BE558994A - - Google Patents
Info
- Publication number
- BE558994A BE558994A BE558994DA BE558994A BE 558994 A BE558994 A BE 558994A BE 558994D A BE558994D A BE 558994DA BE 558994 A BE558994 A BE 558994A
- Authority
- BE
- Belgium
- Prior art keywords
- phenyl
- group
- acids
- salts
- addition salts
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- -1 4-n-butyl- Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000001034 aminogenic effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWHKXEYWNMJLKS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound CC1NC=CS1 YWHKXEYWNMJLKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYOMDKPFXGQQPB-UHFFFAOYSA-N [ClH]1(CC=C1)=O Chemical compound [ClH]1(CC=C1)=O FYOMDKPFXGQQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 239000003409 antileprotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003549 thiazolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention est relative à la préparation de 2-R1-imino-3-R2-4-(R3-A)-4-thiazolines, dans lesquelles R1 et R2 représentent des restes hydrocarbonés carbocycliques inférieurs aromatiques substitués, R3 de l'hydro- gène ou un groupe aminogène tertiaire et A un reste alooylénique inférieur, et des sels de ces composés. Comme restes carbocycliques aromatiques inférieurs, on citera notamment
<Desc/Clms Page number 2>
le reste phényle et le reste naphtyle.
Ils portent des
EMI2.1
oubotltuant8y comme par exemple un groupe hydroxyle, des restes alooyliques inférieurs, par exemple des restes mé- thyle, éthyle, propyle, butyle ou pentyle, des groupes alcaxy inférieurs, par exemple des groupes mthoxy, éthoxy,
EMI2.2
propyloxy, 1soproPYloxy, butyloxy, isobutyloxyp pentyloxyp 1sopentyloxy ou hexyloxy, des groupes aloényloxy inférieurs, par exemple le reste allyloxy, des restes oxa-alcoxy inférieurs, par exemple le reste 3-oxapentyloxy, des atomes d'halogène, par exemple des atomes de chlore ou de brome, des groupes aminogènes, notamment des groupes aminogènes
EMI2.3
tertiaires, coasse des groupes di-alooyl(inférieur)-aminogènes, par exemple le groupe d1m4thyl-, didthyl-, ou dibutyl-aminogène,
ou des groupes am1no-alooxy inférieurs, comme les grouDes d1-alcoYl(nférieur)-am1noalooXl inférieurs, par exemple le reste d1mthylam1no-4thoxy. Léo restes Ri et R2 peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre. C'est ainsi Qu'un reste carbocyclique inférieur aromatique identique ou différent peut porter les mêmes substituants ou des substituants différents. Les substituants peuvent aussi avoir les mêmes positions ou des positions différentes dans le noyau aromatique.
EMI2.4
Comme restes alcoyln1qués inférieurs, on citera notamment le reste.méthylène, le reste 1,2-éthylène, le reste 1,2-propylène, ou le reste 1,3-propylône. R3 représente
<Desc/Clms Page number 3>
soit un atome d'hydrogène, soit de préférence un groupe aminogëne tertiaire qui est substitué par des restes al-
EMI3.1
zo7liques inférieurs, des restes cycloalcoylîques inférieurs ou des restes alaoyléniques inférieurs dans lesquels la chaîne alcoylénique peut aussi être interrompue par des hétéro-atcmes, par exemple de 7. eoxygns, du soufre ou de l'azote, comme par exemple le groupe d1mthylam1nogène, di6- thylamâ.nogène, dipropylaminosène, 1 cU1sopropylBm1nogène ou dibutylaminogène, le groupe p1p6rid1no, pyrro11dino, morpholino, Nl-pipt'az1no, H4",m4thYl-:
Nl-plpéraz1no ou N4-hydroXi4thYl-Nl-plp'razino, ou des groupes am1nogènes substituas par des restes différents, oomgne le groupe m'tb11...cyclopentYlaminogène..
Des restes alcoyliques inférieurs et des restes alcoyléniques inférieurs sont notamment ceux renfermant de 1 à 7 atomes de carbone.
