalcoyles contenant jusqu'à quatre atomes de car- bone ainsi.. que   ¯de   un à trois atomes de chlore, de brome 

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 ou d'iode. 



   Les atomes de carbone o( et ss dans la partie 
 EMI4.1 
 éthyle de la N-(1-naphtyl)-II'-(éthyl substitué en A )-urée qui sont thérapeutiquement actifs et peuvent être utili- sés pour préparer les oxazolines conformément à   l'inven-   tion, peuvent être substitués par des groupements alcoyles contenant de un à quatre atomes de carbone. Le nombre total d'atomes de carbone substitués peut être compris entre un et huit. -Le composé qui forme la   2-(l'-naphtyl     amino)-4,4,5,5-tétraéthyl-oxazoline   est la N-(l-naphtyl) 
 EMI4.2 
 -N' - (d. , d. , P , f3 -tétraéthyl-P -halo)-éthyl urée.

   De même, la N-(l-naphtyl)-N'-(o(, ci. -dibutyl-/3 -halo)-éthyl urée et la N- ( 1-naphtyl ) -N t - ( c( , l3 -dibutyl-/5 -halo)-éthyl urée donnent respectivement la 2-(l'-naphtylamino)-4,4-di- butyl oxazoline et la 2-(li-naphtylamino).,-dibutyle oxazoline. 



   La liste suivante donne des exemples de compo- . ses selon   l'invention :   
 EMI4.3 
 N-(1-naphtyl)-II'-/ -chloroéthyl urée, N-(4-chloro-1-naphtyl)-Nt-P -(p-toluènesulfonyloxy)-éthyl urée, N- (2 , .-diodo.-1-naphtyl ) -N t /3 -iodéthyl urée, N- ( 2 , 5 -dibromo-1-.naphtyl ) -I t - ( o( -butyl /3 -méthanesulfonyl- oxy)-éthyl urée, N-(2,t,6-trichloro-1-naphtyl)-N1-(c( -n-propYl-j3 -chi i o)- éthyl urée, N-(t-éthyl-1-.naphtylj-Idt -brométhyl urée, N-(i-naphtyl)-N '- (cl , d.

   -diméthyl)8 -brométhyl urée, Id- (2 , I-diéthyl-1-naphtyl ) -Id t 3 --iodéthy-1 urée, N- (3--n-butoxy-1-naphtyl ) -Td 1 /3 -méthanesulfonyloxy)-éthyl urée, N-(2,3 -àiin&thoxy-1-naphtyl) -N '-(cl -méthyl- -p-toluè¯-   sulfonyloxy)-6thyl   urée, 

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 EMI5.1 
 N  (2,3 , 5-d- sec-butoxy-1-naphtyl ) -Id 9-/3 -brométhyl urée, N- (2 , 3-dithiopropyl-1-naphtyl ) -iV q !/3 -brométhyl urée, N-2 , 5-dithiomêthyl-1-naphtyl ) -T,S r - ( o( -mê thyl /3 -butyl iodo)-éthyl urée, N- ( 2 , 5 -dithinêthyl-1naphtyl ) -I3 e .¯ ( o( , 3 =diméthyl-j3 -bromo)-éthyl urée, N-(2,3-diéthoxy-1-naphtyl-lTt 3 eeh1¯oréthyl urée, 2-(3 ' ,4'-dichloro-l'-naphtylamino)-oxazoline, 2- (3 ' -bromo-1'-naphtylamino ) -4-méthyl-oxazoline, 2 - ( l -éthyl-1 q -naphtylamino ) -3 , t,.ad.méthyl-oxazoline , 2-(3 ',1',5'-tri-iodo-1'-naphtylainino)

  -oJ=azoliiie , 2 - ( 3 I , zH t -dithiomé thyl-19 -naphtylamino ) -i.n-butyl-oxazolinep 2- (2 t , 3 t , 5 t -tri-se c-buto;.y-1 -naphtylamino ) -oxazaline, 2-(3 ',4'-dimé.ihoJcy-1-naphtylamino)-1+,5-diéthyl-oxazoline, 2 ¯ ( l t -thio-ter-butyl-1 s -naphtylarnino ) -oxazoline , 2 - ( 3 t , l.i, t -di éthoxy-1 -naphtylamino ) -I,., 5 mdiméthyl-oxazoline , 2-(4t-thio-isopropyl-lV-naphtylamino)-5-éthyl-oxazoline. 



   La réaction entre l'isocyanate et l'amine, conformément à l'invention, a avantageusement lieu dans du benzène ou dans un solvant aromatique équivalent. Des solvants aliphatiques, plus particulièrement ceux qui sont   halogénés   et nitrés, sont également utiles. On peut ci- ter à titre d'exemples le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le bichlorure d'éthylène,   la     chlorobenzène,   le toluène, le xylène, le nitrobenzène et le   nitrotoluène.   



