<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composes de formule:
EMI1.1
de leurs 7-cétals et de leurs éthers 7-énoliques R représen- tant dans la formule ci-dessus un atome d'hydrogèneun groupe alcoyle ou un groupe acyle, et R représentant un
<Desc/Clms Page number 2>
atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
Les nouveaux composés obtenus conformément au présent procédé sont d'importants produits intermédiaires pour la préparation de l'hormone cortico-surrénale très active, l'aldostérone. Les autres transformations des produits du présent procédé peuvent être effectuées suivant des procédés connus cf "Journ. Amer. Chem Soc.", Vol. 78, pages 501-502 (1956) et Vol. 76 pages 5014-5016 1954 et sont illustrées
EMI2.1
par exemple par le schéma de formules suivant: ({Ac par sehma c9Arrmu3.a auirant OAc 0##CH 1 0----9H base CH Pd-H2 O----CH 1 zou ÎÎ NapHh OAc 000 pyridine 0##CH 1.
E y 1 litosylate T dSCo CH 1.06 4 o CH 2. ..ïd.n pipériâir- pdpéridine- acétate OAc OAc 4 Cü COR Pd-H 0##CH CHO Pd-Hg l.HgO-HOAc ?O-C COOE 1 .4"# SNaCrO \'L' .-LJLk ) / " '' 0##CH CO 1
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
Llacîde ëtiolqus obtenu peut 8-bp@'ra.sfox?!id en 21dol3terO!illP. ausv;171t le procède décrit dans la daiiiaiA6e tie brevet déposée en France par HOl1IBieur 111adéuD REICHSTEIN 1@ 14 1955 et ayant pour titre:
'Procêdê de prépayatiou d 8têl"oïd:,;;s oxygènes et nouveaux composes ainsi obtenus
EMI3.2
Le présent procédé consiste à duo la ;,sé.lhyliiinyicé"con= o"a de la inëtltylisoprop6nyloétorio à un composé de formule
EMI3.3
EMI3.4
ou à ses 7-cétalu, par exemple à l'éthylène-oétal, ou à ses éthers 7-é@liqueg, par exemple à l'éther éthylique, en présence d'une base organique, par exemple d'une dl- ou d'une t'rîalcoylamîne emiit-ie la tim0thYlamine ou la trîêthylamîne, dans un milieu humide etp si on le dgairee à traiter le produit de condensation obtenu par un agent d'estérification ou d'ëthérifieation.
La présente invention repose en effet sur le fait que l'addition du substituant en position 2 n'avait lieu par le côté a qu'en présence d'eau. En milieu anhydre, par contre, le nouveau substituant s'additionne du côté ss et il se forme des produits d'addition isomères qui sont
<Desc/Clms Page number 4>
impropres à la synthèse de l'aldostérone.
L'addition conforme au procédé a lieu avec avantage dans un solvant miscible à l'eau comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide l'acétone ou des alcools inférieurs, par exemple dans le butanol ter- tiaire ou dans l'alcool éthylique elle peut aussi toutefois être effectuée dans des systèmes à deux phases, par exemple dans des mélanges d'éther, de dioxanne et d'eau. La optons non saturée qui est à additionner est ajoutée en excès, en utilisant avantageusement 1,2 à 10 mois de cétone non saturée par mol de la substance de départ, En ce qui concerne l'aminé, des quantités catalytiques suffisent on peut toutefois en ajouter aussi des quantités équimoléculaires ou des quantités plus grandes.
La réaction est avantageusement effectuée à température ordinaire et elle nécessite alors une durée de réaction de 3 heures à plusieurs jours. La vitesse de la réaction dépend en bonne partie de la concentration en amine.
Pour des concentrations élevées en amine, la stabilité du produit d'addition diminue toutefois, le groupe formyle étant scindé. L'addition d'un agent de stabilisation, par exemple d'hydroquinone, pour empêcher la polymérisation de la vinyl- ou de l'isopropényl-cétone, a un effet avantageux.
Les produits de condensation qui présentent un groupe hémi-acétal peuvent, si on le désire, être traités par des agents d'estérification ou d'éthérification. comme
<Desc/Clms Page number 5>
tels, on envisage des anhydrides d'acides carboxyliques ou des halogénures, des alcools et des thio-alcoll,s avantageuse- ment en présence d'un catalyseur approprié. Comme agents d'estérifcaion on utilise de préférence des anhydrides d'acides gras inférieures, comme l'anhydride acétique, en présence d'agents de condensation basiques par exemple de bases organiques tertiaires telles que la pyridine.
