CH395096A

CH395096A - Procédé de préparation de composés dérivés de la benzothiazine ou de la benzothiazépine

Info

Publication number: CH395096A
Application number: CH188561A
Authority: CH
Inventors: Krapcho John
Original assignee: Olin Mathieson
Priority date: 1961-02-16
Filing date: 1961-02-16
Publication date: 1965-07-15

Description


  Procédé de préparation de composés dérivés de la     benzothiazine     ou de la     benzothiazépme       La présente invention a pour objet un procédé  de préparation de composés ayant sous forme de  base la formule générale suivante  
EMI0001.0003     
    et de leurs sels d'addition d'acide.

   Dans la formule  ci-dessus, n est égal à zéro ou un ; X est de l'hydro  gène, un radical alcoyle inférieur,     alcoxy-inférieur,     halo ou     trifluorométhyle    ; R est un radical alcoyle  inférieur, un radical     phénylalcoyle    inférieur substitué  par un reste X ou phényle substitué par un reste X,  X étant tel que défini ci-dessus ; A est un radical       alcoylène    inférieur (notamment éthylène ou propy  lène) ; et     BN    est un radical basique azoté contenant  moins de 12 atomes de carbone.

   Parmi les radicaux  appropriés représentés par le symbole     BN,    on peut  mentionner:     amino,    (alcoyle     inférieur)-amino,        di-          (alcoyle        inférieur)-amino,        (hydroxy-alcoyle        inférieur)-          amino,        di-(hydroxy-alcoyle        inférieur)-amino,    et les  radicaux hétérocycliques monocycliques saturés de 5  à 6 atomes dans le cycle et de moins de 12 atomes  de carbone, tels que     pipéridino,    (alcoyle     inférieur)

  -          pipéridino,        di-(alcoyle        inférieur)-pipéridino,        (alcoxy          inférieur)-pipéridino,        pyrrolidino,    (alcoyle     inférieur)-          pyrrolidino,        di-(alcoyle        inférieur)-pyrrolidino,        (alcoxy          inférieur)-pyrrolidino,        morpholino,    (alcoyle     inférieur)-          morpholinq,        di-(alcoyle        inférieur)-morpholino,

      (al-         coxy        inférieur)-morpholino,        thiamorpholino,    (alcoyle       inférieur)-thiamorpholino,        di-(alcoyle        inférieur)-thia-          morpholino,        (al,coxy        inférieur)-tluamorpholino,    pipé  razino, (alcoyle     inférieur)-pipérazino    (par exemple       N4-méthylpipérazino),        di-(alcoyle        inférieur)-pipéra-          zino    et     (alcoxy        inférieur)

  -pipérazino.    Les expressions        alcoyle    inférieur  ,       alcoxy    inférieur   et       alcoy-          lène    inférieur   telles qu'utilisées ici, englobent les  radicaux à chaîne droite ou ramifiée de moins de  8 atomes de carbone. Les composés particulièrement  préférés sont ceux dans lesquels X est de l'hydro  gène ou un reste     chloro,    R est un radical phényle,  A est un radical éthylène ou propylène et     BN    est  un radical     di-(alcoyle        inférieur)-amino.     



  Les bases de formule 1 ci-dessus peuvent être       transformées    en sels d'addition d'acides non toxiques,  notamment d'acides     inorganiques    tels que les hydra  cides     halogénés    (par exemple les acides chlorhydri  que et bromhydrique), l'acide sulfurique, l'acide nitri  que, l'acide borique et l'acide phosphorique, ou d'aci  des organiques tels que les acides oxalique, tartrique,       citrique,    acétique et     succinique,    de la théophylline et  de la     8-chlorothéophylline.     



  Les composés substitués en position 2 et     N-          amino-alcoylés,        résultant        du        procédé    selon l'inven  tion, ainsi que leurs sels d'addition d'acide, sont des  composés     thérapeutiquement    actifs utilisables dans le  traitement de la     maladie    de Parkinson, contraire  ment aux dérivés non substitués en position 2.

   Ces  composés peuvent être administrés par voie orale de  la même manière que le méthane     sulfonate    de     benzo-          thropine    dans le traitement de la maladie de Parkin  son, les doses étant fonction de l'activité du com  posé particulier employé.  



