LU83963A1 - Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques,leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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LU83963A1
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Philippe Dostert
Michel Langlois
Alain Lacour
Benedetti Margherita Strolin
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Delalande Sa
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Description

A' « 1
La presente invention a pour objet de nouveaux dérives de la phényl-3 oxazolidinone-2 substituée en position -5 par un groupe aminométhyle, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
Ces nouveaux dérivés répondent plus précisément à la formule gêné- 5 raie î ^-v Γ\ NH - R Ar“(X)n"W" Νγ° (I) 10 dans laquelle : - R représente soit un atome d’hydrogêne, soit un groupe alkyle linéaire ou Î ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou propargyle ; - Ar représente un groupe phënyle ; phënyle substitué par un atome d’halogène ! ou par un groupe trifluorométhyle ; ou le groupe (chloro-3 fluoro-4)phênyle ; 15 et, - n est soit égal à zéro, soit égal à 1 auquel cas X est un enchaînement choisi parmi les suivants î -CH=CH-, -C=C-, -CH^-O- dont le groupe CH^ est relié à Ar ; le couple (Ar, R) ne pouvant toutefois prendre les valeurs suivantes ï 20 (C6H5, H), (C6H5, CH3), (m-Cl-C6H4, H), (m-Cl-C^, CH3), (p-F-C^, H), (p-F-CgH^, CH3) quand Ar-{X)-représ ente l'enchaînement Ar-Cï^-O-.
La présente invention concerne également les sels d’addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I), ces acides pouvant être minéraux tels que l’acide chlorhydrique ou organiques tels que l’acide ^ 25 mésylique.
Le procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'inven-tion consiste : - à condenser les amines de formule m R’ - NH2 (II) 30 dans laquelle R' représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe propargyle, avec les tosylates ou mésylates de formule :
^ /r~\V OSO -R
35 te-<X>„-OV° <m> 0 dans laquelle Ar, X et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Rj représente le groupe méthyle ou le groupe p-tolyle, cette condensation étant effectuée de préférence en autoclave à 120°C et en milieu al- t 2 ·> coolique tel que le méthanol ou l'éthanol, ce qui conduit aux composés de ► formule (I) pourlesquels R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe propargyle ; et - â condenser le phtalimide de potassium, au reflux de préférence dans le to-5 luène, en présence d'un catalyseur dit de "transfert de phase" tel que le bromure d'hexadécyltributyl phosphonium .'par exemple, sur les composés de formule (III)» puis à traiter les composés intermédiaires ainsi obtenus de formule : 0 «vO-'^’V0 “ 0 0 ^ dans laquelle Ar, n et X ont les mêmes significations que dans la formule ^ (I) par l'hydrate d'hydrazine au reflux dans un solvant alcoolique tel que 15 l'éthanol par exemple, ce qui conduit aux composés de formule (I) pour lesquels R » H.
Les composés de formule (III) sont obtenus par action du chlorure de mésyle ou de tosyle, de préférence en milieu chlorure de méthylène et en présence d'un agent basique telle la triéthylamine, sur les composés de 20 formule : fMa~\ ou
Ar-(X) N^O (V) ^ 25 dans laquelle Ar, n et X ont les mêmes significations que dans la formule (I),
Les composés de formule (V) nouveaux, I savoir ceux pour lesquels 'n = O et ceux pour lesquels n = 1 et X représente les enchaînements -CR-CH-et sont obtenus à partir des anilines de formule : 30 Ar-(}()n-^^-NH2 (VI) dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (I) et n est égal à zéro ou est égal à 1 auquel cas X'. représente l'enchaînement -CH=CH-ou par une synthèse en deux stades qui consiste à traiter ces com posés de formule (VI) par le glycidol puis à cycliser les amino-diols inter-35 mëdiaires obtenus par le carbonate d'éthyle.
Certains composés de formule (VI) sont nouveaux. Ainsi, ceux pour lesquels n = 1, X' représente l'enchaînement -Cl^-CH^et Ar représente les groupes mëta-chlorophënyle, para-chlorophényle, mëta-fluorophënyle, méta-tri-fluorométhylphényle et méta-chloro para-fluorophényle, sont, obtenus par réduc 3 tion catalytique, par exemple en présence de palladium sur charbon à 5 ou 10 % et d'acide chlorhydrique et en milieu alcoolique, des composés de formule :
Ar’-CH=CH-<Q>-N02 (VII) dans laquelle Ar* a les significations juste mentionnées ci-dessus.
