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La présente invention concerne un nouveau procède 'de préparation des dérivés de la pipérazine répondant à la formule générale :
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dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical
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alc.ol,,le, aryle, hydrohyalcoyle, tétrahTdro:oyrannyloxyalcoyle, W -(dialcoyloxy) alcoyle, hydroyyalcoyioxyalcoyie ou tétrahydropyrannyloxyalcoyioxyalcoyie .et RI représen-te 11.11. atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
L'invention concerne aussi, à titre de produits industriels nouveaux, les dérivés obtenus selon le procédé
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' de 1 invention.-'
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Le selon l'invention consiste à faire réagir
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l'alcool 1 .. , 3-oi-sc,-Lie Ri est un Et.oi.--e c::.'hydro;9ne et 1.1e.lcool rzêthallylirue, lorsque Ri est un radical #; Éthyle, sur une PiID6razine de forillule générale :
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dans laquelle R a la même signification que ci-dessus.
La réaction est effectuée avec ou sans solvant, en utilisant des réactifs et solvants -pratiquement anhydres, bien que des traces d'eau ne soient pas gênantes. On opère en milieu fortement basique, soit en présence d'un hydrate de métal alcalin, soit en présence d'un alcoolate alcalin, et de préférence de l'allylate de sodium. Comme solvant, on peut utiliser un alcool ou un autre solvant stable en milieu basique. Dans le cas de la pipérazine, on emploie avec avantage un solvant dont le point d'ébullition est voisin de celui de la pipérazine, ce qui facilite la distillation de la fraction de ce composé qui'n'aurait pas réagi.
Un solvant convenable est par exemple l'alcool isoamylique.
Il faut remarquer, et c'est l'un des 'avantages de la présente invention, que lorsque R représente un atome d'hydrogène, c'est-à-dire avec la pipérazine, on peut, en limitant le temps de contact entre les réactifs diriger la réaction de telle sorte qu'un seul groupe NH de la pipérazine se trouve.substitué.
Les composés obtenus selon l'invention sont des produits intermédiaires particulièrement précieux. Ils peuvent notamment être utilisés dans la préparation de phénothiazines comportant en position 10 un substituant
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pour cela., ;ils sont, per eXe(1.9l8, traitas par. un [:.ent r.halo&nFtion puis condenses sur- la photLizine ctoieie.
Les exemples suivants illustrent l'invention sens la limiter.
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EXEMPLE. 1. -
On chauffe à reflux pendant 20 heures 18 g d'alcool
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allylique, 10 g de :nétizyl-1 .iyérain et 4 g de soude. On ajoute alors 50 cm3 d'eau. et distille 50 cm3 de liquide. Le résidu est traité par 35 cm3 d'alcool isoamylique et la couche supérieure soumise à la distillation. On recueille 12 g de méthyl-1
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(hyc5.ro>y-3' propyl)-4 pipérazine distillant entre 108'et 1100 sous 3 mm de mercure.
EXEMPLE 2.-
On chauffe à 140 pendant 7 heures 24 g d'alcool ally-
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lique, 34,4 g de pioérazine anhydre et 16 g de soude. On traite ensuite par 40 cm3 d'eau et 100 cm3 d'alcool isoamylique. La couche organique est distillée et donne 3,'i g d' (hydrosiy-3' proyl)-1 piérazine distillant, entre 128 et 1320 sous 5 mm de mercure. EXEMPLE 3.-
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On chauffe à 14-0 pendant 7 heures 24 g d'a.lcool allylique, 34,4 g de pipërazine 8n:hycre, 1;je crn3 d'alcool isoamylique et 16 â de soude. On laisse refroidir à 100 , ajoute .0 cm3 eau décante la. couche aqueuse et distille la couche organique.
On obtient ainsi 18 g c¯'hyda o.y-3' propyl)-1 pipérazine on récupère 22 g de iérazine en solution d8llS !'alcool isoamyliQue pouvant servir à une opération ultérieure. EXEMPLE 4. -
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'On chauffe 12 g d'alcool #11-j=lic=ue, l'7,? g de pipérazine . anhydre et 4 x de potasse co.¯rc c..:!s l'e-e¯yle ?. On traite ensuite par 10 cl3 C' 22'U. et 50 (:=i¯3 C:' e.lCO'l -il!-que. iW. c0ucb.e organique .distillée donne 4cor d' (hyc:ro¯=-3' ¯ '1''''\''''; 1\ -1 '''l' '1'-) (r::; Z -; Tl P EXEMPLE 5.-
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A une solution de ?¯,3 s ce sodium dans 10 g d'alcool allylique on a.joute 10 g de méthyl-1 pipérazine et chauffe à reflux
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jusque ce que le liquide atteigne 140 . On ajoute tlors 50 cYr3 d'eau et distille jusc7v' à ce que l'on ait recueilli 50 cà=3 de distillât.