  Le procédé selon l'invention est caractérisé en  ce que l'on fait réagir un composé de     formule         dans laquelle n, X et R sont tels que définis ci-des  sus, avec un halogénure de formule     BN    - A - Y ,  dans laquelle     BN    et A sont tels que définis ci-dessus  et Y est un halogène, en particulier le chlore, en  présence d'un agent de condensation basique, tel  qu'un métal alcalin, un     amidure    de métal alcalin (par  exemple     l'amidure    de sodium) ou un hydroxyde de  métal alcalin, et en ce que l'on isole le produit ré  sultant. Pour former les sels d'addition d'acide, on  fait réagir la base libre ainsi obtenue avec au moins  un équivalent de l'acide désiré.  



  Pour préparer la matière de départ (le composé  de formule II), on peut faire réagir un     2-aminothio-          phénol    de formule  
EMI0002.0007     
    dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec un  ester halogéné de formule  
EMI0002.0008     
    dans laquelle n et R sont tels que définis ci-dessus,  Z peut être     n'importe    quel radical organique, de pré  férence un radical alcoyle     inférieur    (par exemple  méthyle ou éthyle) et Y' est un halogène (notam  ment le brome).  



  Parmi les réactifs de formule III appropriés, on  peut citer le     2-aminobenzènethiol    ; les     2-amino-(al-          coyle        inférieur)-benzènethiols    tels que les     2-amino-          toluènethiols    (par exemple le     2-amino-p-toluènethiol),          les        2-amine-éthylbenzènethiods,    les     2-amino-n-pro-          pylbenzènethiols,    les     2-amino-isopropylbenzènethiols,

       les     2-amino-butylbenzènethiols    et les     2-amino-hexyl-          benzènethiols    ; les     2-amino-alcoxy        inférieur-benzène-          'thiols,    tels que les     2-amino-méthoxybenzènethiols     (par exemple le     2-amino-p-anisolethiol),    les     2-amino-          éthoxybenzènethiols,    les     2-amino-n-propoxybenzène-          thiols    et les     2-amino-pentoxybenzènethiols    ;

   les     2-          amino-halobenzènethiols,    tels que les     2-amino-chloro-          benzènethiols    (par exemple le     2-amino-4-chloroben-          zènethiol),    les     2-amino-bromobenzènethiols    et les     2-          amino-fluorobenzènethiols    ; et les     2-amino-trifluoro-          méthylbenzènethiols    tels que le     2-amino-4-trifluoro-          méthylbenzènethiol.     



  Parmi les réactifs de formule IV appropriés, on  peut citer des esters     alcoyliques    inférieurs, tels que  les esters méthylique et éthylique, d'acides a-halo-    acétiques substitués, notamment les acides      -bromo-          acétiques    substitués tels que les acides     alcanoïques     inférieurs     a-bromés    de plus de 2 atomes de carbone  (par exemple l'acide     a-bromopropionique,    l'acide      -          bromobutyrique,    l'acide     a-bromovalérique,    l'acide     a-          bromocaproïque,

      l'acide     a-bromoheptanoïque    et  l'acide     a-bromocaprylique),    l'acide      -bromophényl-          acétique,    les acides     a-bromo-phénylacétiques    substi  tués dans le noyau, tels que les acides     a-bromo-to-          luylacétiques,    l'acide      -bromo-p-éthylphénylacétiqua,     les acides     a-bromo-méthoxyphénylacétiques,    l'acide       a-bromo-p-chlorophénylacétique    et l'acide      -bromo-          p-trifluorométhylphénylacétique,

      les acides     a-bromo-          w-phényl-alcanoïques    inférieurs de plus de 2 atomes  de carbone, tels que l'acide      -bromo-p-phénylpropio-          nique,    l'acide     a-bromo-p-phénylbutyrique,    l'acide     a-          bromo-y-phénylbutyrique,    l'acide      -bromo-s-phényl-          caproïque    et l'acide     a-bromo-b-phénylcaproïque,    et  leurs dérivés substitués dans le noyau par des radi  caux alcoyles et     alcoxy    inférieurs, halo et     trifluoro-          méthyle    ;

   et les acides     P-halo-propioniques    substitués,  notamment les acides     P-bromo-propioniques    substi  tués, tels que les acides     [3-bromo-alcanoïques    infé  rieurs de plus de 3 atomes de carbone (par exemple  l'acide     P-brome-butyrique,    l'acide     0-bromo-valérique,     l'acide     a-bromo-caproïque,    l'acide     5-bromo-heptanoï-          que    et l'acide     p-bromo-caprylique),    l'acide     @-bromo-          @-phénylpropionique,

      les acides     (3-bromo-a-phényl-          propioniques    substitués dans le noyau, tels que les  acides     (3-bromo-(3-toluylpropioniques,    l'acide     (3-bromo-          (3-(p-éthylphényl)-propionique,    les acides     5-        bromo-p-          méthoxyphénylpropioniques,    l'acide     p-bromo-p-(p-          chloro-phényl)-propionique    et l'acide     p-bromo-p-(p-          trifluorométhylphényl)-propionique,