Les composés de formule (VII) sont quant à eux obtenus par condensation de l'acide para-nitrophénylacétique, en présence de pipêridine, avec les aldéhydes de formule : 10 ,
Ar'-CHO (VIII) sdans laquelle Ar* a les mêmes significations que dans la formule (VII).
{ Par ailleurs les nouveaux composés de formule (V) pour lesquels n = 1 ç et X représente l'enchaînement -C=C-, sont obtenus par condensation des com- 15 posés de formule :
Ar-C=C-Cu (IX) dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (I), avec le composé de formule : 20 r~v /\ oh 1-0- N 0 (X) o cette condensation s'effectuant de préférence dans 1'hexaméthylênephosphotri-( 25 amide (H.M.P.T) à une température de 160° C.
Les composés de formule (IX) sont préparés conformément au protocole décrit dans Angew. Chem. Int. Edit. JJ, 464, (1970), et le composé de formule (X), est préparé par condensation de la para-iodoaniline avec le glycidol puis cyclisation du composé intermédiaire obtenu avec le carbonate d'éthyle.
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention.
EXEMPLE 1 : Chlorhydrate de la N-méthylaminométhyl-5 para-(méta-chlorophênétyl) phënyl-3 oxazolidinone-2 (I)
Numéro de code : 7 35 On porte à 120° C, pendant 90 mn, en autoclave, 4,1 g de raésyloxy- méthyl-5 para-(méta-chlorophénétyl) phényl-3 oxazolidinone-2 (III) dans une solution méthanolique saturée de méthylamine. Puis on jette dans un mélange de glace, d'eau et de soude, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans l'étha- - 4 nol, ajoute de l’éthanol chlorhydrique, filtre et lave le précipité à l'éther. . Point de fusion : 226° C . Rendement : 84 Z · Formule brute : cigH22C12N2°2 . Poids moléculaire : 381,29 . Analyse élémentaire :
C H N
10 Calculé (%) 59,85 5,82 7,35
Trouvé (%) 59,52 5,73 7,44 ^ Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on
Obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau ï· ci-après et C de numéros de code : 9, 12, 14, 15, 16, 17, 18 et 19.
EXEMPLE 2 : aminométhyl-5 para-(méta-chlorophénétyl) phényl-3 oxazolidinone-2 (I)
Numéro de code : 6 20 . 1er stade : para-(méta-chlorophénétyl) phényl-3 (phtalimidyl-2) mêthyl-5 oxazolidinone-2 (XV)
Numéro de code : 52
On porte 24 heures à reflux un mélange de 9,2 g de mésyloxyméthyl-5 para-(mëta-chlorophënétyl) phënyl-3 oxazolidinone-2 (IXI), de 5 g de phtali-^ 25 mide de potassium et de 1,1 g de bromure d'hexadëcyltributylphosphonium dans 110 ml de toluène. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau et le chloroforme, décante, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre, évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'éther de pétrole* On obtient 98 % du produit attendu qui présente un point de fusion de 170® C.
30 Par le même procédé, mais â partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IV) nécessaires à la synthèse des composés de formule (I), et notamment ceux figurant dans le tableau II ci-après et de numéros de code 22 à 32.
5 2ëme stade : aminonéthyl-5 para-(méta-chlorophénétyl) phényl-3 oxazolidinone-2 (I)
Numéro de code : 6
On porte à reflux pendant 2 heures une suspension de 10,1 g du corn-5 posé de formule (IV) obtenu au stade précédent, et de 2,7 g d'hydrate d'hydra— zina dans 280 ml d’alcool. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chloroforme, lave â l'eau, sèche au sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther de pétrole.
. Rendement : 56 %
10 . Point de fusion : 79e C
. Formule brute : C.Jl.oClN^O-
lo 17 Z Z
. Poids moléculaire ï 330,80 . Analyse élémentaire : C ___—,__
15 C . H N
Calculé (%) 65,35 5,79 8,47
Trouvé .(%) 64,57 5,93 8,28
Par le même procédé, mais â partir des réactifs correspondants, on Ο Λ obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et portant les numéros de code : 1 à 5, 8, 10, 11, 13, 20 et 21.
