BE558449A

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Publication number: BE558449A
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Description


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   -. Dans le brevet principal on décrit la préparation' de nouvelles anilides de formule : 
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 dans laquelle Ar signifie un radical aryle au moins sub- stitué en position o.o  par un alcoyle inférieur, un al-   coxy   ou de l'halogène, R1et R2 sont des radicaux alcoy-   lènes   droits ou ramifiés, Am est un groupe aminé   substi-   tué ou non substitué, et X est de l'oxygène, du soufre, SO, SO2, NH ou N substitué. 



   Ces nouvelles anilides sont des anesthésiques de valeur. Elles sont, suivant leur constitution,   utilisa-   bles pour l'anesthésie de surface ou pour l'anesthésie générale. 



   Au cours des travaux sur le groupe on a découvert 

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 que les anesthésiques locaux de formule I, dans laauelle Ar signifie un phényle substitué en position ortho par de l'halogène, en particulier du chlore ou du brome, ou par un groupe méthoxy de phényle substitué, se distin- guent par leur forte activité et par leur toxicité éton- namment basse. 



   On a comparé entre elles les anilides d'acide 
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 N-beta-diéthylamino-éthyl-N-méthyl-aminoaoétique, qui sont substituées en position ortho par un méthyle, en position o,o' par deux méthyle, en position o,o' par un chlore et un méthyle, en position o,o' par deux atomes de chlore et en position ortho par un atome de chlore, concernant la durée de l'anesthésie d'une solution à 1% et la toxicité sous-cutanée chez la souris. 



   On a fait comme observation à cette occasion que : a) le composé o-méthylé provoque une durée d'anesthésie de 32 minutes; b) le composé   o,o'-diméthylé   une durée d'anesthésie de 54 minutes; c) le composé o,o'-chloro-méthylé une durée d'anesthésie de 98 minutes; d) le composé   o,o'-dichloré   une durée d'anesthésie de 49 minutes, et e) le composé o-monochloré une durée d'anesthésie de 133 minutes. 



   Pour les mêmes composés on a trouvé les toxicités moyennes suivantes   (LD50),   exprimées en   mg/20   g de sou- ris : 
 EMI2.2 
 
<tb> a) <SEP> 15,6
<tb> 
<tb> b) <SEP> 9,1
<tb> 
<tb> c) <SEP> 14,6
<tb> 
<tb> d) <SEP> 10,1
<tb> 
<tb> e) <SEP> 27,8
<tb> 
 

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 Le fait que les o-haloanilides puissent être 
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 plus fortement actives que les o-méthylanilides était à prévoir éventuellement à partir d'exemples déjà connus. 



  Mais ce qui surprend,   c'est   que l'on puisse constater des différences aussi significatives dans l'efficacité, les composés o-chlorés   é-cant   plus de 4 fois plus actifs que les composés o-méthylés. 



   On vient de constater avec étonnement que les composés o-chlorés sont notablement moins toxiques com- parativement aux composés   o-méthylés.   Dans le cas spé- cial donné plus haut, le composé   o-chloré   est à considé- rer comme étant environ 1,8 fois moins toxique que'le composé o-méthylé. 



   Si l'on calcule suivant une équation donnée par LUDEMA l'aptitude à l'emploi des divers   composés,   on ob- tient : 
 EMI3.2 
 
<tb> pour <SEP> la <SEP> substance <SEP> a) <SEP> la <SEP> valeur <SEP> de <SEP> 10,60
<tb> 
 
 EMI3.3 
 et il n b) n Il " 13,02 Il Il Il c) Il Il Il 25,82 Il a n d) Il Il Il '9 r75 Il Il Il ex Il il II' 49,80 
En d'autres termes, la substance e) possède donc un facteur de sécurité 4 fois plus grand que la substance a), et un facteur de sécurité 3,8 à 3,9 fois plus grand que la substance b). Mais le composé o-monochloré e) est aussi nettement supérieur au composé c) le plus actif 
 EMI3.4 
 dans cette série, le composé o,o -chloro-méthylé, concer- nant la puissance d'action et la tolérance; on attribue à l'anilide e) pratiquement un chiffre double d'aptitude à l'emploi comparé à celui de l'anilide c). 



   Comme déjà décrit dans le brevet principal, on peut préparer les nouvelles anilides par réaction d'ani- lines de formule : 
Ar -NH2 II 

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 ou de leurs dérivés réactifs, avec des acides de fermul 
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 gaac - R - X - R2 - Aan III ou leurs dérivés réactifs, suivant les méthodes usuelles pour la formation des amides. 