      les acides     S-          bromo-w-phénylpropioniques    de plus de 3 atomes de  carbone tels que l'acide     (3-bromo-y-phénylbutyrique,,     l'acide     [3-bromo-E-phénylcaproïque    et l'acide P  bromo-b-phénylcaproïque et leurs dérivés substitués  dans le noyau par des radicaux alcoyle et     alcoxy     inférieurs, halo et     trifluorométhyle.       Exemple 1  <I>Chlorhydrate de</I>     4-(3-diméthylaminopropyl)-2-phé-          nyl-1,4-benzothiazirie-3-one.       On traite une suspension de 2,5 g     d'amidure    de  sodium dans 150 ml de toluène par une suspension  de 15,

  0g de     2-phényl-1,4-benzothiazine-3-one    [Ber.  <I>30, 23</I> (1897)] dans 250 ml de toluène. On agite le  mélange et on chauffe à reflux pendant 90 minutes  durant lesquelles la matière de départ se dissout et  le sel de sodium se sépare sous forme d'un précipité       floconneux.    On refroidit la suspension à tempéra  ture ordinaire et on la traite par une solution de  8,5 g de chlorure de     3-diméthylaminopropyle    dans  50 ml de toluène. On agite le mélange résultant et  on le     chauffe    à reflux pendant 2 h.

   Après refroidisse  ment, on traite le mélange réactionnel presque lim  pide par 50 ml d'eau (que l'on jette) et on extrait la       phase    organique avec une solution de 8 ml d'acide  chlorhydrique concentré dans 100 ml d'eau. On lave  
EMI0002.0122     
      la phase aqueuse avec 100 ml d'éther et on l'alcali  nise avec une solution de 6 g d'hydroxyde de sodium  dans 25 ml d'eau. On extrait à l'éther la base libérée  et on sèche sur du sulfate de magnésium pendant  2 h. On     filtre    le mélange et on traite le filtrat par un  léger excès d'acide chlorhydrique anhydre (chlorure  d'hydrogène) alcoolique, obtenant ainsi un produit       semi-solide    qui     cristallise    par refroidissement.

   Quan  tité environ 22,0 g ;     p.f.    environ 196-2030 C. Après       recristallisation    de 20,0 g de cette substance dans  150 ml d'alcool absolu, le produit incolore résultant  pèse environ 17,6 g et fond à environ 207-209 C.    Exemple 2    <I>Chlorhydrate de</I>     4-(2-diéthylaminoéthyl)-2-phényl-          1,4-benzothiazine-3-one.     Par réaction de 30,0g de     2-phényl-1,4-benzo-          thiazine-3-one    avec 5,0 g     d'amidure    de sodium dans       du        toluène,        puis        avec    19,

  0 g de     chlorure    de     2-dâ-          éthylaminoéthyle,    conformément au mode opératoire  décrit dans l'exemple 1, on obtient environ 44,7 g  de produit,     p.f.    environ 145-150 C. Après     cristalli-          sation        dans    350 ml de     butanone,    le produit (environ  33,0 g) fond à environ 166-167  C. Deux     recristalli-          sations    subséquentes dans des portions de 170 ml       d'acétonitrile    donnent environ 25 g d'un produit in  colore fondant à environ     172-174,)    C.

      Exemple 3    <I>Chlorhydrate de</I>     4-[2-(4-morpholinyl)-éthylj-2-phé-          nyl-1,4-benzothiazine-3-one.     Par réaction de 30,0g de     2-phényl-1,4-benzo-          thiazine-3-one,    5,0 g     d'amidure    de sodium et 21,0 g  de chlorure de     2-morpholinyl-éthyle    dans du toluène,  conformément au mode opératoire décrit dans  l'exemple 1, on obtient environ 33,0 g de la base  libre sous forme d'un liquide     sirupeux    jaune orange;  p.     éb.    environ     2181)    C/0,2 mm.

   On dissout le distillat  dans 100 ml d'alcool absolu chaud et on traite avec  un équivalent de chlorure d'hydrogène     dans    17 ml  d'alcool absolu. On dilue la solution résultante avec  200 ml d'éther et le chlorhydrate commence à cris  talliser. On refroidit le mélange, on le dilue avec  encore 200 ml d'éther et on filtre. Quantité environ  35,3 g ;     p.f.    environ 232-2330 C. Après     recristallisa-          tion    dans 1 litre d'alcool absolu, le produit incolore  pèse     enviaran    31 g,     p.f.    environ 234-236  C.