EXEMPLE 3 : hydroxyméthyl-5 para-(para-fluorophénétyl) phényl-3 oxazolidinone-2 (V)
Numéro de code ; 33 f ^ On laisse au contact à température ambiante pendant 24 heures une solution de 34 g de para-fluorophénétyl-4 aniline (VI) et de 11,7 g de glyci- dol dans 150 ml d'éthanol. Puis on évapore le solvant et chromatographie le , résidu sur colonne de silice. Apres ëlution par le mélange chloroforme (97,5 %) /méthanol (2,5 %), on obtient 26 g (57 %) du produit attendu que l'on dissout ^ dans 300 ml de toluène. On ajoute 8 g de carbonate d'éthyle et quelques gouttes d'une solution â 5 % de méthylate de sodium dans le méthanol. On porte alors le mélange au reflux, en distillant l'alcool formé. Puis on concentre la solution toluènique, refroidit et filtre le précipité formé, le lave à l'éther sur le filtre et le recristallise dans l'alcool iso-propylique. On ^ obtient ainsi 13 g du produit attendu.
. Rendement : 30 %
. Point de fusion : 131° C
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (V) nécessaires à la synthèse des composés de 6 formule (I) et figurant dans le tableau III et de numéros de code 34 à 39* EXEMPLE 4 ; mésyloxyméthyl-5 para(para-fluorophénétyl) phênyl-3 oxazolxdinone -2 (III) 5 Numéro de code : 41
On laisse â température ambiante pendant 24 heures, une solution de 12,7g du composé de formule (V), numéro de code 33, et obtenu à l’exemple précédent, dé 9,1 g de chlorure de mésyle et de 8 g de methylamine dans 300 ml de chlorure de méthylène. Puis on lave è l'eau, sèche sur sulfate de sodium, 10 fi'ltre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l’éther de pétrole.
. Rendement : 93 %
. Point de fusion : 158" C
^ Par le même procédé, on obtient les composés de formule (III) néces- ^ saires à la synthèse des composés de formule (I) et figurant dans le tableau 15 IV et de numéros de code 40 et 42 à 51.
( ' » 7 EXEMPLE 5 : méta-trifluorométhylphënétÿl-4 aniline (VI)
Numéro de code : 53 1er stade : nitro-4 trifluoromëthyl-3' stilbëne (VII)
On chauffe à 70° C un mélange de 72,4 g d'acide paranitrophénylacëti-5 que et de 69,6 g de méta-trifluorométhylbenzaldéhyde. Puis on ajoute lentement 34 g de pipéridine et on porte la solution à 110° C pendant 90 mn. Puis on jette dans 250 ml d*éthanol, filtre le précipité obtenu et le rince I l'alcool. On obtient 22 % du produit attendu qui est jaune et dont le point de fusion est 120° C.
10 2ëme btade : mêta-trifluoromêthylphénétyl - 4 aniline (VI)
On porte à 30° C, sous une pression de 3 Kg d'hydrogène, en autoclave, 'pendant 30 mn, une suspension de 26 g du composé de formule (VII) obtenu au ^ stade précédent et de 2,6 g de palladium sur charbon à 5 % dans 400 ml d'étha- a |T nol et 100 ml de T.H.F. Puis on filtre et évapore le filtrat. On obtient 94 % 15 d'une huile qui est mise en oeuvre pour la préparation du composé de formule (V) correspondant, selon le protocole décrit à l'exemple 3.
