CA1100968A - Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstituees - Google Patents

Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstituees

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CA1100968A
CA1100968A CA293,755A CA293755A CA1100968A CA 1100968 A CA1100968 A CA 1100968A CA 293755 A CA293755 A CA 293755A CA 1100968 A CA1100968 A CA 1100968A
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benzo
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Roger Canevari
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Michel Laubie
Jean-Claude Poignant
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Abstract

De nouvelles pipérazines disubstituées de formule I: I dans laquelle est naphtyle, benzo ¢b! furannyle, benzo ¢b! thiényle, benzodioxolyle, benzodioxannyle, benzodioxacycloheptanyle, coumarannyle, chromannyle, .DELTA.3 - chroményle, thiochromannyle ou .DELTA.3 - thiochromenyle; X est azote et simultanément Y est oxygène ou soufre, ou X est soufre, imino ou méthylimino et simultanément Y est azote, et R est hydrogène, alkyl de C1 à C5, phényle, halogénophényle, alkylphényle ou alkoxyphényle, et leurs sels d'addition avec des acides compatibles, sont utiles dans le traitement des troubles vasculaires périphériques et de la maladie de Parkinson.

Description

: 1 La presente invent~on a pour objet le proc~dé de préparation des pipérazines disubstitu~es de formule générale I :

~ CH2 - N/~ O~R

dans laquelle :
- A représente un cycle benzénique ou un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chai-nons contenant une ou deux double liaisons et un ou deux hétéroatomes teLs que les atomes d'oxygène et de soufre, de sorte que le groupe :
~ ' ' ,.
représente un radical naphtyle, benzo ~b~ fur~nyle, benzo [b~ thiényle,benzo-10 dioxolyle, benzodioxannyle, benzodioxacycloheptanyle, coumarannyle, chromannyle, A 3 _ chroményle, thiochromannyle, ou ~ 3 - thiochroményle, - X représente un atome d'azote et simultanément Y représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, ou - X représènte un atome de soufre, un radical imino (~H) ou un radical 15 méthylimino (NCH3) et simultanément Y représente un atome d'azote, et - R repr~sente un~atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 ~ 5 atomes de carbone, ou un radical phényle, éventuellement substitué par des atomes d'halogène, ou des radicaux alkyle ou alkoxy ayant-de 1 à 5 atomes de carbone.
En raison de leurs propriétés pharmacologiques, sont particulièrement intéressants les composés de formule I dans laquelle A est tel que défini pré-.cédemment, X est un atome de soufre, Y un atome d'azote et R un atome d'hydro-gène.
Parmi ces derniers, les plus intéressants sont les composés de formule I
25 dans laquell~. X, Y et R sont tels que d~finis dans le paragraphe pr~cedent et ~ r présente un radical oenzo [b~ ~urannyle, be~zodi~xolyle, benzo-dioxannyle ou coumarannyle.

1~00968 Les dérivés de formule générale I sont nouveaux et ont été prépar~s selon les procédés suivants qui sont tous :Lnclus dans la prése~te inventîon.
La présente invention a donc pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule g~nérale Il caractérisé en ce que :
- l'on condense un dérivé halogéné de formule générale II :
2~

dans laquelle A a la signification définie précédemment et Hal est un atome de chlore ou de brome, a avec une pipérazine N-monosubstituée de formule générale III :

~ ~ R III

dans laquelle X, Y et R ont les significations définies précédemment, ou - l'on condense un dérive halogéné de formule génerale IV :
~ .
~ X ~ IV

dans laquelle X, Y, R et Hal ont les significations énoncées précédem-5 ment~
avec une pipérazine N-monosubstituée de formule générale V :