      Exemple 4    <I>Chlorhydrate de</I>     3,5-dihydro-5-(2-diéthylaminoéthyl)-          2-phényl-1,5-benzothiazépine-4-one.     Par réaction de     3,5-dihydro-2-phényl-1,5-benzo-          thiazépine-4-one        (J.C.S.,    1927, p.

   2738) avec de       l'amidure    de sodium, puis avec du chlorure de     2-di-          éthylaminoéthyle    en solution dans du toluène, con-         formément    au mode opératoire décrit dans l'exemple  1, on obtient le chlorhydrate de     3,5-dihydro-5-(2-          diéthylaminoéthyl)        -2-phényl-1,5        -benzothiazépine-4-          one.     



  Exemple 5  <I>Chlorhydrate de</I>     2-benzyl-4-(2-diéthylamino-1-mé-          thyléthyl)-1,4-benzothiazine-3-one.     Par réaction de     2-benzyl-1,4-benzothiazine-3-          one        (J.C.S.,    1927, p.

   2738) avec de     l'amidure    de  sodium, puis avec du     chlorure    de     2-diéthylamino-1-          méthyléthyle,        conformément    au mode opératoire dé  crit dans l'exemple 1, on obtient le chlorhydrate  de     2-benzyl-4-(2-diéthylamino-1-méthyl-éthyl)-1,4-          benzothiazine-3-one.       Exemple 6  <I>Chlorhydrate de</I>     4-(3-diméthylaminopropyl)-2-mé-          thyl-1,4-benzothiazine-3-one.     Ce produit est obtenu par réaction de     2-méthyl-          1,4-benzothiazine-3-one        (J.C.S.,    1927, p.

   2738) avec  de     l'amidure    de     sodium    et du chlorure de     3-dimé-          thylaminopropyle,        conformément    au mode opératoire  décrit dans l'exemple 1.    Exemple 7       Oxalate   <I>de</I>     6-chloro-4-(2-diéthylaminoéthyl)-2-phé-          nyl-1,4-benzothiazine-3-one.       <I>a)</I>     Préparation   <I>de la</I>     6-chloro-2-phényl-1,4-benzo-          thiazine-3-one.     



  On chauffe à     reflux    pendant 3 h un mélange de  225 g de     2-amino-4-ehlorothiophénol        [J.A.C.S.,    53,  309 (1931)], 184 g     d'a-bromo        phénylacétate    de mé  thyle et 1     litre    de xylène pendant 3 h. Après     l'éli-          mination    d'une     partie    du solvant, le produit cristal  lise sous forme d'un solide     incolore.     



  <I>b) Préparation du chlorhydrate de</I>     6-chloro-4-(2-di-          éthylaminoéthyl)-2   <I>-</I>     phényl-1,4   <I>-</I>     benzothiazine-3-          one.       On fait réagir 27,6 g de     6-chloro-2-phényl-1,4-          benzothiazine-3-one    avec 4,0 g     d'amidure    de sodium  et 14 g de chlorure de     2-diéthylaminoéthyle    confor  mément au mode opératoire de l'exemple 1.

      <I>c) Préparation de la</I>     6-chloro-4-(2-diéthylamino-          éthyl)-2-phényl-1,4-benzothiazine-3-one.     On traite une suspension de 41,2 g du     chlorhy-          drate    obtenu dans le stade     (b)    dans 100 ml d'eau  par une solution de 4 g d'hydroxyde de sodium dans  20 ml d'eau. On extrait à l'éther la base libérée et  on sèche sur du sulfate de magnésium. L'évapora  tion du solvant donne le produit pur.  



  <I>d) Préparation de</I>     l'oxalate   <I>de</I>     6-chloro-4-(2-di-          éthylaminoéthyl)   <I>-2 -</I>     phényl-1,4   <I>-</I>     benzothiazine-3-          one.         On traite une solution de 37,5 g de la base obte  nue dans le stade (c) dans 50 ml     d'éthano1    par une  solution de 9,0 g d'acide     oxalique    dans 50 ml d'étha  nol. Par dilution de cette solution jusqu'à 500 ml  avec de l'éther, on obtient un produit     cristallin    inco  lore.  



  Exemple 8  <I>Chlorhydrate de</I>     6-méthyl-4-(2-diéthylaminoéthyl)-2-          phényl-1,4-benzothiazine-3-one.     En procédant comme dans les stades (a) et (b) de  l'exemple 7, mais en remplaçant le     2-amino-4-chloro-          benzènethiol    par une quantité équivalente de     2-          amino-4-toluènethiol        dans    le stade (a), on obtient le       chlorhydrate    ci-dessus.  