   La réaction entre une amine et un isocyanate a généralement lieu sans intervention de chaleur. En réa- lité, avec certains des composés plus réactifs, il vaut mieux effectuer la réaction dans un bain de glace. Tou- tefois, comme pour d'autres réactions de ce genre, l'évo- lution de la réaction est accélérée par un apport de cha- leur, Pour certains des réactifs les plus inactifs, il peut même être nécessaire de faire intervenir de la cha- 

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 leur. On a constaté que des températures de 0 à 110  sont utiles et que la plupart des amines et des isocyana- tes, utilisés selon l'invention, réagissent au-dessous de 50 . 



   La formation d'un sel dtaddition acide à l'oxa- zoline par l'élimination d'un acide à partir du composé urée a lieu, dans les meilleures conditions, dans une solution aqueuse soumise à un reflux, mais des alcools aliphatiques inférieurs, tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol ou le butanol, peuvent être utilisés. 



   Bien que les deux réactions de synthèse aient lieu aisément à la pression atmosphérique, il peut être avantageux, pour certaines applications, de faire inter- venir une pression accrue. Des pressions aussi élevées qu'une centaine d'atmosphères peuvent être utilisées. 



   L'expérience suivante est citée à titre d'exem- ple de l'effet calmant obtenu avec les agents thérapeu- tiques obtenus selon l'invention. On injecte dans les veines de trois singes 1   mg/kg     d'un,   des composés préparés conformément à l'invention. Avant l'injection les singes s'opposaient vigoureusement à l'approche de   l'homme   et quand ils étaient attrapés essayaient de mordre et de griffer les personnes qui les tenaient. Par contre, peu de temps après l'injection, on constatait que les   animaux   se laissaient approcher et caresser sans difficulté. 



  Quand on les laissait seuls, ces animaux sommeillaient un peu mais, quand on s'en approchait ils réagissaient et acceptaient des nourritures. 



   Bien que les composés, obtenus selon l'inven- tion, ne paraissent pas avoir un effet anesthésique par eux-mêmes,ils renforcent l'effet des anesthésiques. Par exemple, on a constaté que des rats restaient anesthésiés 

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 pendant une heure par l'effet de 50 mg/kg de l'anesthé- sique formé par le succinate de 21-hydroxy-pregnanedione- sodium quand ce composé est injecté par voie intravei- neuse. Par contre, la durée est presque doublée quand on injecte dans les veines des rats 10 mg/kg d'un des composés obtenus selon l'invention, 20 minutes avant   l'in<   jection du succinate de   21-hydroxy-pregnanedione-sodium.   



  Quand on utilise seulement 10 mg/kg du même composé, les rats ne sont pas anesthésiés. 



   Chacun des types de composés selon l'invention, a ses avantages spécifiques. Par exemple, bien que les urées et les oxazolines soient thérapeutiquement actifs, les oxazolines produisent leur effet en moins de temps. 



  Par contre, les urées, bien qu'elles demandent un temps un peu long pour faire leur effet, sont moins toxiques et peuvent donc être administrées avec des doses plus, grandes. Ceci implique que les deux agents peuvent être administrés simultanément pour avoir à la fois un effet rapide et prolongé dans certains cas. 



   Les urées sont neutres et ne forment pas des   wels   d'addition acides. Les oxazolines, par contre, sont faiblement acides et forment des sels d'addition acides qui, à cause de leur solubilité dans l'eau, sont utilisables plus aisément pour la préparation de solu- tions aqueuses parentérales. 



   En ce qui concerne les oxazolines selon l'in- vention, on envisage à'inclure spécifiquement dans les limites selon l'invention les sels d'addition acides que ces composés forment avec des acides contenant un anion pharmaceutiquement tolérable. L'expression "anion phar-   maceutiquement   tolérable" a une signification bien   défi-   nie pour les spécialistes. Elle vise un anion non toxi- que d'un quelconque des acides simples utilisés couram- 

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 ment en thérapeutique pour neutraliser les agents médici- naux basiques quand le sel de ces agents doit être admi- nistré à des êtres humains. Ces acides comprennent, par exemple, l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydri- que, sulfurique, succinique, maléique, tartrique, citri- que ou glycolique et d'autres.

   L'activité pharmaceutique de la molécule est principalement une fonction du cation l'anion servant principalement à produire la neutralité électrique. 



   Les composés d'urée selon/l'invention, sont remarquables à cause de leur faible toxicité. On a dé- couvert, par exemple, qu'avec un de ceux-ci, le taux de mortalité TM 50 pour des souris ayant absorbé le produit par la bouche était d'environ 875 mg/kg et que le TM 50, après administration intrapéritonale, était dtenviron 800 mg/kg. Pour les rats le TM 50 après administration par la bouche, était de 930 mg/kg et, après administra-   tion intrapéritonale,   le TM 50 était de 660 mg/kg. Ce faible taux de mortalité rend possible l'administration de doses thérapeutiques des produits par voie buccale ou par injection sans que l'on s'approche du niveau de toxicité. 