   On peut donc à titre d'exemple faire réagir des anilines de formule II, ou leurs sels, avec des acides de formule III en présence d'agents séparateurs d'eau comme le pentoxyde de phosphore, le trichlorure de phos- phore, le pentachlorure de phosphore, etc. On peut en outre aussi faire réagir les isocyanates ou les halogé- nures de   carbamyle;   les composés phosphazotés, les anili- des d'acide phosphorique ou arsénique, etc., obtenables aisément à partir des anilines, avec les acides de for- mule III en adoptant des conditions en rapport. 



   Au lieu des acides libres III on peut encore faire appel à leurs dérivés fonctionnels pour la formation de l'anilide. On peut par exemple employer les halogénures, esters, anhydrides, anhydrides mixtes, etc. 



     On   peut encore modifier le procédé décrit plus haut en employant au lieu d'acides de formule III des acides ou leurs dérivés fonctionnels réactifs qui con- tiennent au lieu du groupe basique   Am   un reste que l'on peut convertir aisément en un des groupes basiques sou- haités. 



   Un tel reste peut par exemple consister en un a- tome d'halogène ou en un reste réagissant de manière ana- logue, comme par exemple un reste alcoyl- ou arylsulfonyl- oxy. On peut les convertir par réaction avec de l'ammo- niac ou des amines, le cas échéant en présence d'agents de condensation basiques, en un groupe aminé ou aminé substitué. 



   Ce reste peut être par exemple aussi un groupe carbonyle qui, à l'aide d'ammoniac ou d'amines et d'a- gents réducteurs, peut être converti en un groupe aminé ou aminé substitué. 

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   On arrive ainsi à des anilides de valeur lorsqu' on fait réagir de la 2-chloraniline ou 2-bromaniline, ou de l'acide diméthylaminoéthoxyacétique, 2-méthoxyaniline avec/de l'acide diméthylaminoéthoxypro- pionique, de l'acide   diméthylaminoéthoxybutyrique,   ou les composés correspondants diéthylamino-, dipropylamino- pipéridino-, pyrrolidino-,/etc., -alcoxy. 



   On arrive à des   composés.qui,   indépendamment du blocage nerveux, présentent aussi une bonne activité de surface, lorsqu'on fait réagir de la 2-chloraniline ou   2-bromaniline   ou 2-méthoxyaniline avec des acides sec . -   tert.-aminoalcoylaminoalcanoïques   ou leurs dérivés. 
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  Comme acides sec.- ou tert.-aminoalcoylaminoalcanoîques on peut employer : l'acide diéthylaminoétbyl-méthyl-amino- acétique, l'acide   pyrrolidinoéthyl-méthyl-aminoacétique   ou les acides propioniques substitués de manière corres- pondantes et leurs homologues. 



   Au lieu de 2-chloraniline ou de 2-bromaniline on peut également faire réagir des   2-chlor-   ou 2-bromanilinws qui contiennent dans le phényle encore d'autres substi- tuants. 



   On arrive à des substances présentant de même une 
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 bonne activité lorsqu'on utilise de la 2.-chloro-4-méthyl.. aniline, 2,4-dichloraniline, 2-chloro-6-méthoxyaniline ou les dérivés bromés analogues comme anilines de départ. 



   Le procédé décrit plus haut, qui consiste en une formation d'anilide à partir d'un acide préformé et d'une aniline, peut encore s'effectuer par stades. On peut par exemple obtenir suivant les méthodes décrites au début des anilides de formule : 
 EMI5.3 
 que l'on fait ensuite réagir avec des composés de formule 
X' -R2-Am V en l'occurrence Ar, R1,R2 et Am dans les deux formuler 

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 ont la signification déjà mentionnée, tandis qu'un des symboles X' signifie un reste réactif, par exemple de l'halogène, et l'autre un des hétéroatomes ou groupes d'hétéroatomes conjointement avec un atome d'hydrogène ou un autre reste aisément séparable. 



   Suivant ce procédé on peut par exemple préparer une anilide d'acide haloalcanoique suivant les procédés cités précédemment et faire réagir celle-ci avec un aminoalcanol non substitué ou substitué ou avec un sel alcalin d'un tel composé. D'un autre côté on peut égale- 
 EMI6.1 
 ment préparer une anilide d'acide hydroxyalcanoique et faire réagir celle-ci avec un halogénure d'aminoalcoyle en présence d'agents de condensation basiques, en vue de parvenir à des composés du même type. 



   Pour terminer on peut aussi obtenir les anilides 
 EMI6.2 
 d'acides amînoalcoylaminoalcanoîques par réaction d'aci- des haloalcanoîques avec des alceylène diaminep, ou par réaction d'anilides d'acides aminoalcanoiques avec des halogénures d'aminoalcoyle. 