Les nouvelles thiazolines peuvent aussi se présen- ter sous la forme de leurs sels.Comme tels, on mentionnera surtout ceux obtenus avec des acides inorganiques, par exemple avec les acides chlorhydrique,, bromhydrique, nitrique, thiooyanique, sulfurique, ou avec les acides phosphoriques,, ou avec des acides organiques comme les acides acétique, propionique, pyruvique, oxalique, malonique, succiniquek, maléique, tartrique, citrique, salicylique ou p-aminosali-
EMI3.2
cylique, ou les acides méthane-sulfonique$ éthane-sulfonique,
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
hydroxy4thane-sulfon1que, tt3lêaxs-u.on:quc, benxne-sua.. tonique ou p-toluène-sulfon1que.
Les nouveaux composés sont actifs vis-à-vis de mycobactéries des genres les plus divers, par exemple vis-
EMI4.2
à-vis du Myoobaoterium tuberculosis ou du blyoobacterium leprae et peuvent être utilisés comme agents anti-tuberou- peux ou anti-lépreux. Tout particulièrement efficaces sont
EMI4.3
les 2-Ri-3m.n.o-.3-R- 8.-A)-4-thiaso7Linea et leurs sels, dans lesquels R 1 et Ra représentent des restes phônyliques substitues par un groupe alcoxy inférieur et/ou par un groupe aminogène tertiaire et dans lesquels R3 et , A forment ensemble
EMI4.4
un groupe méthyle ou un groupe p1p'rl(11no-thylè.
C'est ainsi, par exemple, que les 2-C -alaotnrieur-paay.-3mino -3 [4-alcoxy,(1nf'rieur)-phny11-4-méthYl-4-th1azoines dans les- quelles les groupes alcoxy inférieurs renferment entre 3 et 5 atomes de carbone.. de même que leurs sels, présentent une ef- ficacité remarquable vis-à-vis de la souche H37Rv du Myecbacterium tuberculosis qui est pathogène pour l'homme. La 2-
EMI4.5
imino-4-thiazoline de formule
EMI4.6
et ses sels possèdent une efficacité particulièrement remarquable.
Les composés suivants présentent aussi une
EMI4.7
remarquable efficacité antî-tuberculeu$et la 2-(4-n-butYl-
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
p .-.mno)-3-(4 n-butyl-panyl)-4-m thyl-4-thiazoline, la 2"'Yw'oy So hY'pa'nN' J.""d.llLilao,',/"''T"p.4-o.l. a'¯pbi'L13i9'%'¯ mêthyl-4-thiazoline,, la 2-(4-butoxy-phônyl-imino)-5-(4bubozy-ph6nyl)-4-méthyl-4-thiazolinep la 2-(4-isobutoxypcrnyl-aamino)-3-(4-butoxy-phnyl)-4-mthyl-4-thiazoline, la 2-(4-thoxy-phényl-imino)--(4-éthoxy-phnyl)-4-(p-pipr... dlno-'étlTyl)-4-thiasoline et leurs sels.
Les nouveaux composés pauvent être utilisés Qomrne médicaments sous la forme de préparations pharmaceutiques
EMI5.2
les renfermant en mlang0 avec des eJolp1ents organiques ou inorganique solides ou liquides, appropriées pour une administration entdrale ou parent6rale. Pour obtenir ces pré- para%ions, on utilise des substances ne réagissant pas sur les nouveau:: composée, comme l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles
EMI5.3
vgta,es$ des alcools benz11quss, des gommes, des polyalcoylène-glycoise du cholestérol ou d'autres excipients et substances auxiliaires connus.
Ces préparations peuvent se présenter par exemple sous la forme de comprimés ou de dragées ou sous forme liquide à l'état de solutions. Si on le désire, .elles peuvent renfermer aussi d'autres substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des
EMI5.4
sels servant à régulariser la praB1on osmotique ou des tampons. Elles peuvent accessoirement renfermer aussi d'autres
EMI5.5
substances thërapeutiquesient actives.
<Desc/Clms Page number 6>
On obtient les nouveaux composas en faisant
EMI6.1
réagir une 1-Rl-3-R22-thiourée sur une mthyl-(R,-A)-c4- tone dont le groupe méthylique est substitué par un hydroxytle estérifié réactif, R1, R2, R3 et A ayant la significa-
EMI6.2
tion,donnde ci-dessus.