Comme agents d'éthérification on envisage surtout des alcools aliphatique$ inférieurs ou des alcools araliphatiques comme l'alcool benzylique ou le triphénylcarbinol, des esters de l'acide orthoformique, ainsi que le dihydroxyrane, en présence de catalyseurs d'éthérification acides, par exemple de chlorure ferrique, de trifluorure de bore, de chlorure de zinc ou de chlorure de pyridine. On obtient alors toujours des dérivés de l'hémi-acétal en aucun cas il n'a été possible, dans les substances finales de déceler de groupe aldéhydique libre.
L'invention est décrite plus en détail dans l'exemple non limitatif qui suit, dans lequel les tempéra- tures sont indiquées en degrés centrgrades @
<Desc/Clms Page number 6>
Exemple
3 3 3
EMI6.1
Dans 8 car de dio#nne 2 om' d'eau et 2 csi"" de méthyivinylcétone, on met en suspension 1,6 g de del- A -.l-oxo-a-hydro-méthylen.e-.hydroxybp-méthyl- éthylènd1oxy-4aa10a-dodécadvophénanthrène. Apres addition de 2 ami d'une solution à 10% de triéthy lamine dans le dioxanne il se forma à 23-25 , en 4 minutesune solution limpide. On laisse reposer pendant trois jours à la tempd- rature ambiante. On débarrasse ensuite le mélange réactionnel sous vide et sous un vide poussé des fractions volatiles puis ajoute de l'éther au résidu.
A partir du cristallisât brut difficilement soluble, on obtient, par cristallisation fractionnée dans l'alcool, comme première fraction, 300 mg
EMI6.2
de l'héml-aeêtal du d,1-A8a-l-0xo-2a-(-oXObutYl)-2-fOrmYl- 4p-hyàroxy-4bp-méthyl-7-éthylèneùioXy-4aap10ap-dodécahydro- phénanthrèe sous la forme de paillettes incolores, fondant à 168-173 . Une seconde fraction de 170 mg qui se sépare
EMI6.3
sous la forme de cristaux.
tri3selublables, fondant à 158-l62j, s'avère être le d,I-8a-l-0XO-2-(-OXO-butYl>-4-hydrOJ- 4b-méthYl-7-éthYlènedioXy-4aaslOa-dodécahydrophénanthrène formé par scission du groupe formyle. Par chromatographie des lessives-mères des produits cristallisant spontanément, sur une colonne préparée à partir d'un mélange de 25 g de charbon actif pauvre en fer et de 25 g de poudre de cellulose, et par élution avec de l'acétone, on peut obtenir encore
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
180 milligrammes de i'hémi-aaétai ci-dessus. Ce composé égale-- ment présent à l'état d'hm1--aoéta, dans une solution de chlorure de méthylène, présente dans le spectre infra-rouge les bandes suivantes: 2 78 et 2,96 (OH et OH associé), 5,83 (cétone).
Si l'on remplace dans l'exemple ci-dessus la
EMI7.2
mothylvinylcétone par de la mâthylisopropdnylodtone fraîche- ment distillée, on obtient alors d'une manière tout à fait analogue l'h6W-acba2 du dDl-8a-1-oo-a,-(-mdbYa3r1- y--oxo- bu;l-2p-'ormy.-.-hrdro.y-6'bp mélay.-7-fchy.raodioxy-Eaa, 10ap-dodéoahydrophénanthrènoe.
On laisse reposer pendant une nuit à la tempé rature ambiante une solution de 230 mg de l'hémi-acétal du
EMI7.3
d,1-$a-x-oco-2a- ('Y oxo.-buby 1 ) -ormy .--hydroxy br anf'Yyl-7-éhylndioy-%aa,,1ap--dodcahydroahnanbhrrac, dan$ 5 cm3 de pyridine et 3,4 cm3 d'anhydride acétique. Après avoir évaporé la solution sous le vide de la trompe à eau, on débarrasse le résidu des restes du mélange d'acétylatlon en ajoutant à trois reprises du xylène et en évaporant sous
EMI7.4
le vide de la trompe à eau.
L'acétate de .'hm3.-acal que l'on obtient Cristallise, dans un mélange d'acétone et de méthanol, en aiguilles compactes fondant à 170,5-172,5 Dans le spectre infra-rouge d'une solution de ce produit dans le chlorure de méthylène, on peut observer entre autr les bandes caractéristiques suivantes:5,73 (acétate),
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
5,83 lA l6-cJtone cyclique + méthylcétone) 8,15 Iz (acétate) et 896 g (m4thylodtone),tandis qu'une bande hydroxyle et mie bande aldéhyde fond défaut à 3,6-3,7 environ.