Le résidu, est repris :-ar 35 crf.3 c' alcool isop-ylique
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et la couche organique distillée. On obtient 9 Ç' de i=é-t?;.yl--1 (hyd.roxy-3' ?ro?yl)-4 pipérazine.
:=.1'LF 6.- On chauffe 22 heures à reflux 16,2 ,d e phénsTl-1 pipérazine, 18 g d3alcool allylique et 4 g de soude à $lu.
Apres refroidissement on verse le contenu du ballon dans 100 cm3 d'eau. Le solide blanc est essoré et recristallisé
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dans 200 cm3.de cyclohexane. On obtient 2U , g de .hényl-1 (hydrox-y-33 yropyl)-4 pipérazine fondant à 73 .
EXEMPLE 7 . -
On chauffe 18 heures à 120 13 g d' (hydroxy-2' éthyl)-1 pipérazine, 18 g d'alcool allylique et 4 g de soude à 84%. On ajoute 50 cm3 d'eau, distille jusqu'à atteindre 100 dans les vapeurs, puis le résidu liquide homogène est saturé de carbonate de potassium, et extrait 2 fois par 150 cm3 de benzène bouillant. Le benzène est évaporé et l'huile qui reste, cristalli-
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sant -froid,, est distillée. On obtient ainsi 9,2 g d-1(1-iydroxy- éthyl)-1 (hydroxy-3" propyl)-4 pipérazine fondent à 101 . EXEMPLE 8. -
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On clj 11""fe 5 heures à 125 21,4 g de (tétrs.hydropyrannyloxy-2' éthyl)-! pipérazine 4 g de soude à 81+'e) et 18 CI -- d'élcool allylique; après refroic1isseüent on aj-oute 50 cm3 d'e2,u et extrait 3 fois par 100 cm3 de benzène.
L' extrei t benzénique distillé donne 11- g de (tetreh7rtro-jyr,.P--nvioxy-2 é thyl) -1 (y dr 01y-î :?ro)yl)-4 pipérazine bouillant à l62-lc3 sous 1 #:1,x de mercure et on récupère 9e5 g de la (tétrahrd-ropsTre-rlij=loxy-2' éthyl)-1 pipérazine initiale.
En chauffant 20 heures à 125 on obtient 17,6 g de
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( té tr,a.hyGro ;ytanàoey-loJ#sr-2 ' éthyl)-1 (hydroxy-3" ;ro.9yl)-4 pipérazine.
Ef2:PL 9.- On chauffe zoo 11Eurc;.; 125 50,5 5 j, de (éi;<thoigT-2' , 2' éthyl)-1 pipérazine, 45 fi d'alcool allylique et 10 g de soude.
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1..=>r;;s refroidissement on ajoute 125 c3 d'eau et 8xtra.lt le liquide hoone ainsi obtenu successivement par 150, 100 et 100 c.ui3 de l:;.r:z8ne. Lé. SOlut7..J11 1)er.ZL11Îllue distillée donne 40 de (ci:wtno.:-2',2' éthyl)-l(hydroxy--3" propyl)-4 9ipÉrazine bouillant à 10-152 sous 1 mm de nercure.
EX?''IPLE 10.En opérant conaie dsns 1exemple 7 avec 23- g d'(hydroxy- étlxo;xjr-2' t.yl) -1 pipra-.ine 2.4 g d'alcool allylique et 5, 3 g de soude on obtient 14,5 G d,' (hyàro>iyéthoxsr-2' é.t?iyl) -1 (hydroxy-3" propyl)-4 piperazine bouillant à 160-165 sous 1 rem de mercure.
¯ ;lT'fPZI! 11. - En opérant comme dans 1-'e><ei,oeple 8 avec 33 É de (tétrahTdro:ylanr!yloxyc'tho>y-2' éthyl)-1 pipérazine 23 g d'alcool allylicue et 5,1 g de soude, on obtient 25 g de (tétrahydro- . y r er.ny7¯oxy-thoxST¯?' éthyl) -1 (hydr oxy--3" propyl)-4 pipérazine bouillant à 190-193 sous 1 inm de mercure. l±3Bll?' iP LB 12.On chauffe 20 heures à 1250 un mélange de 25 g de wéthyl-1 pipérazine, 54 g d'alcool r-réthE.lly1is.ue et 10 g de soude.
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Après refroidissement, on reprend la pète par 125 cm3 d'eau et on extrait par 150-100-100 cm3 de benzène. Le benzène ..distiller on
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obtient z de méthyl-l (hyc?¯roy--3' ùéthyl-2' propyl-1')-4 piperpzine bouillant à 135-137 sous 20 rim de saercure.