  Exemple 9  <I>Chlorhydrate de</I>     6-méthoxy-4-(2-diéthylaminoéthyl)-          2-phényl-1,4-benzothiazine-3-one.     En procédant comme dans les stades (a) et (b) de  l'exemple 7,     mais    en remplaçant le     2-amino-4-chloro-          benzènethiol    par une quantité équivalente de     2-          amino-4-emoloothiol        dans.    le stade (a), on     obtient    le       chlorhydrate    ci-dessus.  



  Exemple 10  <I>Chlorhydrate de</I>     6-trifluorométhyl-4-(2-diéthylamino-          éthyl)-2-phényl-1,4-benzothiazine-3-one.     En     procédant    comme dans les stades (a) et     (b)     de l'exemple 7, mais en     remplaçant    le     2-amino-4-          chlorobenzènethiol    par une quantité équivalente de       2-amino-4-trifluorométhylbenzènethiol,    on obtient le  chlorhydrate ci-dessus.  



  Exemple 11  <I>Chlorhydrate de</I>     6-chloro-4-(2-diéthylaminoéthyl)-2-          p-chlorophényl-1,4-benzothiazine-3-one.     En procédant comme décrit dans les stades (a) et  (b) de l'exemple 7 mais en remplaçant l'ester méthy  lique de l'acide     a-bromo-phénylacétique    dans le  stade (a) par une quantité équivalente d'ester méthy  lique de l'acide a     bromo-(p-chlorophényl)-acétique,     on obtient le     chlorhydrate    ci-dessus.  



  Exemple 12  <I>Chlorhydrate de</I>     6-chloro-4-(2-diéthylaminoéthyl)-2-          p-méthoxybenzyl-1,4-benzothiazine-3-one.     En procédant comme décrit dans les stades (a) et  (b) de l'exemple 7 mais en remplaçant l'ester méthy  lique de l'acide     a-bromo-phénylacétique    dans le  stade (a) par une quantité équivalente d'ester méthy  lique de l'acide     a-bromo-p-(p-méthoxyphényl)-pro-          pionique,    an obtient le chlorhydrate ci-dessus.    Exemple 13  <I>Chlorhydrate de</I>     4-(2-pipéridinoétlzyl)-2-phényl-1,4-          benzothiazine-3-one.     



  Par réaction de la     2-phényl-1,4-benzothiazine-3-          one    avec de     l'amidure    de     sodium"    puis avec du chlo  rure de     2-pipéridinoéthyle,    conformément au mode  opératoire décrit dans l'exemple 1, on obtient le  chlorhydrate ci-dessus.  



  De manière semblable, en remplaçant le chlo  rure de     2-pipéridinoéthyle    de l'exemple 13 par n'im  porte quel chlorure de formule     BN    - A , dans la  quelle     BN    et A sont tels que définis ci-dessus, on  obtient le chlorhydrate de     4-(BN-A)-2-phényl-1,4-          benzothiazine-3-one    correspondant.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation d'un composé de formule générale EMI0004.0052 dans laquelle n est égal à zéro ou un ; X est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy in férieur, halo ou trifluorométhyle ; R est un radical alcoyle inférieur, un radical phénylalcoyle inférieur substitué par un reste X ou phényle substitué par un reste X, X étant tel que défini ci-dessus ;

A est un radical alcoylène inférieur et BN est un radical basique azoté contenant moins de 12 atomes de car bone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un com posé de formule EMI0004.0059 avec un composé de formule BN - A - Y , dans la quelle Y est un halogène, en présence d'un agent de condensation basique, et en ce que l'on isole le produit résultant. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme le composé obtenu en sel d'addition d'acide. 2.

Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que BN est un groupe amino, (alcoyle inférieur)- amino, di-(alcoyle inférieur)-amino, (hydroxy-alcoyle inférieur) -amino, di-(hydroxy-alcoyle inférieur)- amino, ou un radical N-hétérocyclique de 5 à 6 ato mes dans le noyau, contenant moins de 12 atomes de carbone. 3.

Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir de la 2-phényl-1,4-benzothia- zine-3-one avec du chlorure de 3-diméthylaminopro- pyle. 4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule EMI0005.0020 avec un composé de formule EMI0005.0021 (alcoyle <SEP> inférieur) <tb> Y-A-N <tb> \(alcoyle <SEP> inférieur)