   Les agents selon l'invention, peuvent être ad- ministrés seuls mais ils sont généralement administrés avec un support pharmaceutique choisi en tenant compte de la voie utilisée pour l'administration et la pratique pharmaceutique ordinaire. Par exemple, ils peuvent être administrés par la bouche sous forme de comprimés ou de cachets contenant des excipients tels que   l'amidon,   le sucre de lait, certains genres d'argiles, etc. Ils peuvent être administrés par la bouche sous forme d'eli- xirs ou de suspensions qui peuvent contenir des agents colorants et édulcorants. 



   Ils peuvent être injectés parentéralement et, 

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 pour cet usage, on peut les préparer sous forme de solu- tions aqueuses stérilisées contenant   d'autres   produits solubles tels qu'une solution saline ou du glucose en quotité suffisante pour rendre la solution isotonique. 



  Pour les injections intramusculaires, les compositions des produits obtenus conformément   à   l'invention peuvent être préparées dans un support huileux, tel que l'huile d'arachides ou de sésame. 



   Le médecin ou le vétérinaire détermine la dose convenant le mieux dans un cas particulier et, comme on peut s'y attendre, cette dose varie avec le produit par- ticulier choisi et l'effet que l'on veut obtenir.   On   constate généralement que, lorsque les produits sont ad- ministrés par la bouche, une plus grande quantité est nécessaire pour produire le même effet qu'une quantité plus petite administrée par injection. On a constaté que l'administration par injection de 0,5 à 250 mg de l'agent actif procure généralement l'effet désiré. 



   Les compositions selon l'invention, peuvent se présenter sous diverses formes. Différents diluants peuvent être utilisés et le pourcentage des ingrédients actifs peut varier. Il est nécessaire que l'ingrédient actif forme une proportion telle, de la composition, qu'une dose appropriée soit obtenue. Il est évident que plusieurs doses unitaires peuvent être administrées à peu près en même temps. Bien que des compositions con- tenant moins de 0,005 % en poids des ingrédients actifs puissent convenir, il est préférable d'utiliser des com- positions ne contenant pas moins de 0,005 % de l'agent actif car, sans cela, la quantité du support devient ex- cessivement grande.

   L'activité augmente avec la concen- tration de l'agent   actif..   Le pourcentage en poids de l'agent actif peut être   de   10,50, 75, 95 %   ou   même plus. 

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  Des doses unitaires peuvent être préparées, avec une pro- portion moindre d'un support et une proportion plus grande de matières actives et vice-versa. 



   Les exemples ci-dessous ne sont donnés qu'à ti- tre illustratif et ne limitent en rien l'objet de l'in- vention car bien des variantes sont possibles sans sor- tir du domaine de protection de celle-ci. 



   EXEMPLE I 
Préparation de la N-(1-naphtyl)-1'-ss -brométhyl urée. 



   Une solution à   50 %   d'hydroxyde de potassium (150 g) refroidie à la glace est agitée avec une suspen- sion de 123 g de bromhydrate de ss-brométhylamine dans   420   ml de benzène. La couche de benzène, contenant la base libre, est séparée et séchée sur une petite quanti- té d'hydroxyde de potassium. L'agent de séchage est en-      levé par filtration. A cette solution on ajoute, goutte à goutte et en refroidissant, une solution benzénique équimoléculaire d'isocyanate de 1-naphtyle. On laisse la solution au repos pendant une heure durant laquelle le produit se sépare sous forme d'une poudre blanche. Il est recristallisé hors d'acétate d'éthyle et fond à 146,8-147,2  
L'analyse du C13H13ON2Br donne par calcul C=53,26;   H=4,47;   N=9,56; Br=27,26.

   On trouve C=53,05;   H=4,48;   N=9,76; Br=27,11. 



     EXEMPLE   II Préparation de la   2-(1-naphtylamino)-oxazoline.   



   On fait bouillir un litre d'eau et on y ajoute 15 g de N-(1-nahtyl)-N'-ss -brométhyl urée. A la fin d'une période de reflux de 15 minutes toute la matière est dissoute à l'exception d'une très petite quantité. 



  Le flacon est refroidi dans un bain de glace et la petite 

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 quantité de matière insoluble, ainsi qu'une.quantité addi- tionnelle de matière qui se sépare-par le refroidissement, sont enlevées par filtration. Une solution à 14 % d'hy- droxyde d'ammonium (30 mls) est ajoutée lentement et il se forme un précipité gommeux. Le précipité est extrait avec trois portions de 250 ml de chloroforme et les ex- traits mélangés sont lavés avec de l'eau. La couche orga- nique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et con- centrée sous vide. Un résidu cristallisé rosâtre est for- mé et ce résidu est trituré avec de l'éther et recristal- lisé hors d'isopropanol. Le produit fond de   123,6   à 126,0 L'analyse du CH13H12N20 donne :par calcul C = 73,56; H = 5,70; N = 13,20; on trouve C = 73,76; H = 5,79; N = 13,17. 