}y)r-t.1: LI) L}i lu . ¯ On chauffe 24 heures à 140 51,6 g de pipérazine, L;3, g d'alcool npthallylique et 12 g de soude. On reprend par 30 cm3 à'eru et 100 cm3 d' F.1cool iS0é:'ny1ic;ue. La solution alcoolique est distillée. On obtient 42 g c.' (ï.rc.ro=y-3' mr'thyl-2' pr<oi?irl-1')-1 eir.zine9 liquide visrueux bouillant à 10-1.. sous 1 Il1!n de mercure.
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The present invention relates to a new process' for the preparation of piperazine derivatives corresponding to the general formula:
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in which R represents a hydrogen atom or a radical
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alkol ,, aryl, hydrohyalkyl, tetrahTdro: oyrannyloxyalkyl, W - (dialkoyloxy) alkyl, hydroyyalkylioxyalkoyie or tetrahydropyrannyloxyalcoyioxyalcoyie. and RI represents 11.11. hydrogen atom or a methyl radical.
The invention also relates, as new industrial products, to the derivatives obtained according to the process.
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'of 1 invention.-'
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The according to the invention consists in reacting
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the alcohol 1 .., 3-oi-sc, -Lie Ri is an Et.oi .-- e c ::. 'hydro; 9ne and 1.1e.rzêthallylirue alcohol, when Ri is a radical #; Ethyl, on a PiID6razine of general formula:
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where R has the same meaning as above.
The reaction is carried out with or without a solvent, using essentially anhydrous reagents and solvents, although traces of water are not a problem. The operation is carried out in a strongly basic medium, either in the presence of an alkali metal hydrate, or in the presence of an alkali alcoholate, and preferably sodium allylate. As solvent, it is possible to use an alcohol or another solvent which is stable in a basic medium. In the case of piperazine, it is advantageous to employ a solvent whose boiling point is close to that of piperazine, which facilitates the distillation of the fraction of this compound which would not have reacted.
A suitable solvent is, for example, isoamyl alcohol.
It should be noted, and this is one of the 'advantages of the present invention, that when R represents a hydrogen atom, that is to say with piperazine, it is possible, by limiting the contact time between the reagents direct the reaction such that only one NH group of the piperazine is substituted.
The compounds obtained according to the invention are particularly valuable intermediate products. They can in particular be used in the preparation of phenothiazines comprising in position 10 a substituent
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for that.,; they are, per eXe (1.9l8, treated by. un [: .ent r.halo & nFtion then condense on the photLizine ctoieie.
The following examples illustrate the invention in the sense of limiting it.
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EXAMPLE. 1. -
18 g of alcohol are heated at reflux for 20 hours
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allyl, 10 g of: netizyl-1 .iyérain and 4 g of soda. 50 cm3 of water are then added. and distills 50 cm3 of liquid. The residue is treated with 35 cm3 of isoamyl alcohol and the upper layer subjected to distillation. 12 g of 1-methyl are collected
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(hyc5.ro> y-3 'propyl) -4 piperazine distilling between 108' and 1100 under 3 mm of mercury.
EXAMPLE 2.-
24 g of ally- alcohol are heated at 140 for 7 hours.
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lic, 34.4 g of anhydrous pioerazine and 16 g of sodium hydroxide. Then treated with 40 cm3 of water and 100 cm3 of isoamyl alcohol. The organic layer is distilled and gives 3.1 g of distilling (hydrosiy-3 'proyl) -1 piezine, between 128 and 1320 under 5 mm of mercury. EXAMPLE 3.-
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24 g of allyl alcohol, 34.4 g of 8n piperazine: hycre, 1 ml of isoamyl alcohol and 16% of soda are heated at 14-0 for 7 hours. Allowed to cool to 100, add .0 cm3 of decanted water. aqueous layer and distils the organic layer.
This gives 18 g of hyda o.y-3 'propyl) -1 piperazine, 22 g of ierazine in isoamyl alcohol solution which can be used for a subsequent operation are recovered. EXAMPLE 4. -
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'We heat 12 g of alcohol # 11-j = lic = ue, l'7 ,? g of piperazine. anhydrous and 4 x potash co.¯rc c ..:! s e-ēyle?. Then treated with 10 c13 C '22'U. and 50 (: = ī3 C: 'e.lCO'l -il! -that. iW. c0ucb.e organic .distilled gives 4cor d' (hyc: rō = -3 '¯' 1 '' '' \ '' ''; 1 \ -1 '' 'l' '1'-) (r ::; Z -; Tl P EXAMPLE 5.-
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To a solution of? ¯, 3 s this sodium in 10 g of allyl alcohol was added 10 g of methyl-1 piperazine and heated to reflux
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until the liquid reaches 140. 50 cYr3 of water are then added and distilled until 50 cc = 3 of distillate have been collected.
The residue is taken up: -ar 35 crf. 3 c 'isop-yl alcohol
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and the distilled organic layer. This gives 9 C 'of i = t?;. Yl - 1 (3' hydroxy? Ro? Yl) -4 piperazine.