Revendications.
Un procédé de préparation de nouveaux poly-
EMI8.2
ltldrophénanthrènex, caractérisé par le fait qu'à un composé de formule:
EMI8.3
EMI8.4
ou aux 7-cëtals ou aux éthers 7-énoIJ.ques correspondants, on additionne de la méthylvinylcétone ou de la méthyllsopro- pénylcétone, en présence d'une base organique, dans un milieu humide et, si on le désire, qu'on traite le produit
EMI8.5
de condensation obtenu par des agents d'estérifification ou d'étllêrificatîon.
Le présent procédé peut encore être caractérisé par les pointa suivants:
1) On utilise la triéthylamine comme base organique.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
The present invention relates to a process for preparing compounds of formula:
EMI1.1
of their 7-ketals and of their 7-enol ethers R representing in the above formula a hydrogen atom an alkyl group or an acyl group, and R representing a
<Desc / Clms Page number 2>
hydrogen atom or a methyl group.
The novel compounds obtained according to the present process are important intermediates for the preparation of the highly active adrenal cortex hormone, aldosterone. The other transformations of the products of the present process can be carried out according to known processes cf. "Journ. Amer. Chem Soc.", Vol. 78, pages 501-502 (1956) and Vol. 76 pages 5014-5016 1954 and are illustrated
EMI2.1
for example by the following formula diagram: ({Ac par sehma c9Arrmu3.a auirant OAc 0 ## CH 1 0 ---- 9H base CH Pd-H2 O ---- CH 1 zou ÎÎ NapHh OAc 000 pyridine 0 # #CH 1.
E y 1 litosylate T dSCo CH 1.06 4 o CH 2. ..ïd.n pipériâir- pdperidine- acetate OAc OAc 4 Cü COR Pd-H 0 ## CH CHO Pd-Hg l.HgO-HOAc? OC COOE 1 .4 "# SNaCrO \ 'L'.-LJLk) /" '' 0 ## CH CO 1
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
The ëtiolqus acid obtained can be 8-bp@'ra.sfox?!id in 21dol3terO! IllP. Ausv; 171t the process described in the daiiiaiA6e tie patent filed in France by HOl1IBieur 111adéuD REICHSTEIN 1 @ 14 1955 and having for title:
'Process of prepayatiou d 8têl "oïd:, ;; s oxygen and new compounds thus obtained
EMI3.2
The present process consists of duo la ;, sé.lhyliiinyicé "con = o" a of inëtltylisoprop6nyloétorio to a compound of formula
EMI3.3
EMI3.4
or to its 7-cetalu, for example to ethylene-oetal, or to its 7-elicyl ethers, for example to ethyl ether, in the presence of an organic base, for example of a dl- or a trialkylamine emiit-ie timothylamine or triethylamine, in a humid medium andp if it is allowed to treat the condensation product obtained with an esterification or etherification agent.
The present invention is in fact based on the fact that the addition of the substituent in position 2 took place via the a side only in the presence of water. In an anhydrous medium, on the other hand, the new substituent adds on the ss side and isomeric adducts are formed which are
<Desc / Clms Page number 4>
unsuitable for the synthesis of aldosterone.
The addition according to the process advantageously takes place in a water-miscible solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide acetone or lower alcohols, for example in tertiary butanol or in ethyl alcohol. can, however, also be carried out in two-phase systems, for example in mixtures of ether, dioxane and water. The unsaturated option which is to be added is added in excess, advantageously using 1.2 to 10 months of unsaturated ketone per mol of the starting substance. As regards the amine, sufficient catalytic amounts can however be used. also add equimolecular amounts or larger amounts.
The reaction is advantageously carried out at ordinary temperature and it then requires a reaction time of 3 hours to several days. The speed of the reaction depends largely on the amine concentration.
At high amine concentrations, however, the stability of the adduct decreases as the formyl group is cleaved. The addition of a stabilizing agent, for example hydroquinone, to prevent the polymerization of vinyl- or isopropenyl-ketone, has an advantageous effect.
Condensation products which have a hemi-acetal group can, if desired, be treated with esterifying or etherifying agents. as
<Desc / Clms Page number 5>
such, carboxylic acid anhydrides or halides, alcohols and thio-alks are contemplated, preferably in the presence of a suitable catalyst. As esterification agents are preferably used anhydrides of lower fatty acids, such as acetic anhydride, in the presence of basic condensing agents, for example tertiary organic bases such as pyridine.