   EXEMPLE III 
 EMI11.1 
 Préparation de la N-. ( 2 r-chloro-l.naphtyl )-N t -chloréthyl urée. 
 EMI11.2 
 Une solution à 50 % d'hydroxydt '-'"'t potassium   (150 g)   refroidie à la glace est secouée avec une suspen- sion de 0,6 mole de chlorhydrate   de   -chloréthylamine dans   420   ml de benzène. La,couche benzénique contenant la base libre est séparée et séchée sur une petite quantité d'hydroxyde de potassium. L'agent de séchage est enlevé par filtration. A cette solution on ajoute, goutte à goût te et en refroidissant, une solution benzénique équimolé- culaire d'isocyanate de   2-chloro-1-naphtyle.   On laisse la solution au repos pendant'une heure pendant laquelle le produit se sépare. 



   EXEMPLE IV 
 EMI11.3 
 ?réparation de la 2-(2r-criloro-.1s-na ht  :Lamino -oxazodine. 



  On fait bouillir un litre d'eau et on y ajoute 15 g de N-(2-chloro-1-naphtyl)-IÎ'-à$ -chloréthyl-urée. On soumet la solution a un reflux pendant 15 minutes, on la 

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 refroidit et on la filtre. La solution est neutralisée avec   14   % d'hydroxyde d'ammonium et on extrait le préci- pité qui se forme avec trois portions de 250 ml de chlo- roforme. Les extraits mélangés sont lavés avec de l'eau      et la couche organique est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu cristallisé, qui se forme, est trituré avec de l'éther et est recristallisé. 



   EXEMPLE V 
 EMI12.1 
 Préparation de la N-( -diméth 1-1--na ht 1 -Nt- -chlor- éthyl-urée. 



   Une solution à 50 % d'hydroxyde de potassium (150 g) est secouée avec une suspension de 0,6 mole de chlorhydrate de chloréthylamine dans   420   ml de benzène. 



  La couche benzénique contenant la base libre est séparée et séchée sur une petite quantité d'hydroxyde de potas- sium. L'agent de séchage est enlevé par filtration. A      cette solution, on ajoute, goutte à goutte et en refroi- dissant, une solution benzénique équimoléculaire d'isocya' 
 EMI12.2 
 nate de 3,I-dimêthyl-1-naphtyle. La solution est laissée au repos pendant une heure pendant laquelle le produit se sépare. 



   EXEMPLE VI 
 EMI12.3 
 Préparation de la 2-(t,-diméthyl-l'-naphtylamine)-oxa- zoline. 



   On fait bouillir un litre d'eau et on y ajoute 
 EMI12.4 
 15 g de N-(3,4-diméthyl-l-naphtyl)-N'- -chloroéthyl urée. La solution est soumise à un reflux pendant 15 mi- nutes, refroidie et filtrée. Une solution à 10% d'hydro- xyde de sodium est ajoutée lentement et le précipité qui se forme est extrait avec trois portions de 250 ml de chloroforme. Les extraits mélangés sont lavés avec de l'eau et la couche organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre Le solvant est concentré sous   vide,   et 

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 le résidu qui se forme est trituré avec de l'éther et recristallisé. 



   EXEMPLE VII 
 EMI13.1 
 Préparation de la N-(2,5-di-iodo-l-naphtyl)-NI-É (p-to- luènesulfonyloxy)-éthyl urée. 



   Une solution à 50% d'hydroxyde de potassium (150 g), refroidie à la glace, est secouée avec une sus- 
 EMI13.2 
 pension de 0,6 mole de chlorhydrate de /3 - (p-toluènesulfo'" nyloxy)-éthylamine dans   420   ml de benzène. La couche . benzénique contenant la base libre est séparée et séchée au-dessus d'une petite quantité d'hydroxyde de potassium. 



  .L'agent de séchage est enlevé par filtration. A cette so- lution, on ajoute, goutte à goutte en refroidissant, uhe solution benzénique équimoléculaire d'isocyanate de 2,5- di-iodo-1-naphtyle. On laisse la solution au repos pen- dant une heure pendant laquelle le produit est précipité. 



     EXEMPLE   VIII 
 EMI13.3 
 Préparation de la 2-(29.5t-di-iodo-lt-naphtylamino)'oxa- zoline. 



   , On fait bouillir un litre d'eau et on y ajoute. 
 EMI13.4 
 15 g de N-(2,5-di-iodo-1-naphtyl)-NI- -(p-toluènesulfo- nyloxy)-éthyl urée. On soumet la solution à un reflux pendant 15 minutes, on..la refroidit et on la filtre. On ajoute une solution à 5% de bicarbonate de sodium et le précipité qui se   forme+est   extrait avec trois portions de 250 ml de chloroforme. Les extraits mélangés sont lavés avec de l'eau, la couche organique est séchée au-dessus du sulfate de sodium anhydre et est concentrée sous vide. 



  Le résidu, qui se forme, est trituré avec de l'éther et recristallisé. 



   EXEMPLE IX 
 EMI13.5 
 Préparation de N-(3,5-dithiopropyl-1-naphtyl)--N-(¯-mé- th,3 -chloro -éthyl urée.      