~ N2 - N ~ V

dans laquelle A a la signification précédemment définie.
~ans les deux cas, il est avantageux d'effectuer la condensation en solution dans un solvant polaire tel que par exemple un alcool ~a haut point d'ébullition comme le butanol ou le pentanol, ou de préférence une amide ali-phatique comme par exemple la dim~thylformamide. Il est avantageux d'opérer i*une température comprise entre 110 et 140 C en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction. Comme accepteurs, on peut mentionner par exemple, les sels alcalins et alcalino-terreux de l'acide carbonique tels que par exemple les bicarbonates et carbonates de sodium et de potassium, le car~onate de calcium, et les bases organiques,_ telles_que par exemiple la dimé-g6~

thylamine, la pyridine et la triéthylamine. Si on le désire, il est égalementpossible de remplacer de tels sels ou bases par un excès de la pipérazine mo-nosubstituée de formule III ou V, cet excès agissant comme accepteur ~e l'hy-dracide formé.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on soumet un mélange d'un aldéhyde de formule générale VI

~ VI

dans laquelle A a la signification précedemment définie, et d'une pipé-razine ~-monosubstituée de formule générale III précédemment définie, ~ une réduction alcoylante, sous une pression d'hydrogène comprise entre 5 et 7 at-mosphères, en présence d'une faible quantité de palladium sur charbon comme catalyseur, dans un solvant aprotique faiblement polaire tel que par exemple l'acétate d'éthyle.
La mise en oeuvre la plus adéquate d'un tel procédé consiste ~ soumettre à l'hydrogénation sous une pression de 5 à 7 atmosphères, un mélange sensible-ment équimoléculaire des dérivés III et VI, en solution dans l'acétate d'éthy-le, en présence d'une quantité de palladium sur charbon telle que le poids de palladium représente de 0,15 ~ ~,2 % du poids total des réactants III et VI, à une température comprise entre 50 et 80 C.
Ies matières premières utilisées pour ces procédés sont des produits connus, ou sont préparéesselon des méthodes décrites, dans la littérature pour préparer aes composés analogues, comme mentionné dans les exemples suivants.
Les dériv~s de formule générale I sont des bases faibles,qui peuvent ~trè transforméesavec des acides, en sels d'addition acides. Comme acides pou-vant être utilisés pour la formation de ces sels, on peut_citer par exemple, dans la série minérale, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphori~ue, et, dans la série organique, les acides acétique~ propionique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzoique, méthanesulfoni-que et iséthionique.la préparation La présente invention inclu~ des sels d'addition acides des dérivés de formule générale I et plus particulièrement, ~es sels qui sont physiologi-quement tolérables, Les dérivés cLe formule générale I peuvent être purifiés par des métho-des physiques telles que distillation, cristallisation ou chromatographie ou ... ~ .

)0~6;8 . .
par des methodes chimiques connues, par exemple, la formation des sels d'addi-tion, cristallisation de ces derniers et décomposition par les agents alcalins.
Les dérivés de formule génPrale I et leurs sels physiologiquement tol~-rables, possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressan-tes, notamment des-propriétés anti-hypertensive, vàsodilatatrice périphérique, agoniste dopaminergique et anti-Parkinson. Ils peuvent en conséquence etre uti-lisés comme médicament, notamment dans le traitement de l'hyper~ension, des troubles cardiovasculaires phériphériques et de la maladie de Parkinson.
Leur toxicité est faible, et leur DL50 déterminée chez la souris par lo voie intrapéritonéale est supérieure à 200 mg/Kg.
Les propriétés neurologiques ont été mises en évidence par les modifi-cations observées chez le rat et la souris sur 1Q stéréotypie; la motricité, l'excitation.
Chez la souris, la dose efficace moyenne est d'environ 50 mg/Kg par voie intrapéritonéale. A cette dose, on observe une diminution de la motricité et du tonus.
La détermination des scores d'excitation ou des stéréotypies a été ef-fectuée d'après la méthode de Quinton et Halli~ell, Nature 200 n 4902, p. 178, (1963). Les scores cumulés sur 3 heures s'élèvent jusqu'à 246 pour une dose trai-tante ae 40 mg/Kg ~.P.~ et à 261 pour une dose traitante de 80 mg/Kg I.P.
D'autre part, on observe une augmentation durable du débit fémoral al-lant jusqu'à 40 %, lorsque les produits de la présente invention sont adminis-trés au chien, par voie intraveineuse au~ doses de 0,5 à 2 mg/Kg.la préparation La présente invention comprend égalemenl descompositions pharmaceutiques contenant un dérivé de formule générale I ou un de ses sels d'addition acides physiologiquement tolérables, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié, tel que par exemple, l'eau distillée, le glucose, le lactose, l'ami-don, le talc, le stea~ate de magnésium, l'éthyl cellulose ou le beurre de cacao.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent par exem-ple sous forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injec-tables ou buvables, et peuvent être administrées par voie orale, rectale ou pa-rentérale à la dose de 30 à 100 mg, 1 a 5 fois par jour.
~- Les exemples suivants illustrent l'invention, les points de fusion é-tant déterminés dans un tube capillaire.