. Spectre de RMN : (CDCl^) t)ppm « 7,35, m, 4 protons aromatiques ; 6,90, d, (J = 7 Hz) et 6,45, d, (J = 7 Hz) , 4 protons aromatiques î 3.,40, s, 20 2protons NH^ ; 2,80, s, 4 protons
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (VI) nécessaires à la synthèse des composés de formule (I) et notamment les suivants : . 4-(para-fluorophénëtyl) aniline /Numéro de code 54, point de fusion 93°Ç/ C ^ . 4-(méta-fluorophénétyl) aniline £ Numéro de code 55, point de fusion 54°Ç/ . 4-(para-chlorophénétyl) aniline / Numéro de code 56, point de fusion 90°C/ . 4-(méta-chloro para-Æluorophénêtyl)aniline (_ Numéro de code 57, point de fusion 73°Ç/ EXEMPLE 6 : para/ (méta-chlorophényl)-l ëthynyl-2/ phênyl-3 hydroxyméthyl-5 30 ~ ” oxazolidinone—2 (V)
Numéro de code : 58
On porte à 160° C jusqu'à dissolution complète, une suspension de 10,8 g de sel de cuivre du mëta-chlorophényl-1 éthynyle (IX) et de 14,7 g de para-iodophényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (X) dans 230 ml d'H.M.P.T.
35
Puis on laisse refroidir è température ambiante, jette dans de l'eau, extrait à l'aide d'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans un mélange de 150 ml d'éther isopropylique et de 20 ml d'éther. On obtient 11,5 g du produit attendu.
. Rendement : 76 % . Point, de fusion : 96° C
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Numéro Ar-(X) - Formule brute Poids Point ‘ , de n molécu- de code laire fusion (°C) ^ 22 ^-CH2-CH2- C26H22N2°4 426,45 210 C '--———--—--—-— -- 23 F-<QrCH2-CH2- C26H21FN2°4 444,44 217 24 ~^^CH2-CH2- C26H21FN2°4 444,44 184 25 Cl-fi~\cR -CH - Coî:Ho1C1No0, 460,90 244 i \—/ 2 2 26 21 2 4 26 f^-CH2-CH2- C26H2qC1FN204 «8,89 196 27 C27H21F3N2°4 494,45 · 165 $ 28 C24H17C1N2°4 432,85 260 ’ 1 1 29 C26H19C1N204 458,88 220 | 30 ^J^-CsC-.. C26H17C1N2°4 456,87 188 31 ©-CH2-0- I C26H19F3N2Q5 528,49 164 ; t Clyr—·-v î j 32 F CH2_0~ C25HlgClFN205 480,87 170 j 15 λ-λ /-<^0Η
Ar-(X) -^Ν ° (V) TABLEAU III Ο
Numero Ar-(X) - Formule brute Poids Point » de n molécu- de code laire fusion (°C) ( 1 33 F-^CH2-CH2- Cj8H18FN03 315,33 131 % |r——' 34 ^ VcH2-CH2- " n 116 35 C1“C3“CH2CH2~ C18H18C1îï03 331,79 131 36 F~€)-CH2-CV C17H15C1FN03 335,77 120 37. ^^·εΗ2~εΗ2_ C19H18F3N02 349,34 120
Ct__ ; 1 ‘ 38 V_>CH=CH- CjgHj6ClN03 329,77 96 I . 39 C16H14C1N03 303,74 170 16 /Γ\ /“"C^SO.CH,
At~®n\_/" N\v/° 2 3 (HI) TABLEAU IV « --- ο
Numero Ar-(X) - Formule brute Poids Point de molêcu- de code laire fusion (°C) 40 C19H21N05S 375,43 174 41 F-^J^-CH2-CH2- C19H20FNO5S 393*42 158 ^ . -p ' ’ ' ' ' ( 42 \^~Œ2~CR2~ " 393,42 168 43 C1~C^ C19H20C1. N05S 409,88 150
Cl·, "η 44 F“\^/ CH2“GH2" C19H19C1FN05S 427,87 136 CF3r"~\ 1 45 \2/CH2"CH2" C20H20F3NO5S 443>43 99 46 · C^"CH2“CH2" C19H20C1N05S 409,88 149 47 C1_O^ C17H16C1N05S 381,83 197 - ^ ~a~ ^ : ' : 48 <^)-CH=CH- C19H18C1N05S 407,86 200 49 C19H16C1N05S 405,85 164 CF "> —l 50 3<O^CH2_0~ C19H18F3N06S 445,41 128 51 F-^)-CH2-0- C18H17C1FN06S 429,85 122 17
Les composes de formule (I) ont été étudiés chez 1*animal de laboratoire et ont révélé des activités inhibitrices de la monoamine oxydase, particulièrement de la monoamine oxydase de type B.