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   Une solution à 50   %   d'hydroxyde de potassium (150 g), refroidie à la glace, est secouée avec une sus- pension de 0,6 mole de chlorhydrate de ss -chloropropyla- mine dans 420 ml de benzène. La couche benzénique   conte-'   nant la base libre est séparée et séchée sur une petite quantité d'hydroxyde de potassium. L'agent de séchage est enlevé par filtration. A cette solution, on ajoute, goutte à goutte et en refroidissant, une solution benzé- nique équimoléculaire d'isocyanate de   3,5-di-thiopropy-   1-naphtyle. On laisse la solution au repos pendant une heure pendant laquelle le produit se sépare. 



   EXEMPLE X 
 EMI14.1 
 Préparation de la 2-(3\5'-dithiopropyl-l'-naphtylamino)- -méthyl-oxazoline. 



  On fait bouillir un litre d'eau et on y ajoute 
 EMI14.2 
 15 g de 1-(3,5-dithio-propyl-1-naphtyl)-Nt-chloropropyl urée. La solution est soumise à un reflux pendant 15 minutes, elle est refroidie et filtrée. Une solution à 14   % d'hydroxyde   d'ammonium est ajoutée lentement et le précipité qui se forme est extrait avec trois portions de 
250 ml de chloroforme. Les extraits mélangés sont lavés avec de l'eau et la couche organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et cpncentrée sous vide. Le résidu cristallisé qui se forme est trituré avec de l'é- ther et recristallisé. 



   EXEMPLE XI 
 EMI14.3 
 Préparation de N-(l-naphtyl)-Nt-/ -chloréthyl urée.      



   Une solution de 1,17 g d'isocyanate de ss-chlor éthyle dissous dans 25 ml d'éther, est ajoutée lentement, en agitant, à une solution dans l'éther (15 ml) de 1,43 g de 1-naphtyl amino dans   des conditions   anhydres pendant qu'elle est refroidie dans un bain de glace. La cristal- lisation commence pendant l'addition de l'isocyanate et 

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 continue pendant que la solution est au repos pendant une heure. La suspension est filtrée pour obtenir la N-(1- naphtyl)-N'-ss -chloréthyl urée qui fond à 158,8 - 160  après recristallisation hors de l'acétate d'éthyle. 



  L'analyse du C13H13ON2Cl donne par calcul : C =   62,77;   H = 5,27. On trouve : C 63,06; H 5,25. 



   Ce composé est converti en   2-(1-naphtylamino)-   oxazoline en utilisant le procédé de l'exemple II. 



   EXEMPLE XII 
 EMI15.1 
 Préparation de la N-(1--naphtyl)-Nt-3 -iodo éthyl urée.      



   Une solution d'isocyanate de ss -iodéthyle dans l'éther est ajoutée lentement, en agitant, à une solution dans l'éther de 1-naphtylamine dans des conditions anhy- dres pendant que l'on refroidit dans un bain de glace. 



  La cristallisation   commehce   pendant l'addition de l'iso- cyanate et continue pendant que la solution est au repos      pendant une heure. La suspension est filtrée pour qu'on obtienne la N-(1-naphtyl)-N'-ss   -iodéthyl   urée qui fond à   184,6 -   185,8  
L'analyse du C13H18ON2I donne, par calcul, C =   45,90;   H 3,85; N 8,24. 'On trouve C 46,68; H = 3,91 et N 8,20. 



   EXEMPLE XIII 
 EMI15.2 
 Préparation de la N-(l-naphtyl)-liP-Cj3 -n-butyl-/3 -chloro)- éthyl urée. 



   On secoue une solution à 50   %   d'hydroxyde de po- tassium (150 g), refroidie dans la glace, avec une suspen- sion de 0,6 mole de chlorhydrate de ss -chlorohexylamine dans 420 ml de benzène. La couche benzénique contenant la base libre est séparée et séchée sur une petite quanti- té d'hydroxyde de potassium. L'agent de séchage est enle- vé par filtration. A cette solution on ajoute, goutte à goutte et en refroidissant, une solution benzénique équi- 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 moléculaire dtisocyanate de 1-naphtyl. On laisse la solu- tion au repos pendant une heure pendant laquelle le pro- duit se sépare. 



   EXMPLE XIV 
 EMI16.1 
 Préparation de la 2-lt-naphtYlamino)-1-n¯butyl-oxazoline. 



  On fait bouillir un litre d'eau et on ajoute 15 g de N-(l-naPhtyl)-N'-3 -(chlorohexyl).urée. La solution est soumise à un reflux pendant 15 minutes, elle est re- froidie et filtrée. On ajoute une solution à   14     %   d'hy- droxyde d'ammonium et le précipité qui se forme est ex- trait avec trois portions de 250 ml de chloroforme. Les extraits combinés sont lavés avec de l'eau. La couche du organique est séchée sur/sulfate de sodium anhydre et est concentrée sous vide. Le résidu cristallisé qui se forme est trituré avec de l'éther et recristallisé. 