   On peut par exemple par ces procédés faire réagir de la 2-chloro- ou 2-bromoanilide d'acide   chloracétique,   ou de la   2-méthoxyanilide   d'acide   chloracétique,   avec de la   2-diéthylaminoéthyl-méthylamine,   de la 2-diéthyl- aminoéthyl-1-méthylamine, de la 2-diéthylaminoéthyl- 
 EMI6.3 
 propylamine, de la 2-diéthylminoéthyl-isopropylamine, de la   2-pyrrolidinoéthyl-méthylamine,   de la 2-pyrroli- dinoéthyl-éthylamine, de la 3-pyrrolidinopropyl-méthyl- 
 EMI6.4 
 amine, de la 3-pyrrolidinopropyl propylamiz2e, de la 2- pyrrolidinoéthyl-benzylamine, etc. 



   Dans les anilides formées de formule 1 on peut finalement introduire dans le groupe Am, au cas   où   celui- ci est non substitué ou n'est substitué qu'une fois, en- core un ou deux substituants par réaction de l'anilide 
 EMI6.5 
 avec des agents d'alcoylation ou d'ara,lcoylation. Par 

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 agents d'alcoylation il faut entendre aussi bien les es- ters réactifs d'alcanols,   d'alkénols,   d'alkonols et d'aralcanols que les aldéhydes ou cétones correspondante et des agents de réduction. 



   Comme mentionné au début, le groupe Am peut au reste être également quaternaire,, cas où l'on peut   déqua-   terner le groupe d'ammonium quaternaire par chauffage en présence ou en l'absence d'un solvant (à point d'ébulli- tion élevé), tout comme on peut aussi, au cas où un ou plusieurs des substituants peut être séparables par hy- drogénation (groupes benzyle ou groupes benzyle substi- tués), convertir le groupe d'ammonium, quaternaire par hydrogénation catalytique en groupe aminé tertiaire ou secondaire. 



   Les anilides ainsi formées, répondant   à   la formula donnée au début, peuvent ou sont avantageusement isolées sous la forme de leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. Comme acides minéraux on peut employer pour la formation d'un sel :l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, les acides phospho- riques; comme acides organiques :  1 acide   acétique, l'a- cide glycolique, l'acide citrique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide   maléique,   l'acide dihydroxy- maléique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide hydroxy- éthane-sulfonique etc.... 



  Exemple 1 - 
On chauffe pendant 4 heures à l'ébullition une mole de 2-chloranilide d'acide chloracétiqeu et 2 moles de pyrrolidinoéthylbenzylamine dans   la.   quantité quadruple d'éthanol absoluo Ensuite on traite le tout avec de la vapeur d'eau, on sature alors la solution aqueuse avec du chlorure de sodium et on extrait à   l'éther.   Après séchage on évapore la solution éthérée et l'on distille le résidu sous un vide poussé. La 2-chloranilide d'acide   N-bêta-    @   

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 pyrrolidinoéthyl-N-benzylaminoacétique ainsi obtenue, bouillant sous 0,005 mm   à     140-143 C,   est dissoute dans de l'éther et l'on précipite le dichlorhydrate à l'aide d'a- cide chlorhydrique éthéré.

   Ce dichlorhydrate constitue une poudre   hydroscopique   qui fond entre 178 et   180 0.   



  Exemple 2 - 
Comme décrit dans l'exemple 1, on peut préparer : la 2-chloranilide d'acide N-pipéridinoéthyl-N-méthyl-   aminoacétique,   P.E. sous 0,012 mm : 144 . 



   P.F. du dichlorhydrate :   218-220 C   avec dé- composition, solubilités du dichlorhydrate :modérément soluble dans l'eau froide et dans l'alcool bouillant. 



  Exemple 3 - 
2-chloranilide d'acide   N-pyrrolidinoéthyl-N-méthyl   alpha-aminopropionique. 
 EMI8.1 
 l'.F. du dichlorhydrate : 1&7,5-'!70 C solubilités du dichlorhydrate :modérément soluble dans l'eau froide et dans l'alcool bouillant, pratiquement insoluble dans l'acétate d'éthyle.et l'éther. 



  Exemple 4 -   2-chloranilide   d'acide   N-diéthylaminoéthyl-N-   méthyl-alpha-aminopropionique. 



  P. F. du dichlorhydrate : 155-160 c. avec décomposition solubilités du dichlorhydrate : aisément soluble dans l'eau et dans l'alcool bouillant, très peu soluble dans l'acétate d'éthyle. 



  Exemple 5 - 
2-chloranilide d'acide N-diéthylaminoéthyl-N- méthyl-aminoaoétique. 



  P.E. sous 0,07   mm :     150 C   P.F. du dichlorhydrate : 160-161,5 C avec décomposition solubilités du dichlorhydrate : aisément soluble dans l'eau, peu soluble à insoluble dans l'acétate d'éthyle. 

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  Exemple  6   
2-bromanilide d'acide   N-diéthylaminoéthyl-N-métbyl-   aminoacétique. 