......... .. . . .. . .. . .. , .. ...... . _.. ,.. .. ..... . _ .. _ ._.~ .. .. _ ' :.

.

~10~96~

r EXEMPLE I
Pipéronyl - 1 (thiadiazol - 1~3,4 yl - 2) - 4 pipérazine ~ ~ CH2 - N ~ N ~ SJ

Première méthode :
________________ A une solution de 5;1 g (0,03 mole) de chlorure de pipéronyle (cf. bre-vet fran~ais n 1,312.427) dans 60 ml de diméthylformamide, on ajoute 7,3 g to,O3 mole) de dichlorhydrate de ~thiadiazol - 1,3,4 yl-2) - 1 pipérazine (fon-dant à 220 C en se décomposant et 6,4 g (0,06 mole) de carbonate de sodium sec Le mélange réactionnel est chauffé pendant lo heures à 120 C. Puis, on filtre le chlorure de sodium formé, évapore la diméthylformamide sous pression réduite,et reprend le résidu dans lOG ml de benzène et 100 ml d'eau. La couche organiqueest ensuite décantée et le solvant évaporé sous pression réduite. On obtient lo g de cristaux que l'on recristallise dans 20 ml d'éthanol. On obtient fina-lement 5,6 g de piperonyl-l (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2~ - 4 pipérazine fondant à 111 - 112 C.
La (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine de départ a ét~ préparée par hydrolyse au moyen de potasse alcoolique, du dérivé formylé brut corres-pondant, lui-m~me oDtenu par condensation de la formyl - 1 pipérazine avec le bromo-2 thiadiazole - 1,3,4 fondant à 74 C (Goerdeler et coll ~ Ber. 89> 1534 (1956).
Deuxième ~éthode :
________________ On chauffe pendant 8 heures à 110 c une solution de 11,2 g ~0,0678 mole) de bromo-2 thiadiazole - 1,3,4 et 2g,8 g (0,136 molei de pipronyl -1 pipérazine (cf. brevet français n 1.312.427) dans 400 ml de diméthylformamide 21 anhydre. On évapore ensuite le solvant sous pression r~duite et reprend le résidu fiuileux dans 200 ml de benzène et 400 ml d'eau. Après séparation de la couche organique, celle-ci est concentrée sous pression réduite. On obtient un résidu cristallin qui recristallis~ dans 60 ml d'éthanol donne 9,9 g de cris-taux de pipéronyl-l (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 4 plpérazine, fondant à 112-~14~ C.
Troisième méthode: -Une solution de 15 g (0,1 mole) de ~éthylënedioxy - 3,4 benzaldéhyde et 24,3 g (0,1 mole) de (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine dans 150 ml d'acétate d'éthyle est hydrogénée sous une pression d'hydrogène de 5 ~ ~ atmos-phères, enprésence de 2 ~ 5 g de charbon palladié contenant 10 /0 de palladium,.
.
, -- . . . - . - :

., .