Les méthyl-(R3Aj-adtones possédant dans le groupe méthyle un hydroxyle estérifié réactif sont notamment celles renfermant un groupe hydroxyle estérifié par un acide Inorganique fort, par exemple par l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou iodhydrique, ou par un acide
EMI6.3
organique fort tel qu'un acide benzène-oeulfonique, par eXemple ,l'acide p-toluene-sulfonique, of dans lesquelles R3 repré- sente de l'hydrogène ou un groupe aminogène tertiaire et A un reste alcoylénique inférieur. Comme telles, on citera
EMI6.4
notaiment les monohclogénométhyl-(R3-Al-aétotes, dans les- quelles R3 et A ont la signification donnée ci-dessus,
EMI6.5
comme par exemple la monochloraoétone la monobromaoétone, la monobromométhyl-éthyloétone ou la monobromométhyl-ppipéridinoéthyl-oétone.
Les cétones possédant une chaîne latérale basique peuvent aussi être utilisées sous la forme de leurs sels, par exemple de leurs sels avec l'acide chlorhydrique ou bromhydrique.
Les matières de départ sont connues ou peuvent être préparées suivant des méthodes connues en elles-mêmes.
EMI6.6
C'est aihBi par exemple, que la préparation des 1-Ri-3-R2- a-thiourées a été indiquée par C.F. Huebner et autres dans
<Desc/Clms Page number 7>
le périodique "Journ. Amer. Chem. Soo." 75, 2274 (1953).
Elles cnsiste esseintiellent à faire réagir du sulfure de carbone sur une arylamine substituée de 'façon correspon- dante, en présence d'une quantité catalytique d'un sel alcalin d'alcoylxanthates, comme l'éthylxanthate de po- tassium, ou, notamment lorsqu'on veut préparer des thiourées asymétriques. à faire réagir des isothiocyanates d'aryle sur des arylamines substituées de façon correspondante.
La réaction décrite peut être effectuée en précence ou en l'absence d'un solvant, à la température ambiante ou à chaud, à l'air libre ou en vase clos,, le cas échéant sous pression ou en présence d'un gaz inerte comme l'azote.
De préférence, on effectue cette réaction en présence d'un solvant tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, d'un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène,d'un hydrocarbure halogène comme le chloroforme, ou en présence d'un acide carboxylique inférieur en présence également d'un el alcalin de cet aoide, par exemple d'acide acétique glacial en présence d'acétate de sodium. Si on le désire, on peut accélérer la réaction en faisant bouillir à reflux pendant 2 à 6 heures.
Suivant les conditions réactionnelles, on obtient les nouveaux composés'sous forme libre ou sous la forme de leurs sels. Les sels obtenus peuvent, par exemple par réaction sur des agents alcalins comme l'hydroxyde de sodium
<Desc/Clms Page number 8>
ou de potassium, être transformés en les bases libres. Ces dernières peuvent à leur tour, par réaction sur des acide,s être transformées en leurs sels tels quelle ont été par exemple indiques ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1 @
On fait bouillir pendant 3 heures à reflux un
EMI8.1
mélange de 17 g de 1,5-bis-(4-n-butyl-phényl)-2-thiourée, de 4,6 g de chloracétone et de 200 cm3 d'éthanol anhydre, puis filtre la solution chaude, la refroidit brusquement et la dilue à l'éther. On sépare par filtration le précipite blanc formé et le recristallise à deux reprises dans un mélange d'iaopropanol et d'éther, et une fois dans
EMI8.2
l'éthanol et Iléther. Le chlorhydrate de S-(4-n-butyl-phenyl-' imino)-3-(4-n-butyl-phënyl)-4-methyl-4-thiazollne que l'on obtient ainsi et qui fond à 171-180 n'est pas soluble dans l'eau, mais est bien soluble dans l'alcool et le propylène- glycol.