  P.F. du   dichlorhydrate :   210-220 C avec décomposition. 



    Exemple 7 -    
Par chauffage de quantités équimoléculaires de 2-chloranilide d'acide méthylaminoacétique (obtenable par réaction de la 2-chloranilide d'acide chloracétique avec de la méthylamine   dans.du     méthanol   en récipient fermé) et de chlorure de pipéridinoéthyle dans du ben- zène ou de l'éthanol en présence de carbonate de potas- sium, on obtient la 2-ehloranilide d'acide   N-pipéridino-   
 EMI9.1 
 éthyl-N-méthy1aminoacétique sous la forme d'une huile incolore bouillant sous 0,012 mm à   144 C.   Le   dichlorhy-   drate de la base peut être obtenu dans de l'éther à l'ai- de d'acide chlorhydrique éthéré; il fond à   218-22000   avec décomposition. 



  Exemple 8-   2-chloranilide   d'acide   pyrrolidinoéthyl-N-éthyl-   
 EMI9.2 
 am3.noacét.que. 



  P.E. sous 0,05 mm : 153 C. 



  P.F. du dichlorhydrate : 161-163 C avec décomposition. 



  Exemple9- 
 EMI9.3 
 2-bromoanilide d'acide py.i,rolidinoéthyl-N-éthyl . aminoacétique. 



  P.F. du dichlorhydrate : 180-182 C avec décomposition. 



  Exemple 10 - 
 EMI9.4 
 2-ehloranilide d'acide pyrrolidinoéthyl-N-méthyl-   aminoacétique.   



  P.E. sous 0,005 mm : 140-143 C. 



  P.F. du dichlorhydrate : 201-203  avec décomposition. 



  Exemple 11- 
 EMI9.5 
 2c hloranilide d'acide pipéridil1oéGhyl-J)T-é"/jhylami- no-acétique. 

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  P.E. sous 0,05 mm :   158 0.   



  P.F. du dichlorhydrate : 174-177 C avec décomposition. 



  Exemple 12 -   2-chloro-5-méthyl-anilide   d'acide pyrrolidinoéthyl-   N-méthylaminoacétique.   



  P.F. du dichlorhydrate : 197-198 C avec décomposition. 



    Exemple 13 -    
 EMI10.1 
 2-chloranilide d'acide N-diéthylam.inoéthyl-N- éthylaminoacétique. 



  P.E. sous 0,1 mm :   158 0.   pH d'une solution aqueuse à   2% du   dichlorhydrate : 7,3. 



    Exemple 14 -    
 EMI10.2 
 2-chloranilide d'acide N-dimëthylaminoëthyl-N- méthylaminoacétique. 



  P.E. sous 0,01 mm :   125 C.   



  P.F. du dichlorhydrate : 185-187 C. 



  Exemple 15 - 
2-méthoxyanilide d'acide N-diéthylaminoéthyl-N- méthylaminoacétique. 



  P.E. sous 0,005 mm : 145 C. pH d'une solution aqueuse à   2%   du dichlorhydrate : 7,0. 



  Exemple 16 -   2-chloranilide   d'acide N-diméthylaminoéthyl-N-   éthylaminoacétique.   



  P.E. sous 0,01 mm : 125 C pH d'une solution aqueuse à   2%   du dichlorhydrate : 6,9. 



  Exemple 17 - 
2-méthoxyanilide d'acide pyrrolidinoéthyl-N-méthyl- aminoacétique. 



  P.E. sous 0,005 mm :   170 C.   



  P.F. du dichlorhydrate : 218-222 C. 



    Exemple 418 -    
 EMI10.3 
 2-chloranilide d'acide bêta-diéthylaminoéthyl- thioacétique. 

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  P.E. sous 0,04 mm:150-152 C Exemple 19- 
 EMI11.1 
 2-chloranilide d'acide 'oCta-diméthylaminoéthyl- thioacétique, 
 EMI11.2 
 P.F. du dichlorhydrate , 922-'I23 C. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

REVENDICATIONS Variante du procédé suivant le brevet principal pour la préparation de nouvelles anilides exerçant une action anestésique locale et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on convertit, au lieu d'une aniline disubsti- tuée en position o.o;, une o-haloaniline, de préférence une o-chloraniline ou une o-bromaniline, ou une 2-métho- xyaniline, en une anilide de formule :

EMI11.3 Ar - NH -00 -ruz - R2 -Am dans cette formule Ar représentant un radical phényle substitué en position ortho par de l'halogène, de préfé- rence du brome ou du chlore, ou par un groupe méthoxy de phényle substitué, R1 et R2 représentant des radicaux al- coylènes droits ou ramifiés, Am un groupe aminé substitué ou non substitué, X de l'oxygène, du soufre, SO S02 , NH ou N substitué. **ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.