une température de 50 C.
Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, on ~iltre le catalyseur et évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 27 g d'un résidu cristallin qui, recristallis~ dans 150 ml d'éthanol donne 17 g de pipéronyl - 1 (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 4 pipéra~
-zine, fondant à 112C C.
EXE~P~ 2 à 19 Les dérivés suivants, ont été préparés selon les procédés décrits dans l'exemple 1 :
lo 2. (naphtyl-2 méthyl) - 1 (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 4 pipéraæine, P.F. llo-112 C (éthanol), à partir de :
- bromométhyl - 2 naphtal~ne et (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine, ou - (naphtyl - 2 méthyl) - 1 pipérazine et bromo - 2 thiadiazole - 1,3,4, ou - ~- naphtaldéhyde et (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine.
3. téthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 4 pipérazine, P.F. 116 - 117 C ~éthanol) à partir de :
- chlorure d'éthylènedioxy - 3,4 benzyle icf brevet français n 1.311.316) et (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine, ou - (éthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 pipérazine (cf brevet fran~ais n 1.311.316) et bromo - 2 thiadiazole - 1,3,4, ou - athylènedioxy - 3,4 benzaldéhyde (cf. Tomita, chem. A~stracts 51, 14 728 (1957) et (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine.
4. (coumarannyl - 5 méthyl) - 1 (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2)~- 4 pipéraæine, P.F. 103 - 104 C (éthanol), à partir de :
- chlorure de coumarannyl - 5 méthyle (cf. Baddeley et coll. Soc. (1956) 2458) et(th~adiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine, ou - (coumarannyl - 5 méthyl) - 1 pipérazine (préparée selon la méthode de Steward et coil. Org. Chem. 13, 134 (1948~ et bromo - 2 thiadiazole - 1,3,4, ou - - coumarannaldéhyde - 5 (préparée selon Baddeley et coll. Soc. (1956) 2458j.
et (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine.
5. (coumarannyl - 5 méthyl) - 1 (méthyl - 5 thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 4 pipérazine, P.F. 116 - 118 C (éthanol), à partir de :
- chlorure de coumarannyl - 5 méthyle et (méthyl - 5 thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine, ou - (couramarannyl - 5 méthyl) - 1 pipérazine et méthyl - 5 bromo - 2 thiadiazole ` - 1,3,4, ou - coumarannaldéhyde - 5 et (méthyl - 5 thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipéra-zine.
.

.

~00968
6. (benzo ~b~ thi~nyl - 5 méthyl) - l (methyl 5 thiadiazol - 1,3,4 yl - 2 - 4 pipérazine, P.F. 134 - 136 C (éthanol), à partir de :
- bromure de benzo ~b~ thiényl - S méthyle (cf. Y. ~atsuki ~t coll. Chem. Abs~
tracts 65, 15301 (1966)) et (méthyl - 5 thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipéra-zine, ou -(benzo [b~ thiényl - 5 méthyl) - 1 pipérazine (préparée selon la méthode de Steward et coll. J. Org. Chem. 13, 134 (1948)) et methyl - 5 bromo - 2 thiadia-zole - 1,3,4, ou - benzo ~b) thiénylaldéhyde - 5 (cf. brevet suisse n 442.353) et (méthyl - 5 lo thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine
7. pipéronyl - 1 (méthyl - 5 thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 4 pipérazine, P.F.
88-90 C (purifiée par chromatographie en phase liquide), à partir de :
- - chlorure de pipéronyle et (méthyl - 5 thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipéra-zine, ou - pipéronyl - 1 pip~razine et m~thyl - 5 bromo - 2 thiadiazole - 1,3,4, ou - méthylènedioxy - 3,4 benzaldéhyde et (méthyl - 5 thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pip~razine.
8 (éthylènedioxy - 3,4 benzyl) - l (méthyl - 5 thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 4 piperazine, P.F. 110 - 111 C (purifiée par chromatographie en phase liqui-de), à partir de :
- chlorure d'éthyl~nedio~y - 3,4 benzyle et de (méthyl - 5 tniadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine, ou - (éthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 pipérazine et m~thyl - 5 br~mo - 2 thiadia-zole - 1,3,4, ou ~5 - éthylènedioxy - 3,4 benzaldéhyde et (méthyl - 5 thiadiazol - 1,3,4 yl - 2j - l pipérazine.
9 (triméthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 (thiadiaz~l - 1,3,4 yl - 2) - 4 pipé-razine, P.F. 104-107 C. (acétonitrile/éther de pétrole), à partir de :
- chlorure de triméthylènedioxy - 3,4 benzyle et de (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) .
- 30 - l pipérazine, ou i, - (triméthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 pipérazine et bromo - 2 thiadiazole -~ 1,3,4, ou ;,` - triméthylènedioxy - 3,4 benzald~hyde et ~thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipé-~` razine.
.,
10. ~benzo rbl furannyl - 5 méthyl) - l (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 4 pipé-razine~ P.F. 98-99 C (purifiée par chromatographie en phase liquide)j à par-`~ tir de :
- chlorure de benz~ Cb7 furannyl - 5 méthyle (cf. A. Areschka et coll. Chim.