Si à la place de 4,6 g de chloracétone, on prend 15,8 g de brombydrate'de 1-bromo-4-pipéridino-2-butanol et qu'on procède quant au reste comme décrit ci-dessus. on obtient alors le dibromhydrate de la 2-(4-n-butyl-phényl-
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
1mino)-'-{4-butNl-phnYl)-4-(-p1dr1d1no.4th11)-4-th1a- zoline qui fond à 213 (en se décomposant) et qu'on peut recristalliser dans l'éthanol et l'éther.
Exemple 2
EMI9.2
-......----..-..
On fait bouillir pendant 3 heures à reflux un mélange de 19 g de x3- bia-(-thaxy-phnyx?..2-thiourd, de 5,6 g de chloracétone et de 200 cm3 d'éthanol anhydre, filtre la solution, puis l'évapore à la moitié de son volume Initial. On dilue avec de l'éther, sépare le précipité formé
EMI9.3
par filtration et le recr1stal11se dans un mélange c:P4thanol et d ther. On obtient ainsi le chlorhydrate de 2-(4-ëthoxyphdnx-i.s.no ) -3-( -dtko-ph.dn. --méthvl--thiao7L.ne, d'un point de fusion de 171-173 .
D'une manière analogue, on obtient, en partant
EMI9.4
des substances de départ correspondanteoo les th3.axax.nea de la formule générale
EMI9.5
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
RI '7elJYaMr wJe4W4Y4 A-R3 -<t: -OC2H5 --OO2H5. -cI2Ct- 2 - H.Br. tsndant , à lO ,--O(CiL)2CH.. -q--O(.IL)...CB, -CH-.
Hel fondant a -"Ó(CL)2CH- -<t-"-O(O)2CH':II. -cc1(::) e.=IBâ', ftTYifl.âtt 8 """"2 --:J 175-1760(en se décomposant) -<t::"":"'OOH2CCH<CH)2 ¯ . 4ccc c3 c3 H01. tongsnt a 180-181 -<t,--OCCCH(CH'Z)2 --OCCH(CH')2 -CCH2tC....> g HBrt. tondant dttoomposant) -¯-OCCH=C -<t: -oCH,CH=C -CI3 fondant % -<[- ...OOH2CH:aO -<))-oca,CHaC CCHeC:> . 2BBr. tongent à -OCH2CE-C% 210-212 (en ne décomposent) ¯¯,c c3 -<ZD-O(C%)3ca.3 -C"3 Hel# fondant .¯-O(C),CH, --O(),CH, -CH, 170-175 -<t-OCH-(1BO) -<"'OO4"-(1S0) -OH3 Bel, fondant à 209-2100
<Desc/Clms Page number 11>
¯ Exemple 3.
On fait bouillir à reflux pendant 2 heures trois quarts un mélange de 41 g de 1,3-bis-(4-n-pentyloyx-phényl)- 2-thiourée, de 9,25 g de chloracétone et de 150 cm3 de chloroforme, concentre la solution à 100 cm3 et la dilue à l'éther après refroidissement. Après avoir été séparé par filtration, le précipité solide formé est recristalliséà deux reprises dans un mélange d'éthanol et d'éther.
Etant donné que ce produit renferme encore un excès de thiourée, on le dissout dans 100 cm3 de chloroforme et le tait à nouveau bouillir à reflux pendant 3 heures avec 6,5 g de chloracétone On fait bouillir à reflux le chlorhydrate ainsi obtenu avec 19 g d'acétate de sodium dans 300 car d'éthanol, évapore la solution et refroidit brusquement. Par recristallisation dans du méthanol aqueux., on obtient la 2-(4-n-pentyloxy-phényl-imino)- 3-(4-n-pentyloxy-phényl)-4-méthyl-4-thiazoline d'un point de fusion de 68-69 .
Exemple 4.
On fait bouillir à reflux pendant 3 heures un mélange de 43 g de 1,3-bis-(4-n-hexyloxy-phénhyl)-2-thiourée, de 9,3 g de monochloracétone et de 150 cm3 de chloroforme, élimine le chloroforme par distillation et traite le résidu à l'éther. On recristallise dans de l'isopropanol et de l'éther les fractions solides obtenues, puis on les dissout dans 200 cm3 d'éthanol anhydre et fait bouillir cette solution à reflux
<Desc/Clms Page number 12>
pendant 2 heures avec 11 g d'acétate de sodium anhydre. On
EMI12.1
filtre la solution chaude et évapore. Par refl'o1d1ssement, On obtient un corps solide qu'on reprend dans de l'éther Apres
EMI12.2
,filtration, la solution est vspo6a sec et le résidu est vecristallîuè dans du méthanol aqueux.