   EXEMPLE XV 
 EMI16.2 
 Préparation de la N-(2-méthyl-1-naphtyl)-N'-fi -(méthane- 
7 sulfonyloxy)-éthyl urée. 



   Une solution à 50% d'hydroxyde de potassium (150 g), refroidie dans la glace, est secouée avec une 
 EMI16.3 
 suspension de 0,6 mole de f3 - (méthanesulfonyloxy)-éthyl- amine dans   420   ml de benzène. La couche benzénique, conte- nant la base libre, est séparée et séchée sur une petite quantité d'hydroxyde de potassium. L'agent de séchage est enlevé par filtration. A cette solution on ajoute, goutte à goutte et en refroidissant, une solution benzé- nique équimoléculaire d'isocyanate de 2-méthyl-1-naphtyl. 



  On laisse la solution au repos pendant une heure pendant laquelle le produit se sépare. 



   EXEMPLE XVI Préparation de la   2-(2t-méthyl-lt-naphtylamino)-oxazoline.   



   On fait bouillir un litra d'eau et on y 
 EMI16.4 
 15 g de N- ( 2-méthyl-1-naphtyl ) -N -/3 - ( méthanesu@@@ 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 éthyl urée. On soumet la solution à un reflux pendant 15 minutes, on la refroidit et on la filtre. On ajoute len- tement une solution à 14   %   d'hydroxyde d'ammonium et le précipité qui se forme est extrait avec trois portions de 250 ml de chloroforme. Les extraits mélangés sont lavés avec de l'eau. La couche organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu cristallisé qui se forme est trituré avec de l'éther et cristallisé. 



   EXEMPLE XVII 
Le composé N-(1-naphtyl)-N'-ss -brométhyl urée est administré, par injection intraveineuse et à des doses de 1 à 5 mg/kg, à deux groupes de singes. 



   Après cette injection, les animaux se laissent caresser et on peut jouer avec eux à des degrés variables, Si on les laisse seuls, les signes somnolent d'une manière normale. Quand on s'en approche, ils ont conscience de la présence de la personne et acceptent et mangent de la nourriture. La durée de l'effet calmant.est d'environ deux à cinq heures. On constate que les animaux sont de- venus normaux à la fin d'une période de 24 heures. 



   Un effet analogue est obtenu quand le composé 2-(1'-naphtyl-amino)-oxazoline est administré d'une   maniés   re similaire mais le début de la période de tranquilisa- tion est plus rapide. 



   EXEMPLE XVIII 
On administre à cinq rats 50 mg/kg de succinate de 21-hydroxy-pregnanedione-sodium par injection intra- veineuse et on constate que la durée moyenne de l'effet anesthésique est de 58,4¯ 3,6 minutes. Pour un groupe analogue de rats, dans lesquels on a injecté, par voie intraveineuse, 10 mg/kg de   N-(1-naphtyl)-N'-/3-brométhyl   urée, 20 minutes avant l'injection de 50   mg/kg   de succi- 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 nate de 21-hydroxy-pregnanedione-sodium, la durée de l'effet anesthésique a augmenté jusqu'à 126,3 + 14,3 mi- 
 EMI18.1 
 nutes. Avec 10 mg/kg de N-(l-naphtyl)-N'-/3-brométhyl. urée, il ne se produit pas d'effet anesthésique. Des effets analogues sont observés avec d'autres composés selon l'invention. 



   EXEMPLE XIX 
On administre à sept rats 50 mg/kg de succinate de 21-hydroxy-pregnaneaione-sodium par voie buccale et ' on constate que la durée de l'effet anesthésique est de 47,4¯5,4 minutes. Pour un groupe analogue de rats aux- quels on a administré, par voie buccale, 50 mg/kg de 
 EMI18.2 
 N-{l-naphtyl)-N'-j3 -brométhyl urée deux heures avant l'administration, par voie buccale, de 50 mg/kg de succi- nate de 21-hydroxy-pregnanedione-sodium, la durée de l'effet anesthésique est augmentée jusqu'à 137,3 + 24,9 
 EMI18.3 
 minutes. Avec 10 mg/kg de N-(1-naphtyl)-N -brométhyl urée, il ne se produit aucun effet anesthésique. Des ef- fets analogues sont observés avec d'autres composés obte- nus selon l'invention. 



   EXEMPLE XX 
On prépare une base de comprimé en mélangeant les ingrédients suivants, dans les proportions en poids indiquées 
Sucrose U.S.P. 82,0 
Amidon de tapioca 13,6 
Stéarate de magnésium 4,4 
A cette base de comprimé, on mélange une quan- 
 EMI18.4 
 tité suffisante de N-{l-mlphtyl)-Nt-Y3 -éthyl-f -chloro) -éthyl urée pour former des comprimés contenant chacun 25 g de l'ingrédient actif. 



   EXEMPLE XXI   A   la base de comprimé de l'exemple XX, on   mélan-   

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
 EMI19.1 
 ge une quantité suffisante de 2-(2t-chloro-lt-naphtyla- mino) -oxazoline pour former des comprimés contenant chacun 0,5 mg de l'ingrédient actif. 