5 Ces activités ont été mises en évidence ex vivo chez le rat. auquel est administré par voie orale une dose unique des composés de formule (I) en suspension â 0,5 % dans la méthyl-cellulose. Puis les rats sont sacrifiés par décapitation à des temps variables (30mn, 1 heure, 2 heures, 4 heures, 8 heures et 24 heures après .1fadministration). Les cerveaux sont prélevés, 10 pesés et homogénéisés et la détermination de l’activité IMAO est effectuée en utilisant la sérotonine (susbtrat spécifique de la MAO de type A) et la -r ' pénylëthylamine (susbtrat spécifique de la MAO de type B) selon le protocole ^ ' décrit par J.P. KAN et M. STROLIN-BENEDETTI dans Life Sciences 26, 2165, ( (1980).
15 Pour illustrer l'invention, on rassemble dans le tableau V ci-après les résultats obtenus dans ce test pour quelques composés de formule (I) (l’effet maximum est celui observé entre 30 mn et 8 heures).
l· 20
La toxicité aigue chez la souris par voie orale est évaluée selon la méthode de MILLER et TAINTER décrite dans Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261 (1944).
C 25 TABLEAU V
Composé Toxicité aigue Effet IMAO
testé chez la souris --.-p~—=--—-
DL50(mg/Kg/p.o.) Dose admi- Effet IMAO A Effet IMAO B
nistree ---r—--r—•••r-"'“ 2Q (mg/Kg/p.o.) Max. 8h 24b Max. 8h 24h 4 > 2.000 5 16 1 0 56 53 6 " 5 30 11 0 91 90 79 2,5 11 3 4 64 64 57 35 8 " 5 24 18 2 82 81 51 10 " 5 19 18 3. 87 87 81 12 " 5 19 19 13 87 74 85 16 " 5 17 12 6 73 66 52 " 5 17 14 0 j 87 87 75 . ............... ......... r -- -----........ ,----------------η—1—* f , I. ..............-j- .....r „ 18 L’écart entre les doses toxiques et les doses actives montre que les ' composés de formule (I) sont utilisables en thérapeutique. Ils seront utilisés dans les troubles du système nerveux central relevant d’une thérapeutique par les inhibiteurs de la monoaraine oxydase de type B, notamment en association 5 avec le L-DOPA dans le traitement de la maladie de PARKINSON /_ voir par exemple, Isr. J. Med. Sei. 15, 617, (1979) ; Adv. in Biochem, Psychopharm.
19, 377 ; Brit. J. Chem. Pharmacol. J5, 98, (1980)/» et dans les troubles de la sénescence.
L’invention s’étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, à 10 titre de principe actif, un au moins des composés de formule (I) en association éventuelle avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
« ^ Elles seront administrées soit par voie orale, sous forme de compri més, dragées ou gélules, à une posologie pouvant aller jusqu'à 500 mg/jour de ^ principe actif, soit sous forme de soluté injectable à une posologie pouvant 15 aller jusqu’à 50 mg/jour de principe actif.

Claims (12)

19
1. Nouveauxdérivés de 1’aminométhyl-5 aryl-3 oxazolidinone-2, carac- : tërisés en ce qu’ils repondent à la formule generale.:
5 Ar~(XK\J^ N\j^° (!) 0 dans laquelle : - R représente soit un atome d’hydrogène, soit un groupe alkyle linéaire ou 10 ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou propargyle ; - Ar représente un groupe phényle ; phényle substitué par un atome d’halogène ou par un groupe trifluorométhyle ; ou le groupe (chloro-3 fluoro-4) C ' phényle ; et, ^ - n est soit égal è zéro , soit égal è 1 auquel cas X est un enchaînement choi- 15 si parmi les suivants : -CH-CH-, -CSC-, -CH^-O- dont le groupe CH^ est relié à Ar ; le couple (Ar, R) ne pouvant toutefois prendre les valeurs suivantes : (C6H5, H), (C6H5, CH3), (m-Cl-C6H4, H), (m-Cl-C^, CH^, (p-F-C^, H), (p-F-CgH^, CH^) quand Ar-(X)n” représente l’enchaînement Ar-CH2-0-; ainsi que 20 leurs sels d’addition d’acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que n * 0 ou n = 1 et X représente l’un quelconque des enchaînements -CSC-, -CH=CH- et -CHg-CH^, R représente l’atome d’hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et Ar représente soit un groupe phényle, phényle subs-ξ 25 titué par un atome d’halogène ou par un groupe trifluorométhyle ou (chloror*3 fluoro-4) phényle. „ 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que le couple (Ar-(X)^, R) prend l’une quelconque des significations suivantes : • (p-Cl-C6H4, H), (C6H5-CH2-CH2, H), (p-F-C/^-C^-CH-, H), (m-F-C^-Oycy,
30 H), (p-Cl-C6H4-CH2-CH2, H), (m-Cl-C^-C^-C^, H), (ra-Cl-Cg^-C^-CF^, Ciy, (m-Cl p-F-C6H3-CH2-CH2, H), (m-Cl p-F-C^-C^-C^, CH3), (m-CF^C^-CiyC^, H), (m-Cl-C6H4-CH=CH, H), (m-Cl-C^-CHCH, Cty, (m-Cl-C^-C^C, H), (m-Cl-CgH4~C=C, CH3).