On obtient ainsi la 2-(4-1;'fL;j1oxy-phényI.j'.'?Ct.YlCI(4-n-(-ïli' y1o5hnyl)-4rahyl--thiaolin tondant à 63"64 .
.J!xemple 5.:..-
Dans 250 cm3 d'éthenol anhydre, on fait bouillir à reflux pendant 3 heures un mélange de 20 g de 1,3-bis-(4-
EMI12.3
1S0butyloxy-phtfnyl)-2-th1our4e et de 16,6 g de bromhydrate de 1"'üramo-""^d3.iropy.aéi.âÈO""bu4i.iioiiaa Après filtration et addition d'éther le brombydrate hygroscopique précipite et on le reprend dans le chloroforme.
On ajoute à la solution chloroformique une solution aqueuse d'hydroxyd de sodium, évapore le solvant de la couche chloroformique séparée et dissout le résidu dans de l'éther, fait passer par bulles du
EMI12.4
gaz chlorhydrique a travers cette solution et obtient ainsi le dlehlorhydrate brut de la 2-(4-isopentyloxy-phényl-imino)- 3- ( -i s opcnty lo,y-phday 1 -- ( -d ipropyla3no t yl j --thiao- : ine, d'un point de fusion de 127-133:0.
Exemple 6..
Dans 250 cm3 d'éthanol anhydre, on fait bouillir à reflux pendant 3 heures au bain de vapeur 9,2 g de chlor-
EMI12.5
acétone et 19 g de Fi-(-dithylaino-phényl-1 -(#-nbutoxt-
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
nhényi)-2-thlourâe. Après rtrold1s$0ment, on ajoute de l'éther et recr1stal11e dans l01aopropanol et le,-Méthanol le chlorhydrate de 2-[4-d1méthylam1no-Íou n-but03sy)-phënyl- ,imino]-µ-(4-n-butoxy-(ou d1méthylamlno)-phényl]-4-méthylthlazollne qui a précipite. Ce chlorhydrate fond à 215"p5- 2160 (en se décomposant). Lors de cette réaction, et malgré l'utilisation de la thlourde substituée anymétrique, qui pourrait conduire a deux produits d1tfént8,on Isole un produit homogène. -
Exemple 7l.
Dans 250 car d'éthanol, on fait bouillir à reflux pendant 19 heures un mélange de 45,2 g de 1-(4-diéthylamino-
EMI13.2
éthoxy-phényl)-3 (4-ioobutyloxy-%tényl)-2-thiouré et de 9$4 g de chloracétone, évapore ensuite la solution sous pression rddulte juaqueà un pâtit volume et ajoute de 1 éther, ce qui fait qu'une huile se sépare. On reprend cette dernière dans de l'isoproopanol et filtre la solution. Par addition d'éther, il précipite un mélange hygroscopique amorphe des
EMI13.3
dlohlorhydrates de la S-(4'-e)iëthyla!Binoéthoxy'-phényl-i!aino)- 3-(4-laobutyloxy-phdnyl)-4-méth-yl-4-thlazollne et de la 2-(4-1SObutyloxyphényl-1m1no)-,-(4-dléthylaminoéthoxy-phényl- 4-méthyl-4-thiazoline, que l'on sépare par filtration.
Il ne possède pas de point de fusion défini mais se ramollit toutefois à 60 environ.
<Desc/Clms Page number 14>
Exemple 8 Dans 300 cm3 d'éthanol, on fait bouillir à reflux
EMI14.1
pendant 15 heures un mélange de 45,2 g de 1-(4-d1éthilam1no- ,thorw p3-( n-'bttgao-a -2-thioare et de 9,4 g de chloraaétone, On évapore la solution sous pression réduite jusqu'à un peut volume et ajoute de l'éther. On reprend l'huile précipitée dans l'isopronsnol., filtre la solution et ajoute de l'éther. Apres filtration, on obtient
EMI14.2
un mélange des diohlorhydratea de la 2--titttlninothaxcyphenyl-iNino ) '-3- (4-n-butylosy-phënyl ) '4-mëthyl-4-thiasoline et de la 2-(4-n-butylozy-phényl-imino)-5-(4-diébhylamino- . éthoxy-phényl)-4-mé%hyl-4-%hlazoline.