   EXEMPLE XXII 
On prépare une base de comprimés en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions en poids indiquées. 



   Sucrose U.S.P. 80,3 
Amidon de tapioca 13,2 
Stéarate de magnésium 6,5 A cette base on mélange une quantité suffisante de N-(1-. naphtyl)-N'-ss -(méthanesulfonyloxy)-éthyl urée pour former des composés contenant chacun 50 mg de l'ingrédient actif. 



   EXEMPLE XXIII 
A la base du comprimé de l'exemple XXII on 
 EMI19.2 
 mélange une quantité suffisante de 2-(2'-propyl-1'-naphtyl- amino)-oxazoline pour former des comprimés contenant cha- cun un mg de l'ingrédient actif. 



   EXEMPLE   XXIV   
On prépare une solution aqueuse contenant 0,005 % en poids de bromhydrate de   2-(lt-naphtylamino)-4-   méthyl-oxazoline en dissolvant le sel dans de l'eau dis- tillée   U.S.P.   



   EXEMPLE XXV 
De l'huile de sésame est stérilisée par chauf- fage à 120  pendant deux.heures.   Acette   huile on ajoute 
 EMI19.3 
 une quantité suffisante de Iv-(1-naphtyl)-N-j3 -iodéthyl urée pulvérisée pour former une suspension   à'0,025     %   en poids. La matière solide est soigneusement dispersée . dans l'huile en se servant d'un moulin à colloides. La suspension est ensuite filtrée à travers un tamis à 40 - 60 trous par centimètre linéaire et versée dans des am- poules stérilisées.

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé pour préparer une 2-(1-naphtylamino)-oxa- zoline sous forme de sa base libre on d'un sel d'addition avec un acide, dans lequel procédé on chauffe,, dans un milieu solvant, la N-(1-naphtyl)-N'-ss-(alcoyl substituée urée correspondante dans laquelle le substituantss est un atome de brome, chlore ou iode, ou un groupement méthane- sulfonoxy ou p-toluènesulfonylqxy et, si l'on désire obte- nir l'oxazoline sous forme de la baae libre, on précipite celle-ci par addition dtun réactif alcalin.

2. Procédé pour préparer une N-(1-naphtyl)-N'-ss (alcoyl substitué)urée, substituée ou non, dans lequel on fait réagir un isocyanate avec une amine, l'isocyanate étant un isocyanate de 1-naphtyle et l'amine étant une amine alcoylée substituée en6 ou l'isocyanate étant un isocyanate d'alcoyle substitué enss et l'aminè étant une 1-naphtylamine, le substituant en /1 étant, dans l'un'ou l'autre cas, un atome de brome, de chlore et d'iode ou un groupement méthanesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy et, si on le désire, on chauffe le produit de réaction obtenu dans un milieu solvant pour former une oxazoline dérivée de ladite urée.

3. Procédé suivant l'une ou ltautre des revendica- tions 1 et 2, dans lequel le noyau naphtyle est substitué par un à trois groupements alcoyle, alcoxy ou thio-alcoy- le contenant chacun jusqu'à quatre atomes de carbone et/ou par un à trois atomes de chlore, de brome ou d'iode.

4. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions précédentes, dans lequel en plus de l'addition du substituant p susdit, le groupement éthyle est substitué par un ou plusieurs groupements alcoyle contenant chacun jusqu'à quatre atomes de carbone, le nombre total des atomes de carbone dans lesdits substituants ne dépassant <Desc/Clms Page number 21> pas huit. - 5. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel EMI21.1 on produit de la 2-(le-naphtyl-amiro)-oxazoline.

6. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on produit de la 2-(3',4'-diméthyl-l'-naphtylamino)-oxa- zoline.

7. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on produit de la 2'-(2',5'-di-iodo-l'-naphtylamino)-oxazo- line.

8. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel EMI21.2 on produit de la 2-(3',5t-di-thiopropyl-lt-naphtylamino)- 5-méthyl-oxazoline.

9. Procédé su@@@t la revendication 1, dans lequel EMI21.3 on produit de la 2-(1"Ùaphtylamino)-4-n..butyl-oxazoline. 10. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on produit de la 2-(lt-naph-bylam-*Lno)-oxazoline.

11. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on produit de la 2-(2'-éthyloxy-l'-naphtylamino)-oxazo- line.

12. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel EMI21.4 on produit de la -(2-l.-chloro-l'--naphtylamino)-oxazoli- ne.

13. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel EMI21.5 on produit de la 2-(2-méth.yl-lt-naphtylamino)-oxazol.ne.

14. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on produit de la ?-(71-méthoxy-lt--naphtylamino)-oxazoline.

15. Procédé suivant la revendication 2, dans lequel on produit de la N-- ( 1-naphtyl )-.N'--p-iodéthyl urée.

16. Procédé suivant la revendication 2, dans lequel EMI21.6 on produit Ge la N-(l-naphtyl)-NI-3 -brométhyl urée.

17. Procédé suivant la revendication 2, dans lequel 'on produit, de la N-(3,1-diméthyl-1-naphtyl)-N-/j -chlor- 'éthyl urée.