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que 35 l’enchaînement Ar-(X) - a la structure Ar-CH_-0- et R représente soit l’atome τι *L d’hydrogène, soit un groupe alkyle comportant de 1 â 4 atomes de carbone, le couple (Ar, R) ne pouvant toutefois prendre les valeurs suivantes ï (C6H5> H), (C6II5, CH3), (m-Cl-C6H4, H), (m-Cl-C^, CH^, (p-F-C^, H), (p-F-C6K4, CH3). 2° / 5* Composes selon la revendication 4, caractérises en ce que le couple (Ar, R) prend l'une quelconque des significations suivantes : ' (m-Cl-C6H4, Et), (m-Cl-C6H4, , (m-Cl-C^, C^H^), (m-Cl-C^, C4Hgn), (m-Cl-C6H4, CH2-C=CH), (m-CF^C^, H), (m-Cl p-F-C^, H). 5 6. Médicament, en particulier pour le traitement des troubles du système nerveux central et de la sénescence, caractérise en ce qu'il est constitué par l'un des composés objet des revendications 1 â 5 ou par leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
7. Composition pharmaceutique, caractérisée en. ce qu'elle comprend _ JO au moins un composé selon l'une quelconque des revendications là 6, éventuellement en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. ' , 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour les- C quels R représente l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste ä |.· "traiter par l'hydrate d'hydrazine les composés de formule : 15 0 Ar-(X) (IV) 0 j dans laquelle Ar et 0Dn ont les mêmes significations que dans la formule (I).
9. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe propargyle, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les composés de formule : 1 25 Ar~(X)n-^^- 2 1 (III) 0 « dans laquelle Ar, X et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) . et Rj représente le groupe méthyle ou p-tosyle, avec les amines de formule 30 - . R’ - NH2 (II) dans laquelle R' représente un groupe alkyle comportant I à 4 atomes de carbone ou un groupe propargyle.
10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que les 35 composés de formule (IV) sont obtenus en traitant les composés de formule (III) tels que définis à la revendication 8 avec le phtalimide de potassium en présence d'un catalyseur dit de "transfert de phase".
11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que les composés de formule (III) sont obtenus en traitant les composés de formule î 21 /Γ\ OH Ar-(X) -f Vn 0 (V) V O dans laquelle Ar, n et X ont les mêmes significations que dans la formule (I), 5 par le chlorure de mésyle ou de tosyle, en présence d'un agent basique.
12. A titre d'intermédiaires de synthèse nouveaux, nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formule (III) tels que définis à la revendication 9 ; les composés de formule (IV) tels que définis à la revendication 8 ; et les composés de formule (V) pour les- quels n = 0 ou η = 1 et X représente l'enchaînement -CH=CH-, -CH -CHr-ou «> ·· ,-0=0-. ^ 13. A titre d'intermédiaires de synthèse nouveaux, nécessaires à ’la préparation des composés de formule (I), les composés de formule : C
15 NH2 (VI) dans laquelle n = 1, X’ représente l'enchaînement -CH^-CH^et Ar représente les groupes méta-chlorophényle, para-chlorophényle, méta-fluorophényle, méta-trifluorométhyl phényle et mëta-chloro para-fluorophënyle. ( 4
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