Claims (1)
- Revendications EMI15.1 I e, Un procède de préparation de dE1 iEÜin""di- 4-(R--A)-4-thiasolines dans lesquelles 11 et Rg représentent dès restes carbocycliques aromatiques intérieurs substitués, R3 de l'hydrogène ou un groupe aminogène tertiaire et A un reste alcoylénique inférieur, et de leurs sels, ledit procède EMI15.2 étant caractérisé par lofait qu'on fait réagir une l-R-3 -Rg- 2-thlourde sur une mdthyl-(R3-A) -cétonee dont le groupe méthyle est substitué par un hydroxyle estérifié réactif, R1, R2, R3 et A ayant la signification donnée ci-dessus, et, si on le désire, qu'on transforme les sels obtenus en les bases libres et/ou les bases libres en leurs sels.Le présent procédé peut encore être caractérisé par les pointa suivants ; : EMI15.3 1) On part de 1-R -R--ti9.oue dans lesquelles, Ri et 112 représentent des restes phdayles qui sont au moins substitués par des groupas a3.coyliqucs inférieurs, '. par des groupes alcoxy inférieurs, par des groupes alcényloxy Intérieurs, par des groupes oxa-alcoxy Inférieurs, par des EMI15.4 groupes aminogenes ou par des groupes aminoaleoxy inférieurs et dans lesquelles R représente de l'hydrogène ou un groupe aminogene, et A un reste alcoyldnîque inférieur.2) On utilise'comme substance de départ une monohalogénométhy1-alc oy1(infëri eur)-o étone. <Desc/Clms Page number 16> EMI16.13) On fait réagir de la 1,3-ble-(4-isopentyloxyphényl)-2-thiourée sur de la nonochloraoétone.4) On fait réagir de la 1,3-bls-(4-loopentyloxyphényi)-2-thlourêe sur de la 1-bromo-4-dlpropylamlnobutanone- ( 2 .II.) A titre de produits industriels nouveaux s 5) Une 2-Ri-lmlno-3-R2-4-R3A-4-thlazolinej dans laquelle R1 et R2 représentent des restes carbocycliques inférieurs aromatiques substitués, R# représente de l'hydrogène ou un groupe aminogène tertiaire et A un reste alcoylénique inférieur, et ses sels. EMI16.26) Une 2-R1-imino-3-R-b-RA--thigolino, dans laquelle R1 et R2 représentent des restes phényliques qui sont au moins substitués par un groupe alcoylique inférieur, par un groupe alcoxy inférieur, par un groupe alcényloxy EMI16.3 inférieur, par un groupe oxa-aiooxy-inférieur, par un groupe aminogène ou par un groupe am1no-alcoxy-1nfér1eur, et dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un groupe aminogène tertiaire, et A représente un reste alcoylén1que'1nfér1eur, et ses sels.7) Une 2-[Y-aiaoxy(intérieur)-phényl-lmino]-j- -alooy(infriour-phénylj--A3A--tiaolina dans la- quelle les groupes alcoxy inférieurs comportent de 3à 5 atomes de carbone, et dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un groupe aminogène tertiaire, et A un groupe <Desc/Clms Page number 17> EMI17.1 alcoylénique lnfdrleur et ses sels d'addition avec les EMI17.2 acides. EMI17.38) La 2-(4-n-butyl-phdnyl-îmlno)-3-(4-n-butyl-. phënyl)-4-E!éthyl"4-thiasollne et ses sels d'addition avec EMI17.4 les acides. EMI17.59) La 2-(4-éthoXy-phényl-imino)-3-(4-é%hoxy-phényl- 4-(-p1p4rid1no-éthyl)-4-th1azo11ne et ses sels d'addition EMI17.6 avec les acides.' EMI17.7 10) La 2-(4-n-proPYloxy-ph4nyl-1mlno)-,-{4-n-propylo:yphdnyl)-4-mêthyl-4-thlazollne et ses sels d'addition avec les EMI17.8 acides. EMI17.911) La 2-(4-bubyloxy-phényl-imino)-5-(4-butyloxyxh±nyl)-4-wéthyl-4-thiezoline et ses sels d'addition avec EMI17.10 les acides. EMI17.1112) La 8-(4-isebu'ëyloxy-phényl-i!aino)-3-(4-isobMtylosyphényl)-4-méthyl-4-thiazoline et ses sels d'addition avec les EMI17.12 acides. EMI17.1313) La 2-(4*'isopeïïtylosy-phényl-imino)-3-(4-iaopentyloxy- hényl)-4-(fi-pipéridino-éthyl)-4-thiazoline et ces sels EMI17.14 d'addition avec les acides. EMI17.1514) La 2-4-loopentyloxy-ph6nyl-Imino)-3-î4-loopent7loxY-phényl)-4méthyl=4=th1zo11n