, .~ ' ~' ' - . .
.

9~;8 , ~

Therap. 7, 337, (L972)) et (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine ou - (benzo Cb] furannyl - 5 méthyl) - 1 pipérazine (préparée selon la methode de Steward et coll. J. Org. Chem. 13, 134 (19~L8)) et bromo - 2 thiadiazole - 1,3,4, ou - benzo Lb~ furannyl - 5 aldéhyde (cf. Glodenberg et coll Chim. Therap. 1, 221,(1966) et (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine.
11. pipéronyl - 1 (triazol - 1,2,4 yl - 3) - 4 pipéraæine, à partir de :
- chlorure de pipéronyle et (triazol - 1,2,4 yl - 3) - 1 pipérazine, ou - pipéronyl - 1 pipérazine et bromo - 3 tr:iazol - 1,2,4 ~cf. Manchot et Noll, Lieb. Ann. 343, 9 (1905), ou - méthyl~nedioxy - 3,4 benzaldéhyde et (triazol - 1,2,4 yl - 3) - 1 pipérazine.
12. ~éthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 (triazol - 1,2;4 yl - 3) - 4 pipérazine, à partir de :
- chlorure d'éthylènedioxy - 3,4 benzyle et (triazol - 1,2,4 yl - 3) - 1 pipé-razine, ou- (éthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 pipérazine et bromo - 3 triazole - 1,2,4,ou - éthylènedioXy - 3,4 benzaldéhyde et (triazol - 1,2,4 yl - 3) - 1 pipérazine.
13. pipéronyl - 1 (méthyl - 3 oxadiazol - 1,2,4 yl - 5) - 4 pipérazine, P.~.
225 - 227 C (méthanol), à partir de :
- chlorure de pipéronyle et (méthyl - 3 oxadiazol - 1,2,4 yl - 5) - 1 pipéra-zine, ou - pipéronyl - 1 pipérazine et méthyl - 3 chloro - 5 oxadiazole - 1,2,4 ~cf. C.
Mousseboy et Eloy, Helv. 47 838 (1964)), ou - méthylènedioxy - 3,4 benzaldéhyde et (méthyl - 3 oxadiazol - 1,2,4 yl - 5) - 1 pipérazine.
14. (éthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 (méthyl - 3 oxadiazoi - 1,2,4 yl - 5) - 4 pipérazine~ P.F. 101 - 102 C, à partir de :
- chlorure d'éthylènedioxy - 3,4 benzyle et (méthyl - 3 oxadia201 - 1,2,4 yl - - 5) - 1 pipérazine, ou - (éthyIènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 pipérazine et méthyl - 3 chloro - 5 oxadia-zole - lj2,4, ~u - éthylènedioxy - 3,4 benza-ldéhyde et (méthyl - 3, oxadiazol - 1,2,4 yl - 5) - 1 pipérazine.
15. pipéronyl - 1 (tniadiazol - 1,2,4 yl - 5) - 4 pipérazine, P.F. 74 C (étha-nol), à partir de - chlQrure de pipéronyla et (thiadiazol 1,2,4 yl - 5) - 1 pipérazine, ou - piperonyl - 1 pipérazine et bro~o - 5 thiadiazole - 1,2,4 (cf. J. Goerdele~
-.. . . .
.

llavs6s -- --et coll. Ber. 90 182 (1957)), ou- méthylènedioxy - 3,4 benzaldéhyde et (thiadiazol - 1,2,4 yl - 5) - 1 pipérazi-ne.
16. pip~ronyl - 1 (méthyl - 3 thiadiazol - 1,2,4 yl - 5) - 4 pip~razine, P.F.
llO -111 C (acétonitrile), à partir de :
- chlorure de pipéronyle et de (méthyl - 3 thiadiazol - 1,2,4 yl - 5) - 1 pipé-razine, ou - pipéronyl - 1 pipérazine et chloro - 5 méthyl - 3 thiadiazole - 1,2,4 ou -méthylènedioxy - 3,4 benzaldéhyde et (méthyl - 3 thiadiazol - 1,2,4 yl - 5) - 1 pipérazine.
17. (éthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 (methyl - 3 thiadiazol - 1,2,4 yl - 5) - 4- pipérazine, P.F. 75 - 76 C (acétonitrile) à partir de - chlorure d'éthylènedioxy - 3,4 benzyle et de (méthyl - 3 thiadiazol - 1,2,4 yl- 5) - l piperazine, ou - (éthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 pipérazine et chloro - 5 méthyl - 3 thiadia-zole - 1,2,4, ou - éthyl~nedioxy - 3,4 benzaldéhyde et (méthyl - 3 thiadiazol - 1,2,4 yl - 5) -1 pipérazine.
18 (éthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 (thiadiazol - 1,2,4 yl - 5) - 4 pipérazine,P.F. 146 - 148 C (éthanol), à partir de --chlorure d'éthylènedioxy - 3,4 benzyle et (thiadiazol - 1,2,4 yl - 5) - 1 pipé-razine, ou - (ethylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 pipérazine et bromo - 5 thiadiazole - 1,2,4, ,: o~
- éthylènedioxy - 3,4 benzaldéhyde et (thiadiazol - 1,2,4 yl - S) - 1 pipérazi-ne.
19. pipéronyl - 1 (méthyl - 4 triazol - 1,2,4 yl - 3) - 4 pipérazine, P.F. 146 - 148 C (acétonitrile), à partir de :
~, - chlorure de pipéronyle et de (méthyl - 4 triazol - 1,2,4 yl - 3) - 1 pipéra-I`
zine, ou - pipéronyl - 1 pipérazine et méthyl - 4 bromo - 3 triazole - 1,2,4 (cf. G.
Barlin, Soç. (B) 1967 p. 641.), ou ; - méthylènedioxy - 3,4 benzaldéhyde et (m~thyl - 4 triazol - 1,2,4 yl - 3-) ``~ - l pipérazine.
Les exemples suivants illu~trent les compositions phar-~; maceutiques contenant comme substance active, un dérivé de formule générale I.

, Formule pour une a~poule injectable dosée à 5 mg de principe actif :
~éthanesulfonate d'(éthyl~nedioxy - 3,4 benzyl)_-_l (thiadiazol_- 1,3,4 yl-2) '''':' i.. .

-- - - -- - - - -10' .. .. _ . . . _ . .. ... . . . ............................ ......... ..... ... .
- 4 pipérazine .. .,................................................. ~. 0,0065 g Mannitol ........ ,.. ,,.,,.,,.. ,,.......... ,.................... ,.... ,, 0,050 g Eau distillée pour préparation injectable q,s.p. .... ,.... 2 ml .
: EXEMPLE 21 :
une Formule pour/ampoule iniectable dosee à 5 mg de principe actif :
Bis méthanesulfonate de (benzo Ebl furannyl - 5 méthyl) - 1 (thiadiazol - 1~3J4 yl - 2) - 4 pipérazine ............... ....0,0082 g : Mannitol ................................................. ....0,050 g Eau distillée pour préparation injectable q.s.p. ......... ....2 ml lo EXEMPLE 22 :
Formule pour une gélule dosée à 50 mg de principe actif :
Méthanesulfonate de pip~ronyl - 1 (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 4 pipérazine ,.,,..... ,.,....................... ,................. ....0,066 g . Cellulose microcristalline ................................ ....0,082 g ~15. Carboxyméthylamidon ...................................... ....0,006 g ; j Silice collo~dale ......................................... ....0,0005 g : Talc ...... ,.................................. 0,0055 g r ~ ' " ' .. .
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J _ _ , _ _ __, . ,_ ,. _, ___ .,_ __ ._ _ . _ .. . ,. .... _ _ . , . _ .. _ .. __ .. _ _ .. _ _.-- --' ., . ' , -

Claims (8)

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:
1) Procédé de préparation des nouvelles pipérazines disubstituées de formule générale I:

I

dans laquelle:
- A représente un cycle benzénique ou un hétérocycle à
5, 6 ou 7 chaînons contenant une ou deux double liaisons et un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'oxygène et de soufre, de sorte que le groupe:

représente un radical naphtyle, benzo [b] furannyle, benzo [b]
thiényle, benzodioxolyle, benzodioxannyle, benzodioxacyclo-heptanyle ou coumarannyle, - X représente un atome d'azote et simultanément Y
représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, ou - X représente un atome de soufre, un radical imino (NH) ou un radical méthylimino (N CH3) et simultanément Y
représente un atome d'azote, et - R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et de leurs sels d'addi-tion avec des acides minéraux ou organiques compatibles, caractérisé en ce que:
- soit l'on condense un dérivé halogéné de formule générale II:

II

dans laquelle A a la signification définie précé-demment et Hal est un atome de chlore ou de brome, avec une pipérazine N-monosubstituée de formule générale III:

III

dans laquelle X, Y et R ont les significations définies précédemment, -soit l'on condense un dérivé halogéné de formule générale IV :

IV

dans laquelle X, Y, R et Hal ont les significations énoncées precédem-ment, avec une pipérazine N-monosubstituée de formule générale V :

V

dans laquelle A a la signification précédemment définie - soit l'on soumet un mélange d'un aldéhyde de formule générale VI

VI

dans laquelle A a la signification précédemment définie, et d'une pipé-razine N-monosubstituée de formule générale III précédemment définie, à une réduction alcoylante, sous une pression d'hydrogène comprise entre 5 et 7 at-mosphères, en présence de charbon palladié comme catalyseur, et si on le désire, on traite les dérivés ainsi obtenus avec des acides compatibles pour donner les sels d'addition acides correspondants.
2) Procédé selon la revendication 1 pour préparer la pipéronyl - 1 (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 4 pipérazine, à partir de chlorure de pipéro-nyle et de (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine, ou de bromo - 2 thia-diazole - 1,3,4 et de pipéronyl - 1 pipérazine, ou de méthylènedioxy - 3,4 benzaldéhyde et de (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine.
3) Procédé selon la revendication 1 pour préparer l'(ethylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 4 pipérazine, à partir de chlorure d'éthylène dioxy -3,4 benzyle et de (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine, ou d'(éthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 pipérazine et de bromo - 2 thiadiazole - 1,3,4 ou d'éthylènedioxy - 3,4 benzaldéhyde et de (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine.
4) Procédé selon la revendication 1 pour préparer la (benzo [b] furannyl - 5 methyl) - 1 (thiadiazol - 1,3,4 yl -2) - 4 pipérazine, à partir de chlorure de benzo [b] furannyl - 5 méthyle et de (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine, ou de (benzo [b] furannyl - 5 méthyl) - 1 pipérazine et de bromo - 2 thiadiazole - 1,3,4, ou de benzo [b] furannyl - 5 aldéhyde et de (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine.
5) Les pipérazines disubstituées de formule générale I:

I

dans laquelle:
- A représente un cycle benzénique ou un hétérocycle à
5, 6 ou 7 chaînons contenant une ou deux double liaisons et un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'oxygène et de soufre, de sorte que le groupe:

représente un radical naphtyle, benzo [b] furannyle, benzo [b]
thiényle, benzodioxolyle, benzodioxannyle, benzodioxacyclo-heptanyle ou coumarannyle, - X représente un atome d'azote et simultanément Y
représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, ou - X représente un atome de soufre, un radical imino (NH) ou un radical méthylimino (N CH3) et simultanément Y
représente un atome d'azote, et - R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques compatibles, lorsque préparés selon un procédé de la revendication 1 ou par un procédé chimique équivalent.
6) La pipéronyl - 1 (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 4 pipérazine, lorsque préparée selon un procédé de la revendication 2 ou par un procédé
chimique équivalent.
7) L'(éthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 4 pipérazine, lorsque préparée selon un procédé de la revendication 3 ou par un procédé chimique équivalent.
8) La benzo [b] furannyl - 5 méthyl) - 1 (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 4 pipérazine, lorsque préparée selon un procédé de la revendication 4 ou par un procédé chimique équivalent.
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