: =. 1'LF 6.- Was heated 22 hours at reflux 16.2, e phensTl-1 piperazine, 18 g of allyl alcohol and 4 g of sodium hydroxide at $ lu.
After cooling, the contents of the flask are poured into 100 cm3 of water. The white solid is drained and recrystallized
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in 200 cc of cyclohexane. 2U, g of .henyl-1 (hydrox-y-33 yropyl) -4 piperazine is obtained, melting at 73.
EXAMPLE 7. -
18 hours are heated at 120 13 g of (2-hydroxyethyl) -1 piperazine, 18 g of allyl alcohol and 4 g of 84% sodium hydroxide. 50 cm3 of water are added, distilled until it reaches 100 in the vapors, then the homogeneous liquid residue is saturated with potassium carbonate, and extracted twice with 150 cm3 of boiling benzene. The benzene is evaporated and the oil which remains crystallized.
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cold, is distilled. 9.2 g of d-1 (1-hydroxyethyl) -1 (hydroxy-3 "propyl) -4 piperazine are thus obtained, melting at 101. EXAMPLE 8 -
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21.4 g of (tetrs.hydropyranyloxy-2 'ethyl) - are clj 11 "" 5 hours at 125! piperazine 4 g of sodium hydroxide at 81 + 'e) and 18 CI - of allyl alcohol; after cooling 50 cm3 of e2, u are added and extracted 3 times with 100 cm3 of benzene.
The distilled benzene extract gives 11- g of (tetreh7rtro-jyr, .P - nvioxy-2ethyl) -1 (y dr 01y-î:? Ro) yl) -4 piperazine boiling at 162-lc3 under 1 #: 1.x of mercury and 9e5 g of the initial (tetrahrd-ropsTre-rlij = loxy-2 'ethyl) -1 piperazine are recovered.
By heating 20 hours at 125 we obtain 17.6 g of
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(té tr, a.hyGro; ytanàoey-loJ # sr-2 'ethyl) -1 (hydroxy-3 "; ro.9yl) -4 piperazine.
Ef2: PL 9.- We heat zoo 11Eurc;.; 125 50.5 5 d, of (éi; <thoigT-2 ', 2' ethyl) -1 piperazine, 45% of allyl alcohol and 10 g of sodium hydroxide.
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1 .. => r ;; s cooling is added 125 c3 of water and 8xtra.lt the hoone liquid thus obtained successively by 150, 100 and 100 cui3 of l:;. R: z8ne. The. SOlut7..J11 1) er.ZL11Illue distilled gives 40 of (ci: wtno.: - 2 ', 2' ethyl) -l (hydroxy - 3 "propyl) -4 9ipErazine boiling at 10-152 under 1 mm of nercury .
EX? '' IPLE 10. By operating conaie dsns 1example 7 with 23- g of (hydroxy- etlxo; xjr-2 't.yl) -1 pipra-.ine 2.4 g of allyl alcohol and 5.3 g of soda is obtained 14.5 g of '(hyàro> iyethoxsr-2' é.t? iyl) -1 (hydroxy-3 "propyl) -4 piperazine boiling at 160-165 under 1 rem of mercury.
¯; lT'fPZI! 11. - By operating as in 1-'e> <ei, oeple 8 with 33 É of (tetrahTdro: ylanr! Yloxyc'tho> y-2 'ethyl) -1 piperazine 23 g of allylic alcohol and 5.1 g of sodium hydroxide, 25 g of (tetrahydro-. yr er.ny7¯oxy-thoxST¯? ethyl) -1 (hydroxy-3 "propyl) -4 piperazine are obtained, boiling at 190-193 under 1 inm of mercury. l ± 3Bll? ' iP LB 12. A mixture of 25 g of 1-methylpiperazine, 54 g of r-rethE.lly1is.ue alcohol and 10 g of sodium hydroxide is heated for 20 hours at 1250.
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After cooling, the pète is taken up in 125 cm3 of water and extracted with 150-100-100 cm3 of benzene. Benzene ..distill on
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obtains z from methyl-1 (hyc? ¯roy - 3 'ethyl-2' propyl-1 ') - 4 piperpzine boiling at 135-137 under 20 rim of saercury.
} y) r-t.1: LI) L} i lu. ¯ One heats 24 hours with 140 51.6 g of piperazine, L; 3, g of npthallyl alcohol and 12 g of soda. The residue is taken up in 30 cm3 of eru and 100 cm3 of F.1cool iS0é: 'ny1ic; ue. The alcoholic solution is distilled. 42 g c. (ï.rc.ro = y-3 'mr'thyl-2' pr <oi? irl-1 ') - 1 eir.zine9 viscous liquid boiling at 10-1 .. under 1 Il1! n of mercury.