et ses sels d'addition EMI17.16 avec les acide@. EMI17.1715) La 2-(4-isopentyioxy-phényl-imino)-fi-(#-isoptantiyloxy-phényl)-4-(p-dipropyiamino-é%hyi)-4-%hiazoiine et ses <Desc/Clms Page number 18> sels d'addition avec les acides. EMI18.116) La 2-[4-diméthylam1no(ou n-butyloxy)-phénylimino]-$-[4-n-butyloxy(ou d1méthylmmino)-phényl]-4-méthyl 4-tjiazoline et ses sels d'addition avec les acides.17) Les préparations pharmaceutiques renfermant des produits conformes à ceux définis sous 5) à 16) en mélange avec des excipients.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BE558994A true BE558994A (fr) |
Family
ID=181860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BE558994D BE558994A (fr) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE558994A (fr) |
-
0
- BE BE558994D patent/BE558994A/fr unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH643546A5 (fr) | Procede pour la preparation de derives d'hydantoine. | |
| EP0003383A2 (fr) | Dérivés de 4-amino-3-sulfonamido-pyridine | |
| FR2662695A1 (fr) | Amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzoselenazoles, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| EP0002978B1 (fr) | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2631827A1 (fr) | Nouveaux derives d'(hetero)aryl-5 tetrazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0364350B1 (fr) | Dérivés de méthyl-4[(phényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl]-5 thiazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| EP1001944B1 (fr) | Derives de pyrazine, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| CA1100968A (fr) | Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstituees | |
| EP0110795B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pyrrolidine, leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
| EP0143016B1 (fr) | Dérivés de 4-(3-alkynyloxy-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl-N-phényl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| BE558994A (fr) | ||
| CH633010A5 (fr) | Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et medicament qui les contient. | |
| EP0161143B1 (fr) | Nouvelles 1,2,4-thiadiazines et leurs sels, leur procédé et leurs intermédiaires de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| BE1004489A3 (fr) | Derives de dihydropyrimidothiazine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| FR2615188A1 (fr) | Derives d'hydrazine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0183577B1 (fr) | Dérivés du thiadiazole actifs sur le système nerveux central, procédé d'obtension et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2516510A1 (fr) | Derives de la (trimethoxy-3,4,5-cinnamoyl)-1-aminocarbonylethyl-4-piperazine substituee utilisables en pharmacie et procede pour leur preparation | |
| WO1991018892A1 (fr) | Derives de benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| CA1098524A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de l'acide piperazinecarbodithioique | |
| EP0022407B1 (fr) | Cyclophosphathiazènes, procédé pour leur préparation et compositions les contenant | |
| WO1993001194A1 (fr) | DERIVES DE 1,2,4-THIADIAZINO[3,4-b]BENZOTHIAZOLE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
| CA2074833A1 (fr) | Derives d'(alkylthio-3 propyl)-3 benzothiazoline, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| FR2507180A1 (fr) | Nouvelles phenylalkylamines, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| EP0408437A2 (fr) | Dérivés d'alkylimino-2 benzothiazoline, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
| CH625249A5 (en) | Process for the preparation of imidazothiazole derivatives |