Suitable etherifying agents are especially lower aliphatic alcohols or araliphatic alcohols such as benzyl alcohol or triphenylcarbinol, esters of orthoformic acid, as well as dihydroxyran, in the presence of acidic etherification catalysts, for example. ferric chloride, boron trifluoride, zinc chloride or pyridine chloride. We then always obtain derivatives of the hemi-acetal in any case it was not possible in the final substances to detect free aldehyde group.
The invention is described in more detail in the non-limiting example which follows, in which the temperatures are indicated in degrees centrgrades @
<Desc / Clms Page number 6>
Example
3 3 3
EMI6.1
1.6 g of del-A -.l-oxo-a-hydro-methylen.e-.hydroxybp- are suspended in 8 carbons of 2 ounces of water and 2 tablespoons of methyivinyl ketone. methyl-ethylene-oxy-4aa10a-dodecadvophenanthrene. After addition of 2 amps of a 10% solution of triethylamine in dioxane, a clear solution was formed at 23-25 in 4 minutes. It is left to stand for three days at room temperature. The reaction mixture is then freed under vacuum and under high vacuum of the volatile fractions and then ether is added to the residue.
From the sparingly soluble crude crystallize, one obtains, by fractional crystallization from alcohol, as the first fraction, 300 mg.
EMI6.2
d, 1-A8a-1-0xo-2a - (- oXObutYl) -2-fOrmYl- 4p-hyàroxy-4bp-methyl-7-ethyleneùioXy-4aap10ap-dodecahydro-phenanthrene in the form of flakes colorless, melting at 168-173. A second fraction of 170 mg which separates
EMI6.3
in the form of crystals.
tri3selublables, melting at 158-162j, turns out to be d, I-8a-l-0XO-2 - (- OXO-butYl> -4-hydrOJ- 4b-methYl-7-ethYlenedioXy-4aaslOa-dodecahydrophenanthrene formed by scission of the formyl group, by chromatography of the mother liquors of the products which crystallize spontaneously, on a column prepared from a mixture of 25 g of activated charcoal poor in iron and 25 g of cellulose powder, and by elution with acetone, we can still get
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
180 milligrams of the above hemi-aa. This compound, also present in the form of hm1 - aoeta, in a solution of methylene chloride, has the following bands in the infra-red spectrum: 278 and 2.96 (OH and OH associated), 5.83 (ketone).
If we replace in the example above the
EMI7.2
mothylvinyl ketone with freshly distilled methylisopropdnylodtone, we then obtain in a completely analogous manner the h6W-acba2 of dDl-8a-1-oo-a, - (- mdbYa3r1- y - oxo- bu; l -2p-'ormy.-.- hrdro.y-6'bp melay.-7-fchy.raodioxy-Eaa, 10ap-dodeoahydrophenanthrenoe.
A solution of 230 mg of the hemiacetal of the acid is left to stand overnight at room temperature.
EMI7.3
d, 1- $ ax-oco-2a- ('Y oxo.-buby 1) -ormy .-- hydroxy br anf'Yyl-7-ethylndioy-% aa ,, 1ap - dodcahydroahnanbhrrac, dan $ 5 cm3 of pyridine and 3.4 cm3 of acetic anhydride. After evaporating the solution under a water pump vacuum, the residue is freed from the residue of the acetylate mixture by adding xylene three times and evaporating under
EMI7.4
the vacuum of the water pump.
The acetate of .'hm3.-acal which is obtained crystallizes, in a mixture of acetone and methanol, in compact needles melting at 170.5-172.5 In the infra-red spectrum of a solution of this product in methylene chloride, the following characteristic bands can be observed among others: 5.73 (acetate),
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
5.83 (cyclic 16-cJtone + methyl ketone) 8.15 Iz (acetate) and 896 g (m4thylodtone), while a hydroxyl band and mid aldehyde band is lacking at about 3.6-3.7.
Claims.
A process for the preparation of new poly-
EMI8.2
ltldrophénanthrènex, characterized in that a compound of formula:
EMI8.3
EMI8.4
or to the corresponding 7-ketals or 7-enol ethers, methyl vinyl ketone or methyllsopro-penyl ketone is added in the presence of an organic base, in a humid medium and, if desired, treated the product
EMI8.5
of condensation obtained by esterification or etllêrificatîon agents.
The present process can be further characterized by the following points:
1) Triethylamine is used as organic base.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.