18. Procéda suivant la revendication 2, dans lequel EMI21.7 la N-(2,.5-di-.iodo-1-nphtér'i )-N l3 .-(p-.toluénesulfonyloxy}- <Desc/Clms Page number 22> ethyl urée).

19. Procédé suivant la revendication 2, dans lequel on produit la N-(3,5-dithiopropyl-1-naphtyl)-Nt-chloro- propyl urée.

20. Procédé suivant la revendication 2, dans lequel on produit la N-(1-naphtyl)-N'-ss -brométhyl urée.

21. Procédé suivant la revendication 2, dans lequel on produit la N-(4-méthyl-1-naphtyl)-N'-ss -brométhyl urée.

22. Procédé suivant la revendication 2, dans lequel on produit la N-(2-chlro-1-naphtyl)-N'-ss -brométhyl urée, 23. Procédé suivant la revendication 2, dans lequel on produit la N-(4-méthoxy-1-naphtyl)-N'-ss -brométhyl urée.

24. Procédé suivant la revendication 2, dans lequel on produit la N-(2-méthoxy-1-naphtyl)-N'-ss -brométhyl urée.

25. Procédés de préparation d'oxazolines et d'urées, en substance, tels que décrits.

26. Oxazolines et urées préparées par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes.

27. N-(l-naphtyl)-N'-(éthyl substitué en curées, substituées ou non, dans leuelles : a) les substituants d'un noyau naphtyl substi- tué sont un des suivants : un à trois groupements alcoy- les, alcoxy et thio-alcoyles contenant chacun jusqu'à quatre atomes de carbone et un à trois atomes de chlore, de brome ou d'iode; b) le substituant en ss du groupement éthyle de ladite urée est choisi parmi les suivants : atomes de brome, de chlore et d'iode et des groupements méthane sulfonyloxy et p-toluène sulfonyloxy, et c) chaque substituant sur un atome de carbone substitué dudit groupement éthyle est un groupement al- <Desc/Clms Page number 23> coyle contenant jusqu'à quatre atomes de carbone, le nom- bre total des atomes de carbone dans lesdits substituants étant compris entre un et huit: 28.

N-(1-naphtyl)-N'-ss -iodéthyl urée.

29. N-(1-naphtyl)-N'-ss -brométhyl urée. EMI23.1

30. iV-. (3 li.--diméthyll-naphtyl)-N -3 -chio-éthyl urée.

31. N- (2 ,5-diodo-l-naphtyl)-liP-3 - (p-toluènesulfo- nyloxy)-éthyl urée.

32. N-{3,5-dithioproyl.-1-naphty'.)--'3t-chloraj.ropyl urée.

33. N-(1-naphtyl)-N'-ss -bromo-éthyl urée. EMI23.2

34. N. (h.-méthyl-1-naphtyl.)-Iv $-., -bx ométhyl. urée.

35. N-(2-chloro-l-naPhtYl)-N'-P -brtméthyl Jb.rée. 36. N- { l-mëthoxy-1-naphty7. ) mN 8'-. f3 -brométhyl urée. 37. Td- ( 2dmëthoxy-1-naphtyl ) -N f -f3 .bromëthyrl urée. 38. 2-tl'-naphtylamino)-oxazolii'ies substituées ou non en un sel d'addition acide de celles'-ci, dans les- quels : a) les substituants sur un noyau naphtyl substi- tué sont un des suivants : un à trois groupements alcoyles, alcoxy et thio-alcoyles contenant chacun jusqu'à quatre atomes de carbone et un à trois atomes de chlore, de brome ou d'iode, et b) chaque substituant d'un groupement méthylène substitué du noyau oxazoline est un groupement alcoyle ayant un à quatre atomes de carbone, le nombre total des atomes de carbone dans ces substituants étant compris tre un et huit. EMI23.3

39. 2- ( 1-naphtyla rnino ) m Oxâ zOline . l.U, 2-(3'?4.P-dirnahyl-lt-naphtylam.no)-oxazoline.

41. ' ^ { 2' , 5 -d iaUo19 -naphtyka;mina ) r3ca zoline.

42. - ( { , 5 --lithiopropyl-11-naphtylarnino )-.5.méthylW <Desc/Clms Page number 24> oxazoline. EMI24.1

43. 2- ( 1 '-naphtylamino)-4-n-butyl-oxa zoline.

44. 2-(1'-napétylamino)-oxazoline.

45. 2-(2t-éthyloxy-1'-naphtylamino)-oxazoline. 46. -(2-t-chloro-l'-naphtylamzno)-oxazoline.

47. 2-(21-méthyl-lt-naphtylamino)-oxazoline.

48. 2-(7'-méthoxy-1'-naphtylamino)-oxazoline.

49. Oxazolines et urées spécifiques décrites dans le présent mémoire.

50. Oxazolines et urées suivant l'une ou l'autre des revendications 27 à 49 associées à un véhicule phar- maceutique.