BE560231A

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Info

Publication number: BE560231A
Authority: BE

Description


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   La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de la diphénylacétamide et plus particulièrement à des composés de formule générale ci-dessous : 
 EMI1.1 
 
Dans cette   formule R   est un radical alcoyle infé- rieur ayant moins de quatre atomes de carbone ( à savoir méthyle, éthyle, propyle et isopropyle), R' est un radical alcoyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle propyle, buty le et hexyle) ou un radical   alcényle   inférieur (par exemple allyle, méthallyle, 2-butényle et   2-hexényle);

     Y est un radical   alcoyléne   inférieur qui sépare les atomes d'azote par au moins deux atomes de   carbone   et qui comprend des radicaux tels que l'éthylène, le propylène, le   butylène   et l'hexylène, soit   àdiatne     droite, soit   à chaîne ramifiée; et   NB   est un radical diméthylamino,   pipéridino,   pyrrolidino, morpholino ou N4-méthylpipérazino. La   invention   est   également   relative aux sels d'addition avec un acide de ces composés. Le composé est celui dans lequel R est le radical éthyle, R', le radical méthyle Y, l'éthylène et   NB,   diéthylamino. 



   Des exemples de sels d'addition d'acides des   coinpo-   sés basiques de la   présente     invention,     comprennent   les sels d'acides minéraux, tels' que les halogénohydrates, par exemple 

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 chlorhydrate, bromhydrate et iodhydrate, le sulfate , le phosphate et les sels d'acides organiques tels que le   citratej   le tartrate, l'oxalate, l'ascorbate et le succinate. (Bien entendu on utilisera des acides   pharmacologiquement   accepta- bles lorsque le sel est préparé en vue d'un usage thérapeuti- que). 



   Les composés de la présente invention peuvent être préparés par toute une variété de procédés. Un procédé conve- nable comprend la réaction   d'un   halogénure d'Ó-halodiphényl- acétyle (par exemple du chlorure d'   c(-chlorodiphénylacétyle)   avec une alcoylène-diamine de formule   HR'N-Y-NB   de manière à obtenir 1' Ó-halodiphénylacétamide intermédiaire, laquelle est ensuite traitée par un   alcanol   ou un alcoxyde de formule   ROA   dans laquelle R est tel que défini plus haut et À est de l'hydrogène ou un métal alcalin, de manière à obtenir le pro- duit final.

   Un second procédé comprend la réaction d'une 
N-(NB-Y)-N-R'-benzylamide ( voir le brevet américain n    2.733.256)   avec un agent de chloruration (par exemple de l'oxychlorure de phosphore ou du pentachlorure de phosphore), et la réaction de 1 Ó-chlorobenzylamide ainsi formée avec un   alcanol   ou uh alcoxyde de formule ROA ,dans lesquelles for- mules NB, Y, R, R' et A sont tels que définis précédemment. 



   Un autre procédé comprend la réaction de la même M-(NB-Y)-N-R'- benzylarnide avec un métal alcalin ou avec un agent fournissant celui-ci (par exemple de l'amide sodique) de manière à obtenir le sel correspondant, et ensuite le traitement de ce sel par un halogéhure d'alcoyle inférieur RY ou X est un   halogène .   



   Une quatrième méthode en variante comprend la réaction d'un halogénure d'Ó-RO-diphénylacétyle   ( par   exemple du chlorure d' Ó -éthoxy-diphénylacétyle) avec une alcoylène-diamine de formule HR'N-Y-NB dans laquelle NB, Y ,R, et R' sont tels que définis ci-dessus. La base libre ou le sel de l'acide chlorhydrique initialement formé peut ensuite être converti en un sel d'addition d'acide par neutralisation avec l'acide 

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 désiré ou par réaction de substitution avec   un.   sel de l'acide désiré, respectivement 
Les exemples suivrais illustrent la présente inven- tion. 



   EXEMPLE   1. -   
 EMI3.1 
 Chlorhydrate de N-(2-diiiiéthylaiiiiiioéthyl),-2-6tlio'xy-N.-inéthyl-,', 2-diphényla c Htamide .- ###.############ (a) -Préparation -de la¯N- ( É-#igié±hilñién±é±hzL] -2-éthoµj N-métliyl- ,2-diphénylacét aanide .- Une solution de 265 g de chlorure d' o(-chlorodiphé- nylacétyle O.Chem"Soc.,b4 (1947)-/daiis 1,3 litre de benzène est agitée et traitée goutte à goutte au moyen   d'une   solution de 102 g de   N,N,N-triméthyl-éthylènediamine   Ann.

   Chim. 3, 
835 (1951)] dans 300 ml de benzène tout en maintenant la température de réaction à   20-25 C.   Le mélange est agité à température   ambiante' - -   pendant deux heures, soumis à reflux pendant deux heures et ensuite soumis à distillation de façon à recueillir environ 1 litre de   distillat   pendant l'addition   -. goutte   à goutte de 500 ml d'alcool absolu. Le résidu est traité au moyen d'un litre d'alcool absolu. et agité avec re- flux pendant onze heures. Le mélange est concentré jusqu'à 
 EMI3.2 
 environ 20U ml, refroidi , disf30udians 500 ml d'eau et traité au moyen   d'une   solution de 60   g   d'hydroxyde de sodium dans   200   ml d'eau.

   La base libérée est extraite à   1.' éther   et séchée sur du sulfate de   magnésium.   La solution est filtrée-et le solvant est évaporé de manière à obtenir un résidu qui est fractionné en vue de donner un distillat incolore; le point d'ébullition est d'environ 160-162 C à   0,2   mm. 
 EMI3.3 
 



  (b) Préparation du chlorhydrate de N-(2-diméthylamino- éthyl ) ?'ßéthoxy-N-méthylz2=dipkiénylacétamide. -   Due   solution de   170   g de la base obtenue au para- graphe (a) dans l'alcool absolu est traitée au moyen   d'un   

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 équivalent de chlorure   d'hydrogène,dans   100 ml d'alcool absolu. La solution résultante est diluée avec 600 ml d'éther en vue de produire un solide cristallin fondant à environ   190-192 C.   Après recristallisation dans l'alcool isopropyliaue, le produit incolore obtenu fond à environ   190-192 C . 



  EXEMPLE 2.   
 EMI4.1 
 



  Chlorhydrate de N- (2-diméthyla:ilinoéthyl)-2-méthoxy-Nméthyl-2,2-diphénylacétamide .- Un mélange de 29 g de chlorhydrate de N-(2-diméthyl-' amiuoéthyl)¯1V-métkiyl.-betmylaatide et de 18 g de pentachlorure de phosphore est agité pendant cinq heures à température am-   biante .   Le mélange est traité au moyen de 20 ml de tétra- chlorure de carbone et est a ;ité pendant deux heures à tempé- 
 EMI4.2 
 rature ambiante . 18 ml df ox-yc117.orure de phosphore sont ensui- te ajoutés, et le   mélange   est agité pendant deux heures, à température ambiante, suivi d'un chauffage à 60-70 C pendant une heure et demie.

   Le solvant et l'excès d'oxychlorure'de phosphore sont éliminés sous pression réduite, et le résidu 
 EMI4.3 
 est mis en suspension dans 15U ml de mctiianol et soumis à reflux pendant   10   heures. La majeure partie du solvant est distillée, le résidu est dissous dans   l'eau   et traité au moyen   d'un   excès de carbonate de potassium. La base libérée est extraite au chloroforme et séchée sur du sulfate de magné- sium. Le produit est purifié par distillation de manière a donner environ 20,0 g de   lI- (5i-diinéthylaminoétliyl)-2-ùéthoxty-N-   
 EMI4.4 
 méthyl-?-,2-diplir-',iiylacétainide, laquelle est convertie en sel chlorhydrate tel que décrit dans   l'exemple   1(b). 



   EXEMPLE   3 . -   
 EMI4.5 
 Chiorhjrdrate de N-(tnoroholitioéth 1)-?-Etho -PJ-méth 1-2 2- diphétiylacétamide.- A 100 ml de chlorure de thionyle sont ajoutés par parties 25,6 g d'acide éthoxydiphénylacétique, et le mélange - 

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 est soumis à reflux pendant quatre heures et l'excès de . chlorure de   thionyle   est éliminé sous pression réduite . Le 
 EMI5.1 
 résidu est dissout dans zou ml de bc>nzàne, ait(; et traité ,goutte 91 goutte au moyen d'une solution de 14,lu g de r;,:,,:,llthyl morpliolinoéthylamiine dalls 50 ml de benzène à arma- biante. Le mélange est brait(, au reflux pendant deux heures, refroidi et le produit obtenu est filtre et séché. 



   Semblablement, en substituant à la morpholine dans 
 EMI5.2 
 le processus de l'exemple 3, de la N4-méthylpirh'azine ou de la pyrrolidine, les dériyés corrOopondants d4-méthylpipérazi- no et pyrrolidino sont raspectivc:nent obtenus. mXEIvXPLill 4..:..:. 



  Chlorhydrate de 1'44 ?--dilllétl1;y1aHlil1oéthyl) -2-6thoxy- N-.Ethy1-? , 2-di nhénylacÓt 'lide. -. 



  La réaction de 29 g de 11,11-dimù.ihyl-Il'-étliyÀénedia- mine finn. Chior, ,6, 35 (l95lj/dans 100 ml de benzène avec une solution de 66 g de chlorure d' d-chlorodiphénylacéty1e dans 250 ml de benzène, suivie 1')<.1r un traitement au moyen dtétha- nol absolu   suivnnt   le processus décrit dans l'exemple 1 (a), donne environ 39 g de base; le point d'ébullition du produit 
 EMI5.3 
 obtenu est d'environ 174-17'7 C (0,6Kim). sel   Lefchlorhydrate   de cette matière, après   cristallisa.   
 EMI5.4 
 tion dans l' acoo1 isopropylique, fond à environ l,85':'187 C. 



  Jif3l; 5.- Sulfate de d-(-dimtbylaminooro7-cahoxy-N-t;êtizy7.-: 2,2-diphénylacétamide.- (a) Préparation du 1-(-dimcahyl.arniuohronyl)-?-éthoxy-  1éth;1:2 2:diphéyïaÚalide - - - - -      
Une solution de 265 g de chlorure d' Ó-chlorodiphé- nylacétyle dans 1,3 litre de   benzène   est agitée et traitée goutte   à.   goutte au moyen d'une solution de 116 g de W-méthyl- 
 EMI5.5 
 2-dinéthylantinopropylamine dans 300 mi de benzène, tout en maintenant la température de réaction à 0.25 0< Le mélange.. 



  .=l¯ 

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 est agité à température ambiante   pendant   deux heures, soumis à reflux pendant deux heures et ensuite soumis à distillation de Manière à recueillir environ 1 litre de distillat pendant l'addition goutte à goutte de   500   ml d'alcool absolu. Le   résidu   est traité au moyen   d'un   litre d'alcool absolu et agité avec traitement au reflux pendant onze heures. Le mélange est concentré à environ   200   ml. refroidi , dissous dans 500 ml d'eau et traité au moyen   d'une   solution de   60   g d'hydroxyde de sodium dans 20U ml d'eau. La base libérée est extraite à   l'éther   et séchée sur du sulfate de magnésium.

   La solution est filtrée et le solvant est évaporé de manière à obtenir un résidu qui est fractionné de manière à obtenir un distil-. lat de   N-(2-diméthylaminopropyl)-2-éthoxy-N-méthyl-2,2-diphé-     nylacétamide.   
 EMI6.1 
 



  (b) Préparation de sulfate de N-(2- diméthylaminopropyl) z-éthoxyN=méthyl-z,2-diphénylacétanride ¯- 
Une solution de 50 g de la base obtenue au paragra- phe (a) dans 200 ml d'alcool absolu est traitée au moyen d'un équivalent   d'acide   sulfurique, dans 100 ml d'alcool absolu. 



  La solution résultante est diluée dans 600 ml d'éther de ma- nière à obtenir un solide cristallin. 



   EXEMPLE 6. - 
 EMI6.2 
 Chlorhydrate de N-(2-pipéridiuoétayl)-2-éthoxy-N¯méthyl- 2 2-diDhén lacétai,iide. - La réaction de 26,5 g de chlorure d' t o(-chlorodiphé- nylacétyle avec 14,2 g de 2-pipéridinoéthylméthylamine Il; Chem. Soc. 1421 (1935)] dans le benzène, suivie   d'un  traitement à l'alcool absolu, tel que décrit dans l'exemple 1(a)' produit une base incolore qui est ensuite convertie en sel chlorhydra- le cristallin, par le processus de l'exemple 1(b).. 

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    EXEMPLE 7.-   
 EMI7.1 
 Chlorhydrate de N-allyl-N- (2-diméthylamino-étl1)':1) -2- éthoxy-2,2-diphénylacétamide.- ( a) Préparation de N-a11y1-Td t ,1V t-dintétktyléthylnediamiue 
Une solution de 171 g   d'allylamine   dans 450 ml d'alcool isopropylique est agitée et traitée au moyen de 144g de chlorhydrate de chlorure de 2-diméthylaminoéthyl, suivi d'un traitement au moyen de 120 g de carbonate de potassium pulvérisé. Le mélange est agité à température ambiante pendant une heure et est ensuite, traitée au reflux pendant trois lieu- res, refroidi et traité au moyen d'une solution de 200 g d'hydroxyde de sodium dans 400 ml d'eau. La base est extrait'e à l'éther et séchée sur du carbonate de potassium .

   Le   mélan-   ge est filtré et le solvant est distillé de manière à obtenir un résidu qui est fractionné de manière à donner environ 53 g de produit incolore dont le point d'ébullition est d'environ 58-63 C à 25   mm.     @   (b) Préparation de-chlorhydrate   de N-allyl-N-(2-dimé-   
 EMI7.2 
 hllm!néhlll--t0::;.y:2 J. 2:dpéy!ctm1?' 
Une solution de 79,5 g de   chlorure   d' c(-chlorodi- phénylacétyle dans 390 ml de benzène est a gité et traité goutte à goutte au moyen d'une solution de   38,5   g de N-allyl- 
 EMI7.3 
 N1,Nt-diméthyléthylènediamine dans 100 ml de benzène.

   Le mé- lange est traité au reflux et traité au moyen d'éthanol abso- lu suivant la manière décrite dans l'exemple 1(a), de manière à donner environ 76,5 g d'une huile incolore dont le point sel 
 EMI7.4 
 d'ébullition est d'environ 170-175 C (0,5 5 mrn) . Le Pchlorhydrate après cristallisation dans l'alcool absolu, fond à environ 208-210 C. 



   Les composés de la   présente   invention sont utiles comme analgésiques. Ainsi, le chlorhydrate N-(2-diméthylamino- 

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   éthyl)-2-éthoxy-N-méthyl-2,2-diphénylacétamide   par exemple peut être administré)soit oralement, soit   intramusculairement,   de la même manière que le chlorure de   mépéridine   en vue du soulagement de la douleur . Le fait que les composés de la présente invention manifestent une activité analgésique est surprenant du fait que les dérivés 2-hydroxy correspondants 
 EMI8.1 
 /]par exemple, le chlorhydrate de N¯ (z-diméthylamitzoéthyl.2.hydrocy-N.-méthyl-2,2-dinhénylacétamidntont virtuellement pas d'activité analgésique. 



   La présente invention peut par ailleurs se présen- ter sous diverses formes d'exécution tout en restant dans la portée des revendications ci-jointes . 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

REVENDICATIONS.- ---------------- 1.- Composés de la classe comprenant : les bases libres ayant la formule générale: EMI8.2 dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur ayant moins- de quatre atomes de carbone, R' est choisi parmi la classe comprenant les radicaux alcoyle inférieur est alcényle infé- rieur, Y est un radical alcoylène inférieur séparant les atomes d'azote , et NB est un radical choisi parmi la classe comprenant les radicaux diéthylamino, pipéridino, pyrrolidino EMI8.3 morpholino et N4-méthylPipérazino; et les sels d'addition avec un acide pharmacologiquement acceptable desdites bases libres . <Desc/Clms Page number 9>

.2.--Le ,composé N-[diméthylamino (alcoyl inférieure- EMI9.1 2-étttoxy-N-(alcoy'1 inférie ur) -2, 2-diphén;rlacë,tamide.

3.- Sel d'addition d'acide phal"llm.cologiaue1l1;nt accep- table du composé de la revendication 2.

4. - N-(2.-.diméthyiamitioéthyl)-2-ét.toxy¯N¯méttp.-2;2-. diphénylacétamide. EMI9.2

5.- Sel d'addition d'acide pharll1aco]diquemént acceptable du composé suivant la revendication 4.

6.- N-,aimétl1ylamillo (alcoyl inrèrieurfJ-2-éthoxy-N- al.lyl-2,2-diphénylacétatuide.

7.- Sel d'addition d'acide pharittacologiqueineiit acceptable du composé de la revendication 6.

8.- Procédé pour la préparation des composés suivant la revendication 1, c a r a c t é r i s é en ce qu'il com- prend la réaction d'un halogénure d' c(-halogénodiphénylacétyle avec une alcoylènediamine de formule HR'N-Y-NB et le t raite- ment du produit intermédiaire ainsi formé avec un composé de .formule ROA, dans lesquelles formules R, R', Y et NB sont tels que définis ci-dessus , et A est choisi parmi la classe compre. nant l'hydrogène et un métal alcalin.

9. - Procédé pour préparer les composés suivant la revendication 1, caractérisé é en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule N-(NB-Y)-N-R'-benzylamide avec un agent de chloruration et la réaction du produit inter- médiaire ainsi formé avec un composé de formule ROA, dans les- quelles formules R, R' ,Y et NB sont tels que définis ci-des- sus , et A. est choisi parmi la classe comprenant l'hydrogène et un métal alcalin.

10.- Procédé pour la préparation des composés sui- vant la revendication 1, c a r a c t é r i s é en ce qu'il comprend la réaction du sel de métal alcalin de la N-(NB-Y)- EMI9.3 N-R'-benzylainide avec un composé de formule RX , dans lesqup'' les formules R, R' Y et NB sont tels que définis ci-dessus, ' @ <Desc/Clms Page number 10> et X est un halogène.

Il.- Procédé pour la préparation des composés sui- '\Tant la revendication 1, caractérisé en ce ('\!t'il comprend la réaction d'un composé de formule halogénure d' o- EMI10.1 RU-dipiétlylacétyle avec une alcoylène-diamiue de formuleHR'-N- Y-NB, dans lesquelles formules R, R', Y et NB sont tels que définis ci-dessus .

12.- La présente invention sensiblement telle